Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ AP
4.2.5. Độc tính của phác đồ AP
Các bệnh nhân trong nghiên cứu đợc điều trị theo phác đồ AP với thuốc adriamycin có nhiều độc tính nhất. Bên cạnh tác dụng tiêu diệt các tế bào ung th, thuốc hoá chất cũng tiêu diệt các tế bào lành, đặc biệt các tế bào nhân đôi nhanh nh tế bào hệ tạo máu, hệ tiêu hoá...
Độc tính huyết học
Trong các tế bào máu, bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu hạt dễ bị hoá chất làm tổn hại nhất. Tuy vậy với những thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt, nguy cơ hạ bạch cầu tới mức nguy hiểm (độ 4) đợc giảm thiểu đáng kể. Tỷ lệ hạ bạch cầu độ 1 và 2 ở nghiên cứu này tơng ứng là 27,7% và 7,3%. Hạ bạch cầu
độ 3 là 7,3% và chỉ có 1 bệnh nhân hạ bạch cầu độ 4.
Nghiên cứu của Moliterni và CS (1997) sử dụng phác đồ AP trên các bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, giảm bạch cầu có sốt xảy ra ở 5 trên 79 bệnh nhân [121]. Nghiên cứu của Anelli và CS (2003) trên bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB đợc hoá trị trớc mổ phác đồ adriamycin 60mg/m2 và paclitaxel 175mg/m2, giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 là 12,8% [16].
Nghiên cứu của Biganzoli (2002) với 138 bệnh nhân đợc hoá trị AP (adriamycin 60mg/m2 kết hợp với paclitaxel 175mg/m2, và tăng liều paclitaxel lên đến 200mg/m2 nếu bệnh nhân dung nạp đợc) đã cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu hạt có sốt là 32%, giảm tiểu cầu là 7% [120]. Nguyễn Tiến Quang (2004) nghiên cứu độc tính của phác đồ TA thấy tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 65,4% và tỷ lệ hạ bạch cầu chung là 71,2% [89]. Sự khác biệt lớn với tác giả
trong nớc có lẽ do cách đánh giá tỷ lệ hạ bạch cầu và bạch cầu hạt theo tổng số các đợt hạ bạch cầu.
Hạ tiểu cầu là một trong các độc tính hay gặp trong hoá trị. Những tr- ờng hợp hạ độ 1 và 2 ít khi ảnh hởng đến cuộc sống của bệnh nhân. Tuy vậy
các trờng hợp hạ tiểu cầu nặng (độ 3 và 4) có thể gây xuất huyết, đặc biệt xuất huyết các phủ tạng gây tử vong.
Dòng tiểu cầu chủ yếu là hạ độ 1 (>74 G/l) với tỷ lệ 5,1% ở nghiên cứu này, độ 3 chỉ có 1 bệnh nhân (0,7%), không có bệnh nhân nào hạ tiểu cầu độ 2 và 4. Nghiên cứu trong nớc trên bệnh nhân UTV giai đoạn III gặp hạ tiểu cầu
độ 1 ở 11,4% ở phác đồ CAF và 3,3% ở phác đồ AC. Độ 2 chỉ gặp ở 1 bệnh nhân (2,3%) điều trị phác đồ CAF và không có bệnh nhân nào điều trị phác đồ AC bị độc mức độ này. Không có bệnh nhân nào bị hạ ở độ 3 và 4 ở cả hai phác đồ này. Nh vậy tỷ lệ hạ tiểu cầu với phác đồ AP thấp hơn so với phác đồ CAF [83].
Số lợng hồng cầu và lợng hemoglobin có quan hệ mật thiết với nhau trừ một số ít bệnh của hồng cầu. Ngời ta thờng sử dụng hemoglobin để đánh giá
độc tính đối với dòng hồng cầu. Trong nghiên cứu, giảm hemoglobin thờng gặp nhng nhẹ với đa số hạ độ 1 (50,4%). Nghiên cứu của Lê Thanh Đức và CS (2006) có tỷ lệ giảm hemoglobin độ 1 là 40,9% ở nhóm điều trị CAF và 43,3% ở nhóm điều trị AC [83]. Đây là độc tính ít khi đợc quan tâm vì ít ảnh hởng trầm trọng đến tính mạng bệnh nhân. Tuy vậy, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các bệnh nhân có hemoglobin đầy đủ có chất lợng sống tốt hơn, đỡ mệt mỏi hơn, khả năng chịu đựng các đợt hoá trị tiếp theo tốt hơn và dẫn đến thời gian sống dài hơn.
Độc tính ngoài huyết học
Nôn là độc tính dễ nhận thấy và thờng gặp. Phác đồ AP sử dụng liều adriamycin 50mg/m2 trong 1 ngày có khả năng gây nôn mạnh. Kết hợp paclitaxel là thuốc gây nôn thấp vào adriamycin không làm tăng đáng kể độc tính nôn của adriamycin. Kết quả thực tế của nghiên cứu đã kiểm chứng những điều suy luận từ y văn nói trên. Tỷ lệ nôn độ 1 và 2 trong nghiên cứu là 60,6% và 8,8%. Không có bệnh nhân nào nôn ở độ 3 và 4. Nghiên cứu trên phác đồ FAC hoặc AC với UTV giai đoạn III, tỷ lệ bệnh nhân nôn độ 1 và 2 của phác đồ AC tới 40% và 30% trong khi phác đồ CAF có các tỷ lệ này là
18,2% và 13,6%. Nôn độ 3 cũng gặp ở 1 bệnh nhân (3,3%) điều trị phác đồ AC trong khi đó không có bệnh nhân nào dùng phác đồ CAF bị nôn độ 3 [83].
Nghiên cứu của Moliterni và CS (1997) sử dụng phác đồ AP trên các bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, tỷ lệ nôn độ 3 là 12%, có lẽ do các tác giả
sử dụng liều cao hơn (adriamycin 60mg/m2 và paclitaxel 200mg/m2), độc tính trên thần kinh với biểu hiện là tê bì là thờng gặp với 61,6% ở độ 1 và 28,8% ở
độ 2 nhng hồi phục hoàn toàn sau điều trị. Có 1 bệnh nhân bị đau bàn tay và bàn chân và nhóm nghiên cứu đã phải giảm liều paclitaxel xuống còn 175mg/m2 [121].
Các bệnh nhân đợc hoá trị luôn có biểu hiện chán ăn. Một số bệnh nhân tuy không nôn cũng cảm giác ăn kém, không ngon miệng. Tỷ lệ chán ăn độ 1 và 2 trong nghiên cứu này là 70,1% và 10,2%. Không có bệnh nhân nào chán ăn độ 3 và 4. Một nghiên cứu về hoá trị tiền phẫu trong nớc ở các bệnh nhân UTV giai
đoạn III không mổ đợc, trong số bệnh nhân đợc điều trị phác đồ AC, có tới 40%
có biểu hiện chán ăn độ 1 và 60% chán ăn độ 2. Mặc dù liều thuốc hoá chất dùng mỗi ngày thấp hơn, nhng các bệnh nhân điều trị phác đồ CAF sử dụng trải liều trong 14 ngày ở mỗi đợt nên tỷ lệ chán ăn độ 1 (ăn giảm nhng vẫn có thể ăn đợc) tới 70,4% và độ 2 (ăn uống khó khăn) chỉ có 25% [83].
Các độc tính khác trên đờng tiêu hoá nh viêm miệng và ỉa chảy đã không xảy ra trên các bệnh nhân đợc hoá trị tiền phẫu phác đồ AP. Nghiên cứu khác trong nớc cũng thấy kết quả tơng tự với phác đồ CAF và AC [83]. Gan và thận là nơi chuyển hoá và thải trừ chủ yếu các thuốc sử dụng trong nghiên cứu. Tuy vậy chúng tôi chỉ gặp độc tính trên gan với biểu hiện tăng các men AST và/hoặc ALT. Độc tính này xảy ra chủ yếu ở độ 1 (các men gan tăng không quá 2,5 giá trị bình thờng). Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu bị độc tính trên thận. Nghiên cứu về hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ CAF và AC cũng thấy độc tính trên gan chủ yếu ở độ 1 và 2 [83]. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Quang (2004) cho thấy tỷ lệ độc tính trên gan và thận đối với
phác đồ hoá trị CAF là 42,6% và 3,1% cao hơn nghiên cứu của chúng tôi có lẽ do các bệnh nhân bệnh đã di căn, trớc đó đã điều trị nhiều loại thuốc hóa chất [89].
Adriamycin nói riêng và các anthracycline nói chung có khả năng gây
độc với cơ tim. Liều tích luỹ cho phép của adriamycin là 550 mg/m2 (hoặc 450 mg/m2 đối với bệnh nhân đã đợc xạ trị vùng ngực hoặc dùng cyclophosphamide đồng thời). Nếu dùng quá liều nói trên nguy cơ độc với tim rất cao. Độc tính trên tim biểu hiện rõ bằng suy tim ứ huyết báo trớc bằng suy giảm tỷ số tống máu thất trái (LVEF) có thể xác định trên siêu âm tim. Khi phối hợp paclitaxel, ngời ta thấy liều tích luỹ của adriamycin hợp lý là 360mg/m2. Khi so với liều tích luỹ 480mg/m2, liều 360mg/m2 có giảm tỷ lệ biến chứng tim từ 25% xuống 2% [17],[121]. Theo kinh nghiệm của Viện Ung th Quốc gia Milan và các trung tâm khác về phối hợp adriamycin và paclitaxel trong UTV, khi dùng tổng liều adriamycin đến 300mg/m2, không có bệnh nhân nào có biểu hiện độc tính với tim trên lâm sàng [127]. Để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, chúng tôi đã sử dụng liều adriamycin mỗi đợt 50mg/m2. Khi bệnh nhân đợc điều trị đến 6 đợt, tổng liều adriamycin là 300mg/m2. Trong nghiên cứu chỉ có 3 bệnh nhân (2,2%) có biểu hiện suy giảm tỷ số này ở độ 1 và 1 bệnh nhân (0,7%) độc với tim ở độ 2.
Nghiên cứu của Anelli và CS (2003) trên bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB
hoá trị trớc mổ phác đồ adriamycin 60mg/m2 và paclitaxel 175mg/m2, tỷ lệ nôn và buồn nôn độ 2 hoặc 3 là 17,7%. Rụng tóc xảy ra ở tất cả bệnh nhân. Có 9,6% bệnh nhân giảm LVEF dới 50% và 1 bệnh nhân có suy tim ứ huyết cần
điều trị [16]. Các độc tính này cao hơn nghiên cứu của chúng tôi có thể do liều adriamycin cao hơn. Nghiên cứu của Moliterni và CS (1997) sử dụng liều adriamycin 60mg/m2 kết hợp với paclitaxel trớc mổ cho các bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ nhng giới hạn ở 4 đợt nên không thấy có độc tính với tim trên lâm sàng [121].
Nghiên cứu của Biganzoli (2002) với hoá trị adriamycin và paclitaxel với liều hai thuốc đều cao hơn nghiên cứu của chúng tôi thấy tỷ lệ suy tim ứ huyết là 2%, giảm LVEF dới mức bình thờng là 27%, độc với thần kinh cảm giác 3% [120].