Contesso v CS (1987) [104]à 17 37 46 Elston v CS (1993) [105]à 19 34 47 Abu-Farsakh (1995) [106] 5,5 42,2 52,3 Tạ Văn Tờ (2004) [103] 12,2 71,4 16,4 Nguyễn Thế Thu (2008) [107] 5,8 76,3 17,4 Hứa Chí Minh (2008) [108] 23,8 64,1 12,1 Tạ Xuân Sơn (2009) [109] 13,8 76,7 9,5 Chúng tôi 7,1 79,6 13,3 Thụ thể nội tiết
Các thụ thể estrogen v progesteron (ER v PR) l nhà à à ững dấu ấn hóa mô miễn dịch quan trọng nhất trong UTV. Xét nghiệm các thụ thể n y nhà ằm mục đích quyết định điều trị bổ trợ như thế n o cho bà ệnh nhân. Hiện nay, phần lớn các UTV đều được điều trị bổ trợ sau phẫu thuật trong đó điều trị nội tiết đóng một vai trò quan trọng. Từ khi kỹ thuật định lượng ER v PR à được chuẩn hoá, người ta đã chứng minh được đáp ứng lâm s ng và ới điều trị nội tiết liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết. Nhuộm hóa mô miễn dịch để phát hiện ER v PR đã trà ở th nh xét nghià ệm thường quy của rất nhiều phòng xét nghiệm trên thế giới v à ở Việt Nam. Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh nhân có ER dương tính đáp ứng với điều trị nội tiết khoảng 70% trong khi đó 85% bệnh nhân có ER âm tính không đáp ứng với điều trị nội tiết [110]. Bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, người ta có thể xác định được những UTV phụ thuộc nội tiết v nhà ững UTV không phụ thuộc nội tiết [111].
Một câu hỏi đợc đặt ra là sau hoá trị, độ mô học và tình trạng các thụ thể có thay đổi không? Các nghiên cứu mô bệnh học thấy không có sự khác biệt về độ mô học, tình trạng thụ thể ER, PR trớc và sau hóa trị [112].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, xét nghiệm thụ thể nội tiết đợc làm trên 126 bệnh nhân, với 70 bệnh nhân (55,6%) có ER dơng tính, và 60 bệnh nhân (47,6%) có PR dơng tính. Nghiên cứu của Kuerer v CS (1999) trên 372à bệnh nhân UTV được hóa trị tiền phẫu cũng có 23% trường hợp không xếp độ mô học v 37% sà ố bệnh nhân không đánh giá được tình trạng ER [9]. Kết quả của chúng tôi tơng đơng với các nghiên cứu khác trên các bệnh nhân UTV ở Việt Nam (Bảng 4.2).
Bảng 4.2. ER v PRà theo các tác giả Tác giả ER dơng tính (%) PR dơng tính (%) Nguyễn Đăng Đức (1998) [100] 67,4 60,4 Lê Đình Roanh (2001) [113] 60,7 61,7
Tạ Văn Tờ (2004) [103] 59,1 51,4
Nguyễn Thanh H (2004) [98]à 52,5 47,5
Nguyễn Văn Định (2010) [114] 55,7 63,1
Chúng tôi 55,6 47,6
Tình trạng HER2
Do chỉ làm đợc xét nghiệm hoá mô miễn dịch, tỷ lệ HER2 dơng tính trong nghiên cứu của chúng tôi 45,2%. Nếu đánh giá thêm bằng xét nghiệm lai tại chỗ huỳnh quang cho các trờng hợp HER2 (++) trên hoá mô miễn dịch, có lẽ tỷ lệ này sẽ thay đổi.
Nghiên cứu của Von Minckwitz và CS (2012) phân tích tổng hợp 6377 bệnh nhân UTV đợc hóa trị bổ trợ trớc mổ phác đồ antharcycline –taxane cũng không có thông tin về HER2 ở 31,2% số bệnh nhân [115].
Hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân UTV ở mọi giai đoạn đều có tỷ lệ HER2 dơng tính 20-30%. Tỷ lệ này ở nghiên cứu trong nớc của Tạ Văn Tờ (2004) là 35,1% [103]. Các bệnh nhân Việt Nam thờng đến bệnh viện ở giai đoạn khá trễ và đặc biệt trong nghiên cứu của chúng tôi gồm các bệnh nhân giai đoạn III. Slamon và CS (1987) cho rằng HER2 dơng tính cao ở những bệnh nhân giai đoạn muộn, tăng lên theo tiến triển của u [116]. Có lẽ đây là cơ sở giải thích về tỷ lệ HER2 tăng cao. Nhiều nghiên cứu chỉ ra HER2 dơng tính liên quan đến thời gian phát triển nhanh của bệnh. Các bệnh nhân khi đợc phát hiện đã ở giai đoạn muộn là do tốc độ phát triển của bệnh rất nhanh.
Thể bệnh học theo phân loại mới
Ung thư vú l mà ột bệnh không đồng nhất cao, bao gồm nhiều đơn vị
bệnh khác nhau về biểu hiện lâm s ng, sinh hà ọc, đáp ứng với điều trị v tiênà
lượng bệnh. Những phân tích phân tử hiện nay đã chứng minh rằng những UTV ER dương tính v âm tính l nhà à ững bệnh khác nhau về cơ bản không những về những đặc điểm của sản phẩm phiên mã m còn à ở những đặc điểm bệnh học- lâm s ng cà ũng như đáp ứng với điều trị. Ngay trong các nhóm u
ER dơng tính v ER âm tính cà ũng có sự không đồng nhất v các u khác nhauà
cũng có những đặc điểm khác nhau về bất thường di truyền v di truyà ền biểu sinh (epigenetic).
Phân tích cụm theo trật tự của UTV xâm nhập sử dụng một danh sách gen nội sinh, ngời ta đã phát hiện sự tồn tại của bốn typ “nội sinh”: (1) thể lòng ống (luminal), có đặc điểm bởi sự bộc lộ ER và các gen liên quan với đ- ờng ER, (2) thể HER2 có đặc điểm là sự bộc lộ quá mức và khuếch đại gen HER2 trên nhiễm sắc thể 17q12, (3) thể giống đáy không bộc lộ thụ thể nội tiết và HER2, trong khi bộc lộ những gen đợc tìm thấy một cách bình thờng trong khoang đáy/cơ biểu mô của vú bình thờng và (4) thể giống vú bình th- ờng, có đặc điểm bộc lộ giống nh sự bộc lộ đợc tìm thấy trong mô vú và mô mỡ bình thờng [117]. Sau đó một phơng pháp nghiên cứu tơng tự đợc áp dụng cho những nhóm lớn bệnh nhân UTV đã phát hiện là các u lòng ống/ER (+) có thể đợc phân chia ít nhất thành hai thể là lòng ống A và lòng ống B [118]. Những nghiên cứu bổ sung đã chứng minh rằng những khác biệt giữa những ung th lòng ống A và lòng ống B trớc hết liên quan với mức độ bộc lộ của các gen liên quan với sự tăng sinh [119].
Các xét nghiệm về sinh học phân tử không phải luôn thực hiện đợc trong quá trình thực hành lâm sàng hàng ngày bởi tính phức tạp cũng nh chi phí tốn kém. Ngời ta đã tìm thấy sự tơng đồng giữa các đặc điểm của sinh học phân tử với hoá mô miễn dịch. Vì vậy, hiện nay phân loại thể bệnh học có thể dựa vào các thông tin trên hoá mô miễn dịch và lai tại chỗ huỳnh quang khi cần. Do chỉ có thông tin đầy đủ về tình trạng ER, PR, HER2 ở 79 bệnh nhân nên chúng tôi mới chỉ tạm thống kê các thể mô bệnh học theo phân loại mới. Thể HER2 (+) chiếm tỷ lệ cao nhất (31,6%), tiếp đến thể lòng ống A (29,1%). Thể lòng ống B/HER2 (+) và ba âm tính đều chiếm 19%. Chỉ có 1 trờng hợp đợc xác định là thể lòng ống B/HER2 (-).
4.2.1. Đáp ứng lâm sàng
Ban đầu, ngời ta lo lắng liệu hóa trị trớc có làm chậm trễ phẫu thuật và nếu bệnh tiến triển, khối u lớn hơn, lan rộng hơn, thậm chí di căn xa khi hóa trị sẽ làm phẫu thuật khó khăn hơn hoặc không thể phẫu thuật? Các nghiên cứu từ những năm 1980 đã trả lời các câu hỏi này. Khoảng 80% bệnh nhân khối u thu nhỏ đáng kể sau hóa trị và chỉ có 2%-3% trờng hợp bệnh tiến triển [35],[47].
Đánh giá đáp ứng bằng lâm sàng là cách đơn giản, thực thi đợc ở tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu. Các nghiên cứu thực hiện ở các nớc phát triển cũng đánh giá đáp ứng đối với UTV tiến triển tại chỗ bằng lâm sàng là chủ yếu [48].
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc (RECIST) sử dụng tổng ĐKLN của các tổn thơng khác với tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của Tổ chức Y tế thế giới trớc đây sử dụng tổng các tích của hai đờng kính (ĐKLN của tổn thơng nhân với đờng kính vuông góc với đờng kính này). Phơng pháp mới cho thấy tính đơn giản, dễ thực hiện, đã đợc các nhà nghiên cứu trên thế giới thống nhất áp dụng.
Kết quả của hóa trị AP đã giúp giảm kích thớc và biến mất các tổn th- ơng. Giá trị trung bình của tổng ĐKLN của các tổn thơng trớc điều trị là 96,4 mm, sau 3 đợt giá trị này còn 37,7 mm, sau 6 đợt còn 20,3mm ở mức có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Đối với UTV giai đoạn III, các tổn thơng chỉ giới hạn tại u nguyên phát và hạch. Do vậy tổng ĐKLN các tổn thơng chỉ bao gồm tổng ĐKLN của u nguyên phát với tổng ĐKLN của hạch. Giá trị trung bình của ĐKLN u nguyên phát trớc điều trị là 69,8 mm, sau 3 đợt giá trị này chỉ còn 31,2 mm, sau 6 đợt còn 18,4 mm, ở mức có ý nghĩa thống kê (p<0,0001). Sự thoái lui của hạch cũng đợc thấy rõ với giá trị trung bình của tổng ĐKLN của hạch trớc điều trị 26,9 mm, sau 3 đợt còn 6,5 mm, sau 6 đợt còn 1,9 mm (p< 0,0001).
Một số bệnh nhân có sự thoái lui pha trộn tức có thoái lui ở khối u nhng không thoái lui ở hạch và ngợc lại đã đợc quan sát thấy ở nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác [8],[43],[45]. Tuy nhiên, ở phần lớn bệnh nhân, u giảm đồng thời hạch giảm và ngợc lại, u tăng thì hạch tăng.
Phác đồ hoá trị có adriamycin thế hệ trớc
Cance và CS (2002) nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ trớc phẫu thuật bằng adriamycin đơn thuần cho 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trên lâm sàng đạt 84% [6]. Các tác giả đã điều trị một lô bệnh nhân với 82% thuộc giai đoạn IIIA và IIIB trong khi nghiên cứu của chúng tôi có 84,7% bệnh nhân thuộc hai giai đoạn này. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi, có lẽ do sử dụng đơn hoá chất.
De Lena và CS (1978) tiến hành nghiên cứu với 4 đợt hóa chất bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AV (adriamycin và vincristine) đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 15,5%, đáp ứng một phần là 54,5% và có cải thiện 19% [32]. Các tỷ lệ đáp ứng đều thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi.
Trong một nghiên cứu khác, De Lena và CS (1981) đã thực hiện thử nghiệm hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật 3 đợt phác đồ AV sau đó bắt thăm hoặc phẫu thuật hoặc tia xạ. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 53% với đáp ứng hoàn toàn đạt 15%, thấp hơn khi các tác giả sử dụng 4 đợt hoá chất này [35]. Nh vậy số đợt hoá chất tăng có thể làm tăng đáp ứng. Tuy vậy bao nhiêu đợt hoá chất là đủ vẫn còn là vấn để cần bàn. Mặt khác, trong phác đồ AV có vincristine ít nhạy cảm đối với UTV trong khi paclitaxel thuộc thế hệ mới nên AP cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn. Các tác giả điều trị 3 đợt hoá chất khác nhau có adriamycin cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt từ 53- 90,9% với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt từ 8-15% (Bảng 4.3).