nghiên cứu y học Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III.

- 1- TV N Lý ch n đ tài: Ung th vú lo i ung th ph bi n nh t ph n Ung th vú giai đo n III v i đ c m b nh lan r ng t i ch , di c n h ch vùng, đ c g i ung th vú ti n tri n t i ch H u h t b nh nhân giai đo n không m đ c N u c m s không l y h t đ c mô b ung th , b nh tái phát ti n tri n nhanh h n Tr c đây, ung th vú giai đo n III không m đ c th ng đ c x tr đ n thu n ho c x tr k t h p ph u thu t T l s ng thêm n m ch đ t 20-25% Trong nh ng n m g n đây, hoá tr tr c ph u thu t tr thành m t b c ti n m i, giúp nhi u b nh nhân chuy n t không m đ c thành m đ c, th m chí b o t n vú Ph ng pháp giúp gi m t l tái phát đ c bi t t l s ng thêm n m đ t h n 40% v i thu c hoá ch t th h tr c lên đ n 75% v i phác đ th h m i Adriamycin thu c quan tr ng có m t h u h t phác đ hoá ch t cho b nh Trong nh ng n m g n đây, paclitaxel cho hi u qu v t tr i so v i thu c th h tr c u tr ung th vú Trong nghiên c u, ph i h p adriamycin v i paclitaxel (phác đ AP) cho t l đáp ng đ t 58-94% v i th i gian gi đ c đáp ng kéo dài T i Vi t Nam hi n ch a có nghiên c u đánh giá vai trò c a phác đ AP u tr b tr tr c ph u thu t ung th vú Ung th vú giai đo n III không m đ c có nh ng y u t tiên l ng riêng bi t M c tiêu c a đ tài: ánh giá hi u qu hoá tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP ung th vú giai đo n III không m đ c Phân tích m t s y u t liên quan đ n k t qu u tr Nh ng đóng góp c a lu n án: - Kh ng đ nh vai trò, hi u qu , kh n ng ng d ng c a phác đ AP b tr tr c ph u thu t ung th vú giai đo n III khơng m đ c: gi m kích th c u nguyên phát h ch vùng di c n, chuy n thành m đ c 94,2% tr ng h p, b nh nhân đ c ph u thu t b o t n Các đ c tính c a phác đ ch y u đ 2, có th ki m sốt đ c - V i vi c s d ng phác đ AP b tr tr c ph u thu t, th i gian s ng thêm toàn b th i gian s ng thêm không b nh c a b nh nhân ung th vú giai đo n III không m đ c đ c c i thi n T l s ng thêm toàn b n m 67,2%, t l s ng thêm không b nh n m 40,9% - Lu n án xác đ nh đ c y u t lâm sàng mô b nh h c d báo đáp ng lâm sàng đáp ng mô b nh h c v i hoá tr AP, y u t tiên l ng đ i v i th i gian s ng thêm toàn b th i gian s ng thêm khơng b nh phân tích đ n bi n đa bi n C u trúc c a lu n án: - 2- Lu n án g m 128 trang v i ch ng chính: t v n đ trang, Ch ng (T ng quan) 32 trang, Ch ng ( i t ng Ph ng pháp nghiên c u) 18 trang, Ch ng (K t qu nghiên c u) 40 trang, Ch ng (Bàn lu n) 33 trang, K t lu n Ki n ngh trang Lu n án có 39 b ng, hình, nh 18 bi u đ , 141 tài li u tham kh o (26 tài li u ti ng Vi t, 114 tài li u ti ng Anh tài li u ti ng Pháp) CH NG 1: T NG QUAN 1.1 D ch t h c ung th vú 1.1.1 Tình hình m c ung th vú th gi i Ung th vú (UTV) lo i b nh ung th ph bi n nh t ph n , chi m 25% t l ch t ung th n c phát tri n nh ng n i đ c sàng l c th ng xuyên, UTV giai đo n III hi m v t 5% Nh ng vùng có u ki n y t kém, UTV giai đo n chi m t 30% đ n 50% s b nh nhân 1.1.2 Tình hình m c ung th vú t i Vi t Nam T i Vi t Nam, UTV c ng đ ng đ u ung th UTV n m 2003 c tính kho ng 17,4/100.000 ng i n v t l m c T l m c 1.2 B nh sinh ung th vú 1.3 X p giai đo n ung th vú 1.3.1 H th ng x p giai đo n theo kh i u, h ch di c n (TNM) 1.3.2 X p giai đo n lâm sàng 1.3.3 Ung th vú giai đo n III m đ c không m đ c Trong u tr , UTV giai đo n III đ c chia m đ c không m đ c Lo i khơng m đ c g i UTV ti n tri n t i ch , ph u thu t c t n vú tri t c n có k t qu th p, nguy c tái phát cao UTV giai đo n III không m đ c g m m t đ c m sau: Phù da lan r ng 1/3 vú, loét da r ng, có n t v tinh, ung th vú viêm, kh i u c đ nh thành ng c, kh i u c nh x ng c v i nhi u kh n ng di c n h ch vú trong, phù cánh tay, h ch nách t 2,5 cm tr lên, h ch nách dính c u trúc sâu c a nách, di c n h ch th ng đòn bên 1.4 i u tr ung th vú 1.4.1 Các ph ng pháp t i ch , t i vùng 1.4.2 Các ph ng pháp tồn thân 1.5 Hố tr b tr tr c ph u thu t ung th vú 1.5.1 i u tr b tr tr c i u tr b tr tr c ph ng pháp u tr tr c ph ng pháp u tr ban đ u (th ng ph u thu t) làm cho u tr ban đ u d dàng h n Trong u tr UTV, hoá tr b tr tr c ph u thu t có tên “hố tr tân b tr ”, “hóa tr ti n ph u”, “hóa tr t n cơng” ho c “hố tr ban đ u” Các ph ng pháp đ c s d ng ph - 3- bi n hoá tr , x tr , u tr n i ti t Ng i ta nghiên c u ph ng pháp khác nh kháng th đ n dòng v.v 1.5.2 L ch s phát tri n hoá tr b tr tr c ph u thu t ung th vú Hóa tr b tr tr c ph u thu t đ c b t đ u th nghi m vào cu i nh ng n m 1960 b nh nhân UTV không m đ c, đ n nh ng n m 1970 m i có báo cáo k t qu Khi adriamycin có ho t tính m nh UTV đ c th ph i h p v i thu c khác Nghiên c u tiên phong De Lena c ng s (CS) (1978) ti n hành có t l đáp ng t i 70% v i phác đ AV (adriamycin vincristine), đáp ng hồn tồn 15,5% T báo cáo liên ti p đ i, ghi nh n hi u qu c a chi n l c u tr Các thu c đ c s d ng k t h p v i adriamycin th ng cyclophosphamide fluorouracil (5 FU) Sau này, ng i ta s d ng thu c thu c nhóm taxane (g m paclitaxel docetaxel) ph i h p v i thu c hoá ch t khác (th ng anthracycline) 1.5.3 Các u nh c m c a hoá tr b tr tr c ph u thu t Hóa tr b tr tr c m có m t s u m nh c m Th c t , u m v t xa nh c m, v i m t vài b nh nhân b nh ti n tri n u tr Hai u m n i b t lâm sàng c a chi n l c là: Theo dõi đ c đáp ng c a b nh v i u tr Gi m giai đo n b nh giúp ph u phu t d dàng, th m chí b o t n vú 1.5.4 ánh giá đáp ng sau hoá tr b tr tr c ph u thu t 1.5.4.1 ánh giá đáp ng lâm sàng Hi n nay, ng i ta s d ng “Tiêu chu n đánh giá đáp ng kh i u đ c” (RECIST) đ đánh giá đáp ng v i hoá tr li u lâm sàng cho UTV 1.5.4.2 ánh giá đáp ng mô b nh h c Nhi u h th ng phân lo i đ c phát tri n đ tìm t ng quan gi a đáp ng mô b nh h c v i th i gian s ng thêm Ph n l n h th ng chia đáp ng hồn tồn khơng đáp ng hồn tồn mơ b nh h c 1.5.5 Th i gian c n thi t c a hoá tr b tr tr c ph u thu t Các nghiên c u th ng n đ nh s đ t hóa tr b tr tr c ph u thu t kho ng t đ n đ t Bên c nh v n đ đáp ng, ng i ta c n quan tâm đ n đ c tính dùng hố ch t kéo dài, đ c bi t anthracycline v i đ c tính tích lu tim 1.5.6 Phác đ s d ng hoá tr b tr tr c ph u thu t Các thu c thu c nhóm anthracycline (v i thu c đ c s d ng UTV adriamycin epirubicin) v n đóng vai trò quan tr ng ph n l n phác đ Phác đ CMF (cyclophosphamide, methotrexate FU) anthracycline nên k t qu u tr th ng th p h n nh ng đ c h n đ c bi t v i tim Paclitaxel, thu c m i thu c nhóm taxane, chi t xu t t v thơng đ Thái Bình D ng (Taxus brevifolia) Thu c không kháng chéo v i nhóm anthracycline Trong u tr b tr tr c m , paclitaxel đ n ch t cho t l đáp ng t i 80,2% t ng đ ng phác đ thu c FAC (5 FU, adriamycin, cyclophosphamide) Khi - 4- ph i h p paclitaxel v i adriamycin, t l đáp ng lên t i 89% Các thu c hoá ch t khác kháng th đ n dòng c ng đ c đ a vào nghiên c u nh ng n m g n 1.5.7 V trí c a hố tr b tr tr c ph u thu t chi n l c u tr ung th vú giai đo n III không m đ c Chi n l c ph i h p ph ng pháp ph bi n nh t cho UTV giai đo n III không m đ c b t đ u b ng hoá tr t n công, v i phác đ đa thu c có anthracycline, ti p theo b ng ph u thu t, hoá tr sau m n u tr c m ch a đ s đ t, x tr c ng c u tr n i ti t tu theo tình tr ng th th n i ti t 1.5.8 B o t n vú sau hoá tr b tr tr c ph u thu t Nhi u b nh nhân UTV giai đo n III không m đ c có th b o t n vú sau hố tr t n cơng Có r t ch ng ch đ nh t đ i cho b o t n vú dù m i y u t đ a có th nh h ng đ n nguy c tái phát t i vú 1.5.9 Vai trò c a vét h ch nách sau hố tr b tr tr c ph u thu t ánh giá tình tr ng h ch nách sau m giúp cho tiên l ng b nh nên nhi u tác gi đ xu t vét h ch nách hàng lo t 1.5.10 Ung th vú viêm hoá tr b tr tr c ph u thu t V i u tr t i ch đ n thu n, t l s ng thêm n m c a UTV viêm d i 5% Hố tr t n cơng tr thành m t cu c cách m ng l n UTV viêm T l đáp ng v i hóa tr đ t t i 80% t l s ng thêm n m đ t t i 50% 1.5.11 Các y u t tiên l ng ung th vú ti n tri n t i ch Các y u t d báo đáp ng v i hóa tr b tr tr c m : u nh , t bào u d b i th , th th estrogen (ER) âm tính, đ 3, th th y u t phát tri n bi u bì ng i s (HER2) âm tính Giai đo n TNM, kích th c u, giai đo n c a h ch lâm sàng m , đ mô h c đáp ng v i hoá tr tr c ph u thu t liên quan đ n c th i gian s ng thêm không b nh th i gian s ng thêm toàn b 1.6 M t s cơng trình v hố tr b tr tr c ph u thu t cho ung th vú 1.6.1 Trên th gi i 1.6.1.1 Ung th vú không m đ c Stearns CS (2003) nghiên c u 29 b nh nhân UTV ti n tri n t i ch , u tr ho c đ t adriamycin (A) ti p theo b ng đ t paclitaxel (P) ho c theo th t ng c l i T l đáp ng hồn tồn 42% (33% nhóm A P 50% nhóm PA) đáp ng m t ph n 55% (60% nhóm A P 50% nhóm PA) áp ng hồn tồn mơ b nh h c b nh nhân (17%) Nghiên c u c a Pháp v i 200 b nh nhân UTV có kh i u l n b t th m hoá tr tr c m đ t ho c AP ho c adriamycin k t h p cyclophosphamide (AC) T l đáp ng tồn b hồn tồn nhóm AP 89% 15% so v i nhóm AC 70% 7% T l đáp ng hoàn toàn mô b nh h c t ng ng c a hai nhóm 8% so v i 6% Ph u thu t b o t n th c hi n đ c t ng ng 58% so v i 45% T i th i m 18 tháng, t l s ng thêm khơng b nh nhóm AP 87% so v i nhóm AC 79% áp - 5- ng hồn tồn mơ b nh h c y u t tiên l ng s ng thêm khơng b nh Nhóm nghiên c u ti p t c ti n hành m t th nghi m ng u nhiên so sánh đ t v i đ t hoá tr AP tr c m v i b nh nhân theo tiêu chu n nói V i phân tích 232 b nh nhân, t l đáp ng hoàn toàn lâm sàng 20% nhóm đ t 32% nhóm đ t, đáp ng hồn tồn mơ b nh h c t ng ng 17% 24%, t l ph u thu t b o t n t ng ng 61% 64% Các đ c tính không t ng lên đáng k s d ng đ t AP K t qu r t n i b t hai nghiên c u hoá tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP c s cho th c hi n nghiên c u 1.6.1.2 Ung th vú m đ c Có nhi u th nghi m lâm sàng ng u nhiên so sánh hoá tr b tr tr c m hoá tr b tr sau m cho UTV m đ c Các tác gi đ u th y khơng có s khác bi t v tái phát t i ch t i vùng, th i gian s ng thêm khơng b nh s ng thêm tồn b gi a hai ph ng pháp Hoá tr tr c m có l i ích giúp t ng t l b o t n vú bi t đ c hố tr có tác d ng b nh nhân hay khơng 1.6.2 Trong n c Lê Thanh c CS (2006) ti n hành nghiên c u hoá tr phác đ CAF (cyclophosphamide, FU, adriamycin) ho c AC tr c ph u thu t 74 b nh nhân UTV giai đo n III không m đ c T l đáp ng hoàn toàn đáp ng m t ph n sau đ t CAF so v i AC t ng ng 11,4% 79,5% so v i 10% 73,3% H b ch c u b ch c u h t, h ti u c u b nh nhân u tr phác đ CAF cao h n b nh nhân u tr phác đ AC Phác đ AC gây nôn chán n nhi u h n phác đ CAF Khơng có b nh nhân b viêm mi ng, a ch y đ c tính tim, th n c hai phác đ 1.7 c m thu c hóa ch t s d ng nghiên c u 1.7.1 Adriamycin 1.7.2 Paclitaxel CH NG 2: IT NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U 2.1 i t ng i t ng nghiên c u g m 137 b nh nhân UTV giai đo n III đ c hoá tr b tr tr c ph u thu t b ng phác đ AP t i B nh vi n K t tháng 10/2009 đ n tháng 9/2012 2.1.1 Tiêu chu n l a ch n b nh nhân - Ph n ≤ 65 tu i ch b ung th m t bên vú, ch n đốn xác đ nh b ng mơ b nh h c lo i ung th bi u mô (UTBM) n vú xâm nh p, giai đo n III theo h th ng x p giai đo n c a Hi p h i Phòng ch ng Ung th Qu c t (UICC) 2009 - B nh không m đ c v i m t đ c m sau: Kh i u vú xâm l n thành ng c (không di đ ng đ c), g m t t c tr ng h p T4a, T4c, th viêm, g m t t c tr ng h p T4d, có n t v tinh da ho c phù da lan r ng ho c kh i u xâm l n da r ng 1/3 vú, ch n l c tr ng h p T4b, u c nh x ng c có nhi u kh n ng di c n h ch vú trong, h ch nách bên xâm l n mô xung - 6- quanh (c đ nh), ho c kh i h ch kích th c ≥ 2,5cm, ho c có phù cánh tay, ch n l c tr ng h p N2a, di c n t i h ch vú bên (N2b, N3b), di c n h ch h đòn bên (N3a), di c n h ch th ng đòn (N3c) bên - Ch s tồn tr ng  60% theo thang Karnofsky ho c  theo thang ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group-Nhóm Ung th H p tác phía ơng), khơng có b nh ch ng ch đ nh v i thu c anthracycline, ch s v huy t h c, sinh hoá, ch c n ng tim cho phép hoá tr 2.1.2 Tiêu chu n lo i tr Lo i tr b nh nhân không theo đ , th i gian li u trình, d ng v i thu c hoá ch t phác đ nghiên c u 2.2 Ph ng pháp nghiên c u: Can thi p lâm sàng khơng đ i ch ng C m u tính đ c t i thi u 73 b nh nhân 2.2.1 ánh giá tr c u tr o đ ng kính l n nh t ( KLN) t n th ng (u, h ch) b ng th c ho c compa (calipers) chia đ n milimét (mm) tr c u tr - Nghiên c u mô b nh h c: Sinh thi t kim ho c sinh thi t m (t i u ho c h ch), c đ nh b nh ph m, đúc paraffin, nhu m hematoxylin eosin, xác đ nh th mô b nh h c, x p đ mô h c Nhu m hố mơ mi n d ch xác đ nh ER, th th progesteron (PR) HER2 X p th b nh h c UTV theo phân lo i m i: - Lòng ng A: ER(+) và/ho c PR(+), HER2(-), đ ho c - Lòng ng B/HER2(-): ER(+) và/ho c PR(+), HER2 (-), đ - Lòng ng B/HER2(+): ER(+) và/ho c PR(+), HER2 (+), m i đ mô h c - HER2(+): ER(-) PR(-), HER2 (+), m i đ mô h c - Ba âm tính: ER(-), PR(-) HER2 (-), m i đ mô h c 2.2.2 i u tr can thi p đánh giá u tr - B nh nhân có đ y đ tiêu chu n l a ch n đ c hoá tr phác đ AP: + Adriamycin 50 mg/m (di n tích b m t c th ), pha v i 200 ml dung d ch glucose 5%, truy n t nh m ch, ngày + Paclitaxel 175 mg/m 2, pha v i 300 ml dung d ch glucose 5%, truy n t nh m ch, gi sau truy n adriamycin, h n gi , ngày Chu k 21 ngày, u tr t i đa đ t - B nh nhân đ c s d ng thu c đ gi m tác d ng ph , nâng cao kh n ng ch u đ ng u tr - Vào đ u đ t k ti p, b nh nhân đ c khám lâm sàng xét nghi m c n lâm sàng đ đánh giá đ c tính hố ch t c a đ t tr c theo tiêu chu n c a T ch c Y t Th gi i - Sau đ t hoá tr đánh giá l i t ng th Các t n th ng đ c đo l i theo ph ng pháp tr c u tr ánh giá đáp ng theo RECIST v i m c: áp ng hoàn toàn, đáp ng m t ph n, b nh gi nguyên b nh ti n tri n - Các tr ng h p đáp ng (m t ph n ho c hoàn toàn) sau đ t s đ c hoá tr - 7- ti p phác đ AP đ n đ t Sau đ t, đánh giá kh n ng m đ c:  N u b nh m đ c, ti n hành ph u thu t c t n vú tri t c n c i biên ho c ph u thu t b o t n (n u đ u ki n) X tr sau m u tr n i ti t n u th th n i ti t d ng tính  N u b nh v n khơng m đ c, hố tr phác đ khác ho c x tr ti p theo b ng ph u thu t Sau m , x tr b sung (n u tr c m ch a đ li u) u tr n i ti t n u th th n i ti t d ng tính N u b nh ti n tri n di c n xa, u tr tồn thân (hố tr ho c u tr n i ti t), cân nh c ph u thu t u nguyên phát x tr n u loét, ho t t , ch y máu - Các tr ng h p không đáp ng (gi nguyên ho c ti n tri n) sau đ t hố tr , x trí nh tr ng h p không m đ c sau đ t ánh giá mô b nh h c sau hoá tr phác đ AP: S d ng b nh ph m sau m ánh giá đáp ng mô b nh h c theo tiêu chu n phân lo i Chevallier: Nhóm 1: Bi n m t toàn b kh i u c đ i th l n vi th Nhóm 2: Bi u hi n c a UTBM t i ch , khơng có u xâm nh p, khơng t bào ung th h ch Nhóm 3: Bi u hi n c a UTBM th xâm nh p, có nh ng thay đ i mô đ m nh ho i t ho c x hố Nhóm 4: Có thay đ i v di n m o c a kh i u 2.2.3 Theo dõi sau u tr Khám l i đ nh k tháng/l n đ phát hi n tái phát di c n B nh nhân đ c d n khám l i n u th y b t th ng Nh ng b nh nhân không đ n khám l i s đ c theo dõi thu th p thông tin qua n tho i ho c qua th Th i gian s ng thêm tồn b tính t b t đ u hoá tr AP đ n t vong ho c có thơng tin cu i Th i gian s ng thêm khơng b nh tính t ph u thu t đ n tái phát, di c n đ u tiên ho c t vong ho c có thông tin cu i 2.2.4 N i dung- bi n s nghiên c u  ánh giá hi u qu hoá tr b tr tr c ph u thu t phác đ AP UTV giai đo n III: - Các đ c m b nh nhân - Thay đ i t ng KLN c a u, h ch sau hoá tr , t l đáp ng lâm sàng v i hoá tr , t l chuy n t không m đ c thành m đ c T l đáp ng mô b nh h c, đ i chi u v i đáp ng lâm sàng - Thay đ i n ng đ CA 15-3 sau hoá tr - T n xu t đ c tính huy t h c ngồi huy t h c c a phác đ AP Th i gian s ng thêm tồn b khơng b nh trung bình, t l s ng thêm tồn b không b nh n m, n m, n m  Phân tích m t s y u t tiên l ng lâm sàng mô b nh h c c a ung th vú giai đo n III - Tìm m i liên quan c a y u t lâm sàng mô b nh h c v i đáp ng lâm sàng đáp ng mô b nh h c - 8- - Phân tích đ n bi n đa bi n y u t lâm sàng mô b nh h c đ tìm y u t tiên l ng th i gian s ng thêm toàn b s ng thêm không b nh 2.2.5 Thu th p, phân tích s li u: Các thơng tin c n nghiên c u đ c ghi vào m u b nh án riêng, s d ng ph n m m SPSS 15.0 đ h tr tính tốn 2.2.6 o đ c nghiên c u: Vi c ti n hành nghiên c u đ tài ch p nh n đ c v m t y đ c CH NG 3: K T QU NGHIÊN C U 3.1 c m b nh nhân Tu i trung bình 44,4, th p nh t: 25 tu i, cao nh t: 65 tu i Nhóm 46-50 tu i chi m t l cao nh t (20,4%) T ng KLN c a u trung bình 69,8 mm, nh nh t 15 mm, l n nh t 180 mm T ng KLN c a h ch trung bình 27,5 mm, nh nh t mm, l n nh t 80 mm B ng 3.1 Giai đo n b nh Giai đo n S b nh nhân T l (%) IIIA IIIB IIIC 54 62 21 39,4 45,3 15,3 B ng 3.2 c m Th mô b nh h c: UTBM th ng xâm nh p UTBM th ti u thu xâm nh p UTBM th nhày mô h c: ER: Âm tính D ng tính PR: Âm tính D ng tính HER2: Âm tính D ng tính Th b nh h c theo phân lo i m i: Lòng ng A c m mô b nh h c S b nh nhân T l (%) 99 15 82,5 12,5 5,0 78 13 7,1 79,6 13,3 56 70 44,4 55,6 66 60 52,4 47,6 51 42 54,8 45,2 23 29,1 - 9- Lòng ng B/HER2 (-) Lòng ng B/HER2 (+) HER2 (+) Ba âm tính 15 25 15 3.2 Hi u qu u tr c a phác đ AP 3.2.1 áp ng lâm sàng B ng 3.3 T ng KLN c a t n th ng tr n T ng KLN c a t n th ng tr c u tr 13 T ng KLN c a t n th ng sau đ t AP Hi u s Sau đ t có b nh nhân b nh ti n tri n, chuy có 133 b nh nhân có th đánh giá đ c tác d ng gi đ t AP B ng 3.4 T ng KLN c a t n th T ng KLN c a t n th ng tr c u tr T ng KLN c a t n th ng sau đ t AP Hi u s c sau đ t AP X SD 96,4 38 37,7 3 p 27,2