Nghiên cứu áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh still người lớn

Trên thùc tế lâm sàng, đa số các trường hợp mắcbệnh nhân mắc bệnh Still người lớn được chẩn đoán xác định muộn, sau khi đã loại trõ các bệnh khác như: bệnh ung thư, bệnh máu ác tính, bện

Đặt vấn đề

Bệnh Still ở người lớn (Adult onset Still’s disease) là mét bệnh viêm cótính chất hệ thèng, chưa rõ nguyên nhân Đây là mét trong những bệnh khíphiếm gặp Bệnh thường xuất hiện ở tuổi trẻ, lứa tuổi hay gặp nhất là 16-35tuổi [7].Triệu chứng lâm sàng đặc trưng của bệnh là sèt cao có đỉnh, có banngoài da, đau khíp và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan néi tạng

George Friderick Still , bác sỹ nhi khoa người Anh là người đầu tiên mô tảbệnh này vào năm 1897 víi 22 trường hợp viêm khíp mạn tính ở trẻ em víi cácbiểu hiện viêm khíp và sèt không rõ nguyên nhân Năm 1971, Eric Bywater mô

tả 14 trường hợp đầu tiên có các triệu chứng bệnh tương tự song xảy ra ở ngườilín [57,12] Từ đó đến nay, nhiều tác giả đã công nhận bệnh Still ở người lớn vàbệnh có mã sè M06.1 theo ICD 10

Bệnh Still người lớn là mét bệnh hiếm gặp Theo ước tính ở Nhật Bản cókhoảng 10 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân (Các nghiên cứu dao động trongkhoảng từ 7,3 đến 14,7 người mắc bệnh trên 1 triệu dân) Sè người bệnh mớiphát hiện trong 1 năm là 2 đến 3 người bệnh trên 1 triệu dân [39] Ở Pháp ướctính có khoảng 1 đến 2 người bệnh míi được chẩn đoán trên 1 triệu dân trong

1 năm [40] Việt nam chưa có sè liệu về tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng Các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh Still người lớn khôngđặc hiệu Các triệu chứng lâm sàng nổi bật là sèt cao, đau khíp hoặc viêm khíp,ban ngoài da Các triệu chứng xét nghiệm liên quan đến quá trình viêm và sự cómặt của các cytokine như: máu lắng tăng, protein phản ứng C tăng, bạch cầutăng, feritin huyết thanh tăng…Các xét nghiệm về miễn dịch như yếu tè dạng

thấp, kháng thể kháng nhân đều âm tính Không bao giờ có bằng chứng củanhiễm khuẩn Do các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng tản mát nh trên nênchẩn đoán bệnh Still người lớn thường khó chẩn đoán, đặc biệt ở giai đoạn đầu Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về bệnh Still người lớn từ nguyênnhân gây bệnh, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng cho đến các tiêu chuẩnchẩn đoán và điều trị Và có rất nhiều tác giả ở các nước khác nhau đề nghịcác tiêu chuẩn khác nhau với độ nhạy, độ đặc hiệu khác nhau, trong số đó tiêuchuẩn của Yamaguchi được sử dụng rộng rãi hơn cả

Ở Việt nam bệnh Still người lớn còn Ýt được quan tâm, hầu nh chỉ có mộtvài nghiên cứu về bệnh này Trên thùc tế lâm sàng, đa số các trường hợp mắcbệnh nhân mắc bệnh Still người lớn được chẩn đoán xác định muộn, sau khi

đã loại trõ các bệnh khác như: bệnh ung thư, bệnh máu ác tính, bệnh lupusban đỏ hệ thèng, bệnh viêm khíp phản ứng, bệnh nhiễm khuẩn…Vì vậy,

chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lín” nhằm 2 môc tiêu:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Still người

lớn theo tiêu chuẩn của Yamaguchi.

2 Nhận xét bước đầu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn

áp dụng tại Việt nam.

Chương 1 Tổng quan

1.1 Đại cương về Bệnh Still người lớn

1 Khái niệm

Bệnh Still người lớn là một bệnh viêm hệ thống chưa rõ nguyên nhân,

là một bệnh khớp hiếm gặp Bệnh được mang tên giáo sư, bác sĩ nhi khoa nổitiếng người Anh George Friderick Still, người đầu tiên mô tả bệnh này ở trẻ

em vào năm 1897 Triệu chứng lâm sàng nổi bật của bệnh là sốt, đau khớp,viêm khớp, ban màu hồng cá hồi, viêm họng, loét họng, đau cơ [8,41] Cácxét nghiệm về miễn dịch luôn luôn âm tính, không bao giờ có bằng chứng củanhiễm khuẩn Tuy nhiên, bilan viêm dương tính rõ rệt với TĐML, CRP, BCtăng cao [10, 43]

2 Dịch tễ học

Bệnh Still người lớn đã được biết đến trong tất cả các nước và mọi dân tộc[11] Hàng trăm trường hợp đã được công bố dưới dạng nhóm bệnh hoặc cáctrường hợp bệnh riêng lẻ theo từng biểu hiện lâm sàng [9] Hiện nay, theobảng phân loại quốc tế bệnh tật, bệnh Still ở người lớn có mã sè M06.1

Tỷ lệ mắc bệnh dao động tùy theo thống kê của mỗi quốc gia Tại Nhậtbản, tỷ lệ hiện mắc khoảng 10 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân (các nghiêncứu dao động trong khoảng 7,3 – 14,7 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân) Sốngười bệnh mới phát hiện trong 1 năm ở Nhật bản là khoảng 2 – 3 ngườibệnh /1 triệu dân [39]

Theo thèng kê tại vùng Brittany và Loire của Pháp tỷ lệ hiện mắc khoảng1-2 người bệnh / 1 triệu dân [40]

Quan điểm về bệnh Still người lớn hiện còn đang được tranh cãi Một số tácgiả chỉ chấp nhận những trường hợp khởi phát lần đầu ở người lớn Một sốkhác chấp nhận cả những bệnh nhân có tiền sử bệnh Still trẻ em và đến tuổitrưởng thành tái phát lại Khoảng thời gian tái phát này là không cố định, đôi khi

có thể là hàng chục năm Quá trình diễn biến này được mô tả qua 34 trường hợp

có tiền sử bệnh Still trẻ em trên tổng sè 180 trường hợp bệnh Still người lớn doOhta thu thập [37].Theo M.F Kahn, M Delaire [55] các trường hợp bệnh pháttriển liền mạch từ lúc bé không được xem là bệnh Still người lớn

Bệnh Still người lớn thường xuất hiện ở người trẻ, lứa tuổi hay gặp nhất là16-35 tuổi Cứ 4 trường hợp thì có 3 trường hợp bệnh bắt đầu xuất hiện ở độ tuổi16-35 [13,21] Tuy nhiên, trong những trường hợp hiếm gặp, bệnh này có thểkhởi phát khá muộn: có một trường hợp bệnh Still người lớn do Steff và Cooke

mô tả ở một bệnh nhân 70 tuổi [44]

Nói chung, bệnh Still người lớn là mét trong những bệnh khớp hiếm gặp,

Ýt được quan tâm chẩn đoán Ở Việt nam, hiện nay chưa có số liệu về tỷ lệhiện mắc trong cộng đồng

3 Sinh lý bệnh

Bệnh nguyên của bệnh Still người lớn hiện nay chưa rõ Một số giảthuyết cho rằng đây là bệnh có yếu tố di truyền Một số tác giả khác lại chorằng bệnh Still người lớn là một tình trạng phản ứng của cơ thể sau nhiễm cácvirus

Yếu tè di truyền học

Nghiên cứu về di truyền học cho thấy bệnh Still người lớn có liên quan tới

hệ thống HLA-B17, B18, B15 và DR2 Tuy nhiên, trong một nghiên cứu

khác nó lại liên quan tới các yếu tố HLA-B14 và DR7 hoặc BW35 và CW4hoặc DR4 và DW6 [20].

Yếu tố nhiễm khuẩn

Có giả thuyết cho rằng bệnh Still người lớn là một tình trạng phản ứng của cơthể sau nhiễm các virus: adenovirus, enterovirus 7, cytomegalovirus, Epstein-barrvirus, parainfluenza, coxsackie B4, influenza A, parvovirus B19 … [4,22]Một số nghiên cứu khác lại cho rằng nguyên nhân từ các vi khuẩn baogồm: Mycoplasma pneumonia, chlamydia pneumonia, Yersinia enterocolitica

3 và 9, Brubella abortus và Borrelia burgdoferi [52]

Các nghiên cứu gần đây cho thấy các sản phẩm cytokine giữ vai trò quantrọng trong bệnh sinh của bệnh Still người lớn nh IL-2, IL-6, TNF anpha,IFN, IL-18 [16,26,27]

4 Triệu chứng lâm sàng

- Sốt: sốt là triệu chứng gặp ở hầu hết các bệnh nhân Bệnh nhân thường

sốt cao trên 39oC, sốt cao thành cơn, rét run, Ýt nhất là 4 giê Sốt cao hàngngày hoặc sốt cách nhật và thường sốt vào chiều tối và sáng sớm [22,43] Sốtcao có thể kèm theo các triệu chứng: viêm thanh mạc, đau họng, đau cơ, đaukhớp Đa số bệnh nhân xuất hiện sốt sau đó mới xuất hiện đau khớp.Đaukhớp, đau cơ thường tăng lên trong cơn sốt Một số bệnh nhân xuất hiện đauhọng trước khi xuất hiện sốt.Sốt kéo dài nhiều tuần liền, bệnh nhân gầy sút,suy kiệt trên lâm sàng nhiều khi bác sĩ chẩn đoán nhầm với một bệnh nhiễmkhuẩn hoặc một bệnh hệ thống Cơ chế gây sốt ở đây là do các cytokin nh IL-

1, IL-6, TNF alpha thông qua prostaglandin E2 tác động lên thụ thể ở trung

tâm điều nhiệt gây ra Nhịp tim thường nhanh trong lúc sốt cao có thể đến 120lần/phút Tuy nhiên, hết sốt nhịp tim lại trở về bình thường.

- Đau khớp và/hoặc viêm khớp : triệu chứng này gặp với tỷ lệ 64-100%

bệnh nhân Các khớp hay bị tổn thương là khớp gối, khớp bàn cổ tay, bàn cổchân, khớp khuỷu tay, khớp vai Có thể viêm một khớp hoặc viêm đakhớp.Viêm khớp có tính chất đối xứng [6,7] Triệu chứng viêm khớp, đaukhớp thường xuất hiện kèm theo triệu chứng sốt và giảm dần khi hết sốt Đây

là đặc điểm cần phân biệt với bệnh viêm khớp dạng thấp Trong đa số trườnghợp, các khớp viêm không bị biến dạng, bị dính khớp hay bị lệch trục nh bệnhviêm khớp dạng thấp [51] Các khớp viêm diễn biến từng đợt kèm theo vớisốt cao và có thể có tràn dịch khớp gối Xét nghiệm dịch khớp chủ yếu là BC,chiếm ưu thế là BCĐNTT Các dấu hiệu cứng khớp thường xuất hiện sau khibệnh nhân bị bệnh 2-3 năm (ở thể viêm khớp mạn tính)

- Ban ngoài da : đặc điểm của ban là xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào, không

cố định Thường gặp hơn cả ở gốc chi và lưng hiếm khi ban xuất hiện ở mặt,đầu chi Ban điển hình có màu hồi cá hồi [23,25]

Ban có hình dạng giống như ban trong bệnh sởi, hình thành từ các vết đỏtrên da, từ vài milimét đến vài centimét Tâm vết đỏ sáng hơn một chút [12]

Ban xuất hiện có thể kèm cảm giác ngứa nên nhiều khi nhầm với ban dịứng thuốc

Các ban thường xuất hiện trong khi sốt cao và biến mất khi hạ sốt

Về mặt mô bệnh học của ban trong bệnh Still người lớn, theo nghiêncứu của Elkon và Coll [11], Noyon và Coll [55], trong 4 trường hợp quan sát

đã nhận thấy lớp biểu bì dưới da bị phù nề đồng thời có hiện tượng thâmnhiễm tế bào đơn nhân và tăng sinh mạch xung quanh Triệu chứng mô bệnh

học này không đặc hiệu song có thể cho phép phân biệt bệnh Still người lớnvới các hội chứng có tổn thương về da và khớp Ví dụ như trong hội chứngSweet hoặc bệnh ngoài da có sốt và tăng bạch cầu trung tính cấp tính

Hình 1.1 Ban màu hồng cá hồi (trích dẫn từ: Website Khoa Y Đại Học Lille 2 http://medecine.univ-lille2.fr/pedagogie/contenu/discipl/med-interne/

still-cours.pdf).

Hình 1.2 Ban dạng bệnh sởi (trích dẫn từ: Website Khoa Y Đại Học Lille 2 http://medecine.univ-lille2.fr/pedagogie/contenu/discipl/med-interne/still-

cours.pdf).

Theo nhiều tác giả mô tả thì bé ba triệu chứng sốt, viêm khớp hoặc đaukhớp, ban ngoài da thường đi kèm với nhau trên lâm sàng và là những dấuhiệu gợi ý chẩn đoán bệnh Still người lớn [55,56].

- Đau cơ : đau cơ là triệu chứng thường gặp với tỷ lệ 56-84% bệnh nhân và

xuất hiện đi kèm với sốt [44,30,27,23] Viêm đa cơ rất hiếm gặp, một số trườnghợp bệnh nhân có tăng enzym cơ (CK) trong huyết thanh nhưng ở mức độ nhẹ[25] Các thăm dò về điện cơ và sinh thiết cơ cho kết quả bình thường [9]

- Viêm họng: Có khoảng 50% bệnh nhân có triệu chứng viêm họng, loét

họng Ban đầu triệu chứng này gây lạc hướng chẩn đoán ở đa số các trườnghợp : nhiều bệnh nhân được chẩn đoán là thấp khớp cấp hoặc một bệnhnhiễm khuẩn [28]

Nguyên nhân của viêm họng duờng như xuất phát từ sự quá sản của cáchạch bạch huyết [36]

- Gan, lách, hạch: Hạch to cũng rất thường gặp và đôi khi có thể bị chẩn

đoán nhầm với một bệnh lý hạch ngoại biên Gan to, lách to gặp ở khoảng 70% bệnh nhân Có thể phát hiện gan lách to trên lâm sàng hoặc đôi khi chỉ

50-có thể phát hiện qua siêu âm

Tổn thương hủy hoại tế bào gan Ýt nhiều liên quan đến điều trị thuốcchống viêm giảm đau [13] Tuy nhiên, trên thực tế đây thường là những tổnthương nguyên phát của bệnh Still người lớn [52] Sinh thiết gan thấy dấuhiệu viêm nhẹ khoảng cửa và thâm nhiễm tế bào đơn nhân

Một số bệnh nhân có biểu đau quặn vùng bụng dưới Triệu chứng này có thểgiải thích bởi sự xuất hiện hạch trong ổ bụng hoặc tràn dịch màng bụng [28]

- Triệu chứng tim mạch: Tràn dịch màng tim, viêm màng ngoài tim gặp ở

23,8% bệnh nhân [42] Các biến chứng tim mạch có thể có nhưng hiếm gặpnhư nhồi máu cơ tim, viêm cơ tim [35]

- Tổn thương phổi: Tổn thương phổi bao gồm tràn dịch màng phổi, xơ hóa

phổi; phù phổi cấp tổn thương hiếm gặp hơn[45]

- Các triệu chứng khác

+ Bệnh lý ở thận rất hiếm gặp như: viêm cầu thận, nhiễm bột thận [50].+ Có thể có các biến chứng của bệnh máu như: huyết khối, xuất huyếtgiảm tiểu cầu, hội chứng Miller- Fischer [30,28,41,7]

+ Tổn thương hệ thần kinh rất hiếm gặp Một số hãn hữu các trường hợp

có gặp tổn thương trung ương (hội chứng tháp, co giật) và các vùng ngoạibiên đặc biệt là tổn thương dây thần kinh sọ não

+ Mắt rất Ýt khi bị tổn thương và nếu có thì hầu như chỉ là sự trùng hợpngẫu nhiên

5 Triệu chứng cận lâm sàng

Các xét nghiệm trong bệnh Still người lớn đều liên quan đến hệ thốngviêm và hệ thống cytokine Các xét nghiệm về miễn dịch luôn âm tính vàkhông có bằng chứng của nhiễm khuẩn

- Tế bào máu ngoại vi

+ Số lượng BC tăng 15 G/L- 20 G/L hoặc hơn và tăng chủ yếu làBCĐNTT Tăng BC là hậu quả thứ phát của tăng sinh tủy dòng BC hạt [24]

+ Số lượng hồng cầu và tiểu cầu giảm trong đợt tiến triển của bệnh[32]

- Huyết tủy đồ: Một điều quan trọng trong bệnh Still người lớn là mặc dù

có số lượng BC máu ngoại vi rất cao, có biểu hiện thiếu máu nhưng xétnghiệm huyết tủy đồ hoàn toàn bình thường, không có dấu hiệu tăng sinh tủy.Đây là một xét nghiệm quan trọng cần phải làm để chẩn đoán phân biệt bệnhStill người lớn với các bệnh lý máu các tính khác

- Các xét nghiệm thuộc bilan viêm sinh học: Các xét nghiệm thuộc bilan

viêm sinh học biểu hiện tình trạng viêm

+ Tốc độ máu lắng và CRP tăng cao ở 100% bệnh nhân [12] TĐMLgiờ đầu thường tăng cao hơn 100 mm

+ Tăng fibrin trong máu, tăng alpha 2, tăng gama globulin Định lượngcác globulin miễn dịch trong máu có thể thấy sự gia tăng của IgG và đôi khi

cả IgA và IgM

- Các xét nghiệm về gan: Có khoảng 1/3 bệnh nhân bệnh Still người

lớn ở giai đoạn tiến triển có tăng LDH, AST, ALT, GGT và Bilirubin [47]

Sinh thiết gan có dấu hiệu viêm nhẹ hệ thống cửa và thâm nhiễm tế bàođơn nhân

- Ferritin và Glycosylated Ferritin: Ferritin là một protein tan trong

nước là kho dự trữ sắt trong cơ thể đứng sau hemoglobin (25%) Một phân tửFerritin chứa 4000-5000 ion Fe3+ Ferritin máu được định lượng bằng phản ứngElisa và giá trị bình thường là 80-200 ng/ml Hiện nay xét nghiệm Ferritin được

sử dụng nhiều trong chẩn đoán bệnh Still người lớn Ferritin là một markertrong pha viêm cấp tính và thường tăng ngay từ khi phản ứng viêm khởi phát.Ferritin tăng trong phản ứng viêm là do tăng trong sản phẩm phá hủy của hệthống đại thực bào và tổn thương tế bào gan, mặt khác, sự có mặt của một sèinterleukin cũng làm tăng Ferritin như IL-1b, Il-18, TNF alpha, IL-6 [38,49]

Hiện nay trên thế giới đã định lượng được một dạng đồng phân củaFerritin đó là Glycosylated Ferritin Theo nghiên cứu của Fautre và cộng sự[14,17], giá trị chẩn đoán của Ferritin và Glycosylated Ferritin trong bệnhStill người lớn như sau

* Ferritin máu trên 5 lần giới hạn bình thường: có độ nhạy 38,9%, độ đặchiệu 81,5%, OR : 2,81

* Glycosylated Ferritin dưới 20%: có độ nhạy 70,5%, độ đặc hiệu83,2%, OR: 8,16

* Ferritin máu > 5 lần giới hạn bình thường và Glycosylated Ferritin <20%: có độ nhạy 43,2%, độ đặc hiệu 92,9%, OR: 8,11

Hơn nữa, theo một số tác giả, Ferritin còn được coi nh mét marker đánhgiá mức độ họat động của bệnh vì Ferritin tăng lên trong giai đoạn cấp vàgiảm đi khi lui bệnh [20,21] Có mối tương quan chặt chẽ giữa TĐML, CRP

và Ferritin trong giai đoạn cấp

- Các xét nghiệm âm tính quan trọng trong bệnh Still người lớn:

KTKN, RF âm tính; cÊy máu âm tính; tủy đồ bình thường

- X quang xương khớp

Trong bệnh Still người lớn, không có sự thay đổi rõ ràng về xươngkhớp trên phim X quang trong giai đoạn sớm của bệnh Tuy nhiên có thể thấymột số hình ảnh không đặc hiệu như phù nề phần mềm, tràn dịch khớp

Tổn thương hẹp khe khớp bàn cổ tay trên phim X quang có thể xuấthiện sau 6 tháng bị bệnh

- Protein S100A12: protein gắn canxi S100A12, là mét dấu Ên chẩn đoán

bệnh Still người lớn [3]

Tháng 6 - 2003, các nhà nghiên cứu người Đức đã tìm ra mét dấu Ên rõ rệtcho phép cải thiện khả năng chẩn đoán sớm và chính xác bệnh Still ngườilớn., đó là protein S100A12 Các tác giả đã xem xét nồng độ protein gắncanxi S100A12 ở 33 bệnh nhân bị bệnh Still, 15 người bị nhiễm khuẩn hoặc

bị nhiễm trùng máu nặng và 37 người đối chứng khỏe mạnh S100A12 biểuhiện ở BCTT, khi phản ứng với thụ thể đa phối thể cho sản phẩm gluco hóacuối cùng có tác dụng trợ viêm Các đa hình thái của thụ thể này có vai tròtrong viêm khớp mạn Nồng độ S100A12 huyết thanh trung bình ở nhóm đốichứng khỏe mạnh là 50 ng/ml, trong khi ở những người có bệnh đang họatđộng cao hơn nhiều (2650 ng/ml) Tuy nhiên những bệnh nhân bị bệnh Stillđang thuyên giảm có nồng độ thấp hơn nhiều (75 ng/ml) Bệnh nhân bị nhiễmtrùng nặng có nồng độ ở mức trung gian (630 ng/ml)

Lợi Ých cơ bản của dấu Ên này là cung cấp một công cụ cho phép chẩnđoán bệnh Still nhanh hơn và chính xác hơn, cho phép theo dõi điều trị thíchhợp hơn

6 Chẩn đoán bệnh Still người lớn

- Tiêu chuẩn chẩn đoán

Hiện nay có rất nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn, mỗitiêu chuẩn có một độ nhạy khác nhau như tiêu chuẩn Yamaguchi, Cush,Fautre Các tiêu chuẩn này thường dựa trên các triệu chứng chính như sốt kéodài trên một tuần ; đau khớp ; ban điển hình màu hồng cá hồi thường xuấthiện trong lúc sốt ; số lượng BC > 10.000/ mm3 trong đó ≥ 80% là BCĐNTT ;viêm loét họng ; hạch và/hoặc lách to mới phát triển; một sè enzym tăng.Ngoài ra các triệu chứng âm tính cũng rất quan trọng : RF và và kháng thểkháng nhân âm tính ; không có nhiễm khuẩn, loại trừ các bệnh ác tính, đặc

biệt u lympho hoặc bệnh thấp khớp, đặc biệt viêm nút quanh động mạch vàviêm mạch dạng thấp

B ng tóm t t các tiêu chu n ch n oán b nh Still ng ảng tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn ắt các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn ẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn ẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn đoán bệnh Still người lớn ệnh Still người lớn ười lớn ớn i l n

3.Ban điển hình màu

hồng cá hồi thường xuất

hiện trong lúc sốt

4.BC > 10 G/L trong đó

≥ 80% là BCĐNTT

1.Sốt từ 39oC trởlên

2.Ban màu cá hồi3.BC tăng >12 G/L+ TĐML >40 mm/h4.KTKN âm tính,

RF âm tính5.Cứng khớp cổ tay

* mỗi tiêu chuẩnđược tính 2 điểm

1 Sốt cao cóđỉnh > 39oC

2 Đau khớp

3 Ban màuhồng cá hồi

4 Viêm họng

5 BCĐNTT

≥ 80%

6.GlycosylatedFerritin ≤ 20%Tiêu

định khi sờ hoặc siêu âm

3.Chức năng gan rối

loạn :tăng transaminase

2.Viêm khớp3.Đau họng hoặcviêm loét họng4.Viêm đa màng

5.Cứng cổ chânhoặc cột sống cổ

*Mỗi tiêu chuẩnđược tính 1 điểm

1.Ban không

cố định2.Bạch cầutăng > 10 G/L

-Chẩn đoán xácđịnh : đạt 10 điểm

-Có 4 tiêuchuẩn chính-Hoặc 3 tiêuchuẩn chính +

2 tiêu chuẩnphụ

với 6 tháng theodõi.

Tên TC

Dai dẳng, từngcơn

Chính

>39oC

ChínhCao có đỉnh > 2tuần

ChínhViêm khớp hoặcđau khớp

Chính: viêm khớpPhụ:đau khớp

PhôViêm màng ngoài

4 chính + 2 phô 4 chính hoặc 3

chính + 3 phô

- Đ nh y c a các tiêu chu n ch n oán theo hai nghiên c u khác nhauạy của các tiêu chuẩn chẩn đoán theo hai nghiên cứu khác nhau ủa các tiêu chuẩn chẩn đoán theo hai nghiên cứu khác nhau ẩn chẩn đoán theo hai nghiên cứu khác nhau ẩn chẩn đoán theo hai nghiên cứu khác nhau đoán theo hai nghiên cứu khác nhau ứu khác nhau

c a Masson (1996) [32] v Yamaguchi (1992) [53] ủa các tiêu chuẩn chẩn đoán theo hai nghiên cứu khác nhau à Yamaguchi (1992) [53]

Kết quả NC

Tiêu chuẩn CĐ

Kết luận củanghiên cứuMasson (1996)

Kết luận của nghiên cứuYamaguchi (1992)

- Chẩn đoán phân biệt bệnh Still người lớn

Các triệu chứng của bệnh Still người lớn là không đặc hiệu nên trước khiđưa ra chẩn đoán xác định bệnh này cần phải chẩn đoán phân biệt với các bệnhnhư các bệnh nhiễm khuẩn, bệnh ung thư, bệnh tự miễn dịch

+ Các hội chứng nhiễm virus như rubella, epstein-virus, virus thủyđậu, adenovirus cũng cần phải chẩn đoán loại trừ nếu các triệu chứng này tồntại trên 3 tháng

+ Các bệnh ác tính : bệnh bạch cầu cấp, lymphoma, u nguyên bàobạch huyết

+ Một số tình trạng bệnh khác cũng có thể chẩn đoán nhầm với bệnhStill người lớn như bệnh viêm khớp phản ứng, các bệnh thuộc nhóm bệnh lýcột sống huyết thanh âm tính khác, hội chứng Kikuchi’s, hội chứng Sweet’s,viêm mao mạch

7 Tiến triển và tiên lượng

Có ba thể lâm sàng của bệnh Still người lớn được phân loại theo các triệuchứng lâm sàng, tiến triển và tiên lượng bệnh

- Thể nhẹ (thể tự hạn chế bệnh)

Thể nhẹ là thể có các triệu chứng bệnh hệ thống như : sốt, ban ở da, viêmthanh mạc, gan, lách, hạch to Hầu hết các bệnh nhân trong thể này đều khỏibệnh trong vòng 1 năm kể từ khi bệnh khởi phát.

- Thể trung bình (thể bán cấp)

Trong thể trung bình, bệnh nhân có nhiều đợt tiến triển của bệnh, cóhoặc không có các triệu chứng về khớp Các đợt ổn định bệnh kéo dài vàitháng hoặc vài năm Các đợt tiến triển bệnh sau này thường nhẹ hơn khi bệnhkhởi phát

- Thể viêm khớp mạn tính

Các triệu chứng trong thể viêm khớp mạn tính chủ yếu biểu hiện ở khớp.Viêm khớp mạn tính có thể dẫn đến tổn thương tại khớp Có khoảng 67%bệnh nhân trong nhóm này có tổn thương khớp nặng nề và có chỉ định thaykhớp sau 3-5 năm bị bệnh Bệnh nhân bệnh Still người lớn có biểu hiện viêmkhớp mạn tính có tiến triển và tiên lượng bệnh nặng hơn bệnh nhân chỉ tổn thương

hệ thống cơ quan đơn thuần Các thể có tổn thương ban ở da, viêm đa khớp đặcbiệt là các khớp gốc chi thường tiến triển thành thể viêm khớp mạn tính Bệnhnhân có tổn thương hệ thống cơ quan thường có tiên lượng tốt hơn rất Ýt cócác biến chứng viêm màng ngoài tim, bệnh nhiễm bột, bệnh gan, suy hô hấp

…

8 Điều trị bệnh Still người lớn

1.1.8.1 Mục đích điều trị

- Điều trị triệu chứng: hạ sốt, chống viêm khớp, giảm đau khớp

- Ức chế phản ứng miễn dịch quá mức của cơ thể

- Tránh các biến chứng của bệnh và của các thuốc điều trị

- Giáo dục, tư vấn cho bệnh nhân

1.1.8.2 Điều trị cụ thể

- Thuốc chống viêm không steroid

Chỉ định: giai đoạn viêm khớp, đau khớp ĐiÒu trị thuốc chống viêm

không steroid đơn thuần chỉ có hiệu quả ở 15% bệnh nhân Lưu ý các chốngchỉ định của thuốc

Các nhóm thuốc: diclofenac, piroxicam, meloxicam, celecoxib Liều thuốc

được chỉ định dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả

Glucocorticoid

Chỉ định: Theo nghiên cứu của Wouters [50], glucocorticoid có thể kiểm

soát được triệu chứng khớp và các tổn thương cơ quan trên 76% bệnh nhân

Liều corticoid

Trường hợp bệnh nặng thường dùng minibolus, truyền tĩnh mạch

80-125 mg methylprednisolon pha trong 250 ml dung dịch sinh lý trong 3-5 ngàyliên tiếp Sau liều này duy trì tiếp tục bằng đường uống liều 1,5- 2 mg/kg/24htính theo prednisolon

Trường hợp bệnh mức độ trung bình: 1- 1,5 mg/kg/24h, giảm dần 10%liều đang dùng mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

Duy trì liều 10-15 mg/ngày trong 6 tháng để kiểm soát bệnh và tránh cáctổn thương trầm trọng tại khớp

Các thuốc điều trị cơ bản

Trong trường hợp bệnh nhân bệnh Still người lớn không đáp ứng tốt vớicorticoid phải kết hợp với các thuốc khác như: cyclosporin A, Hydroxychloroquin,muối vàng, D-penicillamin, azathioprin, cyclophosphamid …Methotrexat kiểmsoát có hiệu quả 40% số trường hợp

Các phương pháp khác

+ Truyền gamaglobulin có hiệu quả đối với các trường hợp bệnh khôngđáp ứng với các thuốc với liều 0,4-2 gam/kg/ngày trong 2-5 ngày Liệu phápđiều trị này có thể kiểm soát thời gian lui bệnh của bệnh nhân từ 2-53 tháng.+ Hiện nay theo kết quả nghiên cứu của Cavagna và Caporali cho thấy điềutrị nhóm thuốc ức chế TNF (Etanercept, Infliximab) kết hợp với methotrexattrong điều trị bệnh Still người lớn có kết quả rất tốt, cải thiện các triệu chứnglâm sàng và kiểm soát được bệnh trong vòng 2 tuần sau khi điều trị [7]

+ Liệu pháp điều trị mới nhất hiện nay là dùng các chế phẩm ức chếInterleukin (IL-6, IL-1: Anakinra 100 mg/ngày tiêm dưới da) để điều trị cácbệnh nhân bệnh Still người lớn không đáp ứng với các thuốc corticoid và cácthuốc ức chế miễn dịch Với liệu pháp này bệnh nhân bệnh Still người lớnkiểm soát được 70% và giảm được các tác dụng phô nguy hiểm khi dùng cácthuốc ức chế TNF [19,30]

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH STILL NGƯỜI LỚN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

1.2.1 Trên thế giới

Năm 1897, George Fredrich Still lần đầu tiên mô tả bệnh Still ở trẻ emvới 22 trường hợp bệnh viêm khớp mạn tính ở trẻ em với các biểu hiện viêmkhớp và sốt không rõ nguyên nhân

Năm 1971, Eric Bywater mô tả 14 trường hợp bệnh ở người lớn cũngvới các triệu trứng sốt, viêm khớp, đau khớp, ban ngoài da

Từ đó tới nay có rất nhiều nghiên cứu về bệnh Still người lớn từnguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán vàđiều trị

Năm 1992, Yamaguchi và các cộng sự người Nhật Bản đưa ra tiêuchuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn có độ nhạy 96,2% và độ đặc hiệu 92,1%

[53] Tiêu chuẩn Yamaguchi bao gồm 4 tiêu chuẩn chính, 4 tiêu chuẩn phụ và

3 tiêu chuẩn loại trừ được xây dựng dựa trên các triệu chứng lâm sàng và cậnlâm sàng điển hình Đây là một tiêu chuẩn dễ áp dụng trong thực hành lâmsàng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao được nhiều nhà nghiên cứu sử dụng làmtiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

Fautrel B và các công sự người Pháp lại có rất nhiều nghiên cứu nói lên vaitrò của Ferritin và Glycosylated ferritin trong chẩn đoán bệnh Still người lớn[14]

+ Những năm 2000- 2001, một số nghiên cứu cho thấy vai trò củaferritin huyết thanh trong bệnh Still người lớn Tỷ lệ % Glycosylated ferritinhuyết thanh thấp trong suốt tiến trình bệnh Still người lớn [41] Kết quả củamột nghiên cứu đa trung tâm với 205 bệnh nhân đã kết luận: Ferritin vàGlycosylated ferritin có giá trị rất cao trong chẩn đoán bệnh Still người lớn.Trong thực hành lâm sàng có thể áp dụng rất hữu Ých cho các chẩn đoánphân biệt [17]

Có rất nhiều tác giả với các công trình nghiên cứu nhằm tìm hiểunguyên nhân, cơ chế bệnh sinh bệnh Still người lớn, đặc biệt là mối liên quanvới các virus:

+ AS Luder -1989, và cộng sự cho rằng bệnh Still người lớn liên quanvới nhiễm adenovirus [4] Francisco Javier Ecudero và cộng sự - 2000 nhận thấy sựnhiễm Rubella và bệnh Still người lớn Francisco Javier Ecudero nghi ngờ có phảiparvovirus B19 gây nên bệnh Still người lớn [18] Izumikawa K -2007 chorằng bệnh Still người lớn liên quan với nhiễm cytomegalovirus [22] FujitaM- 2009 tìm thấy các bằng chứng nhiễm chlamydia pneumonia và bệnh Stillngười lớn

+ Năm 2005, Fautrel B và cộng sự nêu vai trò của TNF anpha trongbệnh sinh của bệnh Still người lớn [16]

Về điều trị bệnh Still người lớn, có rÊt nhiều nghiên cứu về điều trịbệnh Still người lớn Kết quả của Methotrexat trong điều trị bệnh Still người lớnđược chứng minh qua nghiên cứu của Takao Fujii và cộng sự - 1997 Yamaguchi,Ohta- 1998 cũng khẳng định hiệu quả của methotrexat trong trường hợp bệnhStill người lớn có giảm TC máu ngoại vi [54].

Gần đây có rất nhiêu nghiên cứu nói về vai trò của chế phẩm sinh họcnhư trong điều trị bệnh Still người lớn: nghiên cứu dùng Infliximab củaCavaggna - 2001 [7].; điều trị với rituximab của K Ahmadi Simab- 2006 [29];thuốc ức chế IL1 (Anakinra) của một số tác giả như Lequerré T và cộng sự -

2008 [46], Kotter - 2007 [30]

1.2.2 Ở Việt nam

Dường nh có rất Ýt nghiên cứu về bệnh Still người lớn tại Việt Nam.Năm 2007, lần đầu tiên Trần Thị Minh Hoa tiến hành một nghiên cứu hồi cứu

mô tả cắt ngang với tên đề tài “ Nhận xét bệnh Still người lớn điều trị tại khoa

cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm từ tháng 05/2005 đến tháng05/2007 ” Nghiên cứu này đã bước đầu nêu được một số đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng của bệnh Still người lớn ở Việt Nam [2] Ngoài ra, chúng tôikhông tìm thấy nghiên cứu nào khác về bệnh này

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 37 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Stillngười lớn theo tiêu chuẩn Yamaguchi (1992) điều trị nội trú tại khoa Cơxương khớp– Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005 – 10/2009 (gồm 30 bệnhnhân hồi cứu từ 1/2005 – 10/2008 và 7 bệnh nhân tiến cứu từ 10/2008 –10/2009)

2.1.1 Tiờu chuẩn chọn đối tượng nghiờn cứu

Đáp ứng các tiêu chuẩn sau: Được chẩn đoán bệnh Still người lớn theo tiêuchuẩn Yamaguchi (1992)

+ Đối với các bệnh nhân hồi cứu phải có đầy đủ hồ sơ, giấy tờ lưu lại cácthông tin đáp ứng tiêu chuẩn Yamaguchi

+ Đối với bệnh nhân tiến cứu chấp nhận tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại đối tượng nghiên cứu

- Đối với các bệnh nhân hồi cứu: Bệnh nhân được bác sỹ trong khoa chÈnđoán bệnh Still người lớn song không lưu đủ hồ sơ, giấy tờ có các thông tinđáp ứng tiêu chuẩn Yamaguchi

- Đối với bệnh nhân tiến cứu: không chấp nhận tham gia nghiên cứu (tiến cứu)

2.2 phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiờn cứu

Nghiên cứu tiến cứu kết hợp hồi cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang

- Bệnh nhân tiến cứu được hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng, làm xétnghiệm theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

- Bệnh nhân hồi cứu được tổng kết các triệu chứng lâm sàng, cận lâmsàng, tiền sử bệnh từ bệnh án lưu trữ sang một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất.

2.2.2 Phương pháp thu thập thông tin

Mỗi đối tượng nghiên cứu có một bệnh án mẫu bao gồm phần hỏi bệnh,thăm khám và xét nghiệm

2.2.2.1 Hỏi bệnh

- Hành chính: tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, điện thoại liên lạc

- Khai thác tiền sử:

+ Bản thân: Bệnh nội khoa đã mắc, các thuốc điều trị

Tiền sử bệnh viêm khớp mạn tính thiếu niên, bệnh Still trẻ

em hoặc bệnh Still người lớn các đợt tiến triển

+ Gia đình: Có người thân bị bệnh hệ thống, bệnh cơ xương khớp hay

các bệnh nội khoa khác

- Khai thác bệnh sử:

+ Thời gian diễn biến bệnh

+ Triệu chứng đầu tiên xuất hiện

+ Triệu chứng sốt:

Bệnh nhân có sốt không ? tính chất sốt ? các triệu chứng đi kèm

trong lúc sốt: đau khớp, đau cơ, ban ngoài da …

Hết sốt các triệu chứng trên có giảm không ? Các thuốc hạ sốt đã dùng: tên thuốc, liều, đáp ứng của triệu chứng.

+ Đau khớp, viêm khớp:

Thời gian đau khớp Vị trí đau khớp Tính chất đau khớp: đau có tính chất đối xứng, đau kiểu viêm

Có sưng, nóng, đỏ hay không ? Có cứng khớp hay không ? + Ban ngoài da:

Ban xuất hiện khi nào ? Ban có xuất hiện trong lóc cao không ? Tính chất ban : Ban màu hồng cá hồi, ban kiểu dị ứng.

Vị trí xuất hiện ban

+ Đau cơ

+ Đau họng: có loét họng không ?

+ Đau bụng

+ Có sờ thấy hạch mới xuất hiện không ?

+ Khai thác tình trạng gầy sút (nếu có): số cân đã mất, khoảng thời gianmất cân

2.2.2.2 Khám lâm sàng

- Toàn thân:

+ Đếm mạch, đo huyết áp, nhiệt độ

+ Thể trạng: theo BMI áp dụng cho người châu Á

+ Bụng: dịch cổ chướng, gan to, lách to.

- Tổng phân tích nước tiểu: Protein niệu, HC niệu, BC niệu

- KTKN được thực hiện tại khoa Dị ứng Miễn dịch lâm sàng bệnh việnBạch Mai theo phương pháp Elisa

+ Đọc kết quả: dương tính hoặc âm tính

- Cấy máu được thực hiện tại khoa vi sinh

- Tất cả các bệnh nhân tiến cứu đều được làm siêu âm tim, siêu âm bụng,chụp X quang tim phổi, X quang khớp (chụp tại vị trí khớp viêm)

+ Đọc kết quả: do các bác sỹ chuyên khoa tương ứng đọc

2.2.3 Sơ đồ nghiờn cứu

2.2.4 Phương phỏp xử lý số liệu

Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16 for Windows

BN nghi ngờ AOSDTìm BA có mã AOSD

áp dụng các tiêu chuẩn chẩn

đoán bệnh Still ng ời lớn

Loại các đối t ợng

chẩn đoán AOSD nh

ng không có đủ hồ sơ

giấy tờ l u trữ

2.2.5 Thời gian nghiên cứu

Chúng tôi thực hiện nghiên cứu hồi cứu từ tháng 1/2005 đến tháng10/2008 kết hợp tiến cứu từ tháng 10/2008 đến tháng 10/2009

2.2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

Các thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật, dữ liệu thu thập chỉ phục

vụ cho việc nghiên cứu Vì thế nghiên cứu này không vi phạm đạo đức

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Tổng sè bệnh nhân nghiên cứu: 37 bệnh nhân.

Trong thời gian từ tháng 01-2005 đến tháng 10-2009 chúng tôi tiếnhành nghiên cứu được 37 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Stillngười lớn theo tiêu chuẩn Yamaguchi, trong đó có 30 bệnh nhân hồi cứu và 7bệnh nhân tiến cứu

3.1.1 Đặc điểm về giới

Nam 48.6%

Nữ 51.4%

Nam Nữ

Biểu đồ 3.1: Tần số mắc bệnh giữa nam và nữ Nhận xét:

Không có sự khác biệt về giới trong bệnh Still người lớn (p>0,05)

Số bệnh nhân

< 3 tháng 3 tháng- 6 tháng 6 tháng- 1 năm ≥ 1 năm Thời gian

Biểu đồ 3.2: Thời gian diễn biến bệnh Nhận xét:

Bệnh nhân có thời gian diễn biến bệnh dưới 3 tháng chiếm tỷ lệ caonhất (40,6%), 13,5% bệnh nhân có thời gian diễn biến bệnh hơn 1 năm

3.2.2 Triệu chứng khiến bệnh nhân đi khám bệnh

Bảng 3.2: Triệu chứng khiến bệnh nhân đi khám bệnh

Đa số các bệnh nhân đi khám vì triệu chứng sốt (94,6%)

3.2.3 Đặc điểm của triệu chứng sốt trong bệnh Still người lớn

Tất cả 37 bệnh nhân (100 %) đều có triệu chứng sốt

Bảng 3.3: Nhiệt độ cao nhất khi sốt

Có 100% số bệnh nhân sốt trên 39 oC , trong đó 64,9% sốt trên 40 oC

Bảng 3.4: Thời gian sốt trong đợt tiến triển của bệnh

Thời gian sốt Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Bảng 3.5: Biểu hiện triệu chứng đau/ viêm khớp

Đau khớp, viêm khớp Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Đau khớp

Viêm khớp

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân đau khớp cao (94,6%), có 86,5% có viêm khớp

Bảng 3.6: Thời gian đau/ viêm khớp trong đợt tiến triển của bệnh

Thời gian đau khớp/

3.2.5 Triệu chứng ban ngoài da

Bảng 3.9: Đặc điểm ban ngoài da

Ban ngoài da Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Phần lớn bệnh nhân có bạch cầu lớn hơn 15 G/L (81,1%)

Bảng 3.12: Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính

3.3.3 Số lượng tiểu cầu

Bảng 3.15: Số lượng tiểu cầu