- ức chế sự phá hủy tế bào
Chương 6 BÀN LUẬN •
BÀN LUẬN•
Đái tháo đường đã và đang trở thành bệnh có tính phổ biến trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Tỉ lệ người mắc đái tháo đường đang có xu hướng gia tăng ngày càng mạnh mẽ và chưa có dấu hiệu ngừng lại. Trong khoảng 10 năm trở lại đây, số lượng các nghiên cứu về bệnh sinh đái tháo đưòng cũng như những thử nghiệm về thuốc điều trị đái tháo đường mới tăng lên rõ rệt, những nghiên cứu và thử nghiệm này được thực hiện bởi các nhà khoa học tại nhiều quốc gia trên toàn thế giới.
Quá trình nghiên cứu về bệnh sinh đái tháo đưòng cũng như sự điều hòa glucose huyết trong cơ thể đã làm thay đổi nhiều quan niệm về bệnh học cũng như phương pháp điều trị đái tháo đường. Càng ngày người ta càng khám phá ra rằng cơ chế điều hòa glucose huyết là vô cùng phức tạp, nồng độ glucose trong máu chịu ảnh hưỏng trực tiếp cũng như gián tiếp bởi nhiều yếu tố khác nhau. Những yếu tố này không hề tách biệt mà nằm trong mối liên quan của các chuỗi chuyển hóa trong cơ thể. Ngoài những cơ chế điều hòa glucose huyết kinh điển như các con đường tân tạo và thoái hóa glucose, glycogen trong cơ thể cũng như vai trò điều hòa của một số tổ chức quan trong như gan và thận, người ta đã khám phá ra ngày càng nhiều những cơ chế điều hòa glucose huyết gián tiếp thông qua việc tác động vào những đích tác dụng mới trong các con đường chuyển hóa khác nhau. Do tính chất phức tạp của cơ chế điều hòa glucose huyết, việc điều trị đái tháo đường thường không đạt hiệu quả cao nếu chỉ dùng một thuốc đơn độc. Sự kết họrp nhiều thuốc điều trị dựa trên những cơ chế khác nhau làm tăng đáng kể hiệu quả điều trị đái tháo đường. Tuy nhiên, tăng hiệu quả điều trị cũng đồng nghĩa với việc tăng những tác dụng không mong muốn, điển hình là hiện tượng tụt glucose huyết và những tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa [16]. Đây là một vấn đề lớn trong điều trị đái tháo đường.
Cho đến nay, có nhiều đích tác dụng của thuốc điều trị đái tháo đường đã được khám phá, liên quan đến nhiều cơ chế tác dụng khác nhau của thuốc. Các đích tác
dụng này đã có tính hệ thống, bao quát được các cơ chế điều hòa glucose huyết trong cơ thể. Các đích tác dụng làm tăng tiết insulin gồm có các kênh phụ thuộc ATP, các incretin và enzym DPP-4, ghrelin và leptin, các receptor liên kết với protein G. Các đích tác dụng làm tăng hoạt động của insulin tại mô đích gồm có receptor PPAR-y, các đích tác dụng của sulfonylure, các enzym PTP-IB, GSK-3. Enzym a-glucosidase là đích tác dụng lên sự hấp thu glucose ở ruột non. Bên cạnh đó, những enzym chủ chốt trong các con đưòng chuyển hóa glucose cũng là những đích tác dụng quan trọng của thuốc điều trị đái tháo đường. Ngoài ra còn có amylin là một đích tác dụng lên sự bài tiết glucagon, một hormon có khả năng làm tăng glucose huyết. Gen trị liệu cũng là một hướng nghiên cứu đặc biệt để điều trị đái tháo đưòng. Trong những thuốc tác dụng dựa trên các đích tác dụng kể trên, ngoài những thuốc điều trị đái tháo đường đã và đang được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, gần đây có một nhóm thuốc đã đạt được những thành công ban đầu, đó là nhóm thuốc điều trị dựa trên incretin, hiện nay có 5 thuốc trong nhóm này đã được phê duyệt, trong đó sitagliptin được phê duyệt để điều trị đơn độc, những thuốc còn lại mới chỉ được phê duyệt để điều trị kết hợp với những thuốc điều trị đái tháo đường khác.
Trước đây, việc nghiên cứu ra các thuốc điều trị đái tháo đường chưa có tính định hướng cao. Người ta tìm ra thuốc có hiệu quả trong hạ glucose huyết trước, thử nghiệm và ứng dụng lâm sàng để điều trị đái tháo đường. Sau này, cơ chế tác dụng của các thuốc này dần dần được khám phá (điển hình là trường hợp metformin). Ngày nay, những tiến bộ nhanh chóng trong việc nghiên cứu các cơ chế điều hòa glucose huyết đã mở ra một hưóng mới để tìm ra những thuốc có khả năng điều trị đái tháo đường. Đó là dựa trên những đích tác dụng mới được khám phá, định hướng thuốc tác dụng trên các đích mới đó. Hướng phát triển này đã cho thấy những thành công nhất định, điển hình là trường hợp các thuốc điều trị đái tháo đường dựa trên incretin với những thuốc mới được lưu hành. Ngoài ra, sự thành công của hướng phát triển này còn thể hiện ở số lượng các chất được thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng cho điều trị đái tháo đường ngày càng nhiều, được thử
nghiệm trên các đích đã định hưóng từ trước, trong đó có một số nhóm hiện nay có tiềm năng rất lớn là nhóm thuốc tác dụng lên các receptor liên kết với protein G, thuốc tác dụng lên các enzym PTP-IB và GSK-3 đang được đánh giá trong các pha của thử nghiệm lâm sàng. Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của sinh học phân tử và hóa sinh dược lý ngày càng tạo điều kiện thuận lợi cho việc tìm ra các đích tác dụng mới.
Hai hướng nghiên cứu kể trên, tìm ra đích tác dụng của thuốc cũ và phát triển thuốc trên các đích mới, đã cho thấy những hiệu quả và triển vọng nhất định. Tuy nhiên hiệu quả trong việc giải quyết các biến chứng của đái tháo đường vẫn chưa được khẳng định rõ ràng. Bên cạnh đó, một xu hướng nghiên cứu hiện nay đang được các nhà khoa học cũng như các công ty dược phẩm quan tâm là dựa trên những cây thuốc, bài thuốc chữa đái tháo đường theo kinh nghiệm dân gian [4]. Xuất phát từ những bài thuốc, cây thuốc đó, tiến hành sàng lọc và các nghiên cứu thử hoạt tính, xác định ảnh hưởng lên các con đường chuyển hóa điều hòa glucose huyết, sau đó tiến hành chiết tách, phân lập hoạt chất, tổng hợp và bán tổng hợp ra những hoạt chất có khả năng điều trị đái tháo đường, cuối cùng đưa những hoạt chất đó vào thử nghiệm để phát triển thành chế phẩm thuốc. Đây cũng là một hướng nghiên cứu rất có tiềm năng trong việc phát triển thuốc mới.
Ngoài những đích tác dụng đã được nghiên cứu và thử nghiệm, hiện nay có nhiều đích tác dụng còn ở dạng tiềm năng là những enzym trong con đường chuyển hóa glucose như phosphofructokinase-l, pyruvat kinase... Gần đây, người ta còn bắt đầu chú ý tới một số hormon như hormon tuyến giáp, somatostatin, một số con đường trung gian chuyển hóa như con đường JNK. Đồng thời, nhiều nghiên cứu vẫn đang được tiến hành trên các đích tác dụng kinh điển để tìm ra những thuốc mới tác dụng lên các đích đó. Với nhiều hướng nghiên cứu như vậy nên trong tương lai, việc điều trị căn bệnh đái tháo đường hứa hẹn sẽ có được những tiến bộ nhanh chóng.
1. Tạ Văn Bình (2006), "Bệnh đái tháo đường tăng glucose máu", NXB Y học,
pp. 29, 91, 197.
2. Bộ môn Hóa sinh trường Đại học Dược Hà Nội (2008), Hóa Sinh Học , Chương 8: Chuyển hóa gỉucid, NXB Y Học. tr. 288-337.
3. Đào Kim Chi, Bạch Vọng Hải (2005), "Hóa sinh lâm sàng", Trường ĐH Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa sinh, pp. 115-128.
4. Phùng Thanh Hương (2010), Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết và ảnh hưởng trên chuyển hóa glucose của dịch chiết lá bằng lăng nước (Lagerstroemia specỉosa (L.) Pers. Lythraceae) ở Việt Nam, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
Tiếng Anh
5. American Diabetes Association (2007), "Diagnosis and classification of diabetes mellitus", Diabetes Care, 30(1), pp. 42-47.
6. American Diabetes Association (2007), "Standard of Medical Care in Diabetes - 2007", Diabetes Care, 30(1), pp. 10.
7. Anini Y., Hansotia T., and Brubaker p. L. (2002), "Muscarinic receptors control postprandial release of glucagon-like peptide-1: in vivo and in vitro studies in rats", Endocrinology, 143(6), pp. 2420-6.
8. Arena Pharmaceuticals Inc (2007), "Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto. W007035355."
9. Astellas Pharma Inc. (2006), "Automatic-ring-fused pyrimidin derivative." 10. Baggio L. L., Drucker D. J. (2007), "Biology of incretins; GLP-1 and GIP",
Gastroenterology, 132(6), pp. 2131-57.
11. Balks H. J., et al. (1997), "Rapid oscillations in plasma glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in humans; cholinergic control of GLP-1 secretion via muscarinic receptors", J c/m Endocrinol Metab, 82(3), pp. 786-90.
12. Barnett A. (2006), "DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes", Int J Clin Pract, 60(11), pp. 1454-70.
13. Barnett A. (2007), "Exenatide", Expert Opin Pharmacother, 8(15), pp. 2593- 608.
14. Bergman A. J., et al. (2006), "Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties o f multiple oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor; a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers", Clin Ther, 28(1), pp. 55-72.
15. Bockaert J., et al. (2003), "The 'magic tail' of G protein-coupled receptors: an anchorage for functional protein networks", FEES Lett, 546(1), pp. 65-72. 16. Brunton L. L., Lazo J. s., and Parker K. L. (2008), Goodman and Gilman's
(GLP-1) response to liquid phase, solid phase, and meals of differing lipid composition", Nutrition, 14(5), pp. 433-6.
18. Bunck M. C., et al. (2009), "One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial". Diabetes Care, 32(5), pp. 762-8.
19. Burchell A. (1990), "Molecular pathology of glucose-6-phosphatase",
FASEBJ, 4(12), pp. 2978-88.
20. Buse J. B., et al. (2004), "Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes". (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Diabetes Care, 27(11), pp. 2628-35.
21. Buse J. B., et al. (2009), "Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6)", Lancet, 374(9683), pp. 39-47.
22. Bush M. A., et al. (2009), "Safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of albiglutide, a long-acting glucagon-like peptide- 1 mimetic, in healthy subjects". Diabetes Obes Metab, 11(5), pp. 498-505. 23. Buteau J., Spatz M. L., and Accili D. (2006), "Transcription factor FoxOl
mediates glucagon-like peptide- 1 effects on pancreatic beta-cell mass",
Diabetes, 55(5), pp. 1190-6.
24. Campos R. V., Lee Y. C., and Drucker D. J. (1994), "Divergent tissue- specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagon-like peptide-1 in the mouse". Endocrinology, 134(5), pp. 2156-64. 25. Chalecka-Franaszek E., Chuang D. M. (1999), "Lithium activates the
serine/threonine kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons", Proc Natl Acad Sci USA, 96(15), pp. 8745-50. 26. Chapman L, et al. (2005), "Effect of pramlintide on satiety and food intake in
obese subjects and subjects with type 2 diabetes", Diabetologia, 48(5), pp. 838-48.
27. Cho N., Momose Y. (2008), "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists as insulin sensitizers: from the discovery to recent progress", Curr Top Med Chem, 8(17), pp. 1483-507.
28. Chu Z. L., et al. (2008), "A role for intestinal endocrine cell-expressed g protein-coupled receptor 119 in glycemic control by enhancing glucagon-like Peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic Peptide release".
Endocrinology, 149(5), pp. 2038-47.
29. Chu Z. L., et al. (2007), "A role for beta-cell-expressed G protein-coupled receptor 119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, 148(6), pp. 2601-9.
managemQĩìt", Expert OpinlnvestigDrugs, 17(2), pp. 145-67.
32. Conde s., et al. (2003), "Thienyl and phenyl alpha-halomethyl ketones; new inhibitors of glycogen synthase kinase (GSK-3beta) from a library of compound searching", JM ed Chem, 46(22), pp. 4631-3.
33. Croxtall J. D., Keam s. J. (2008), "Vildagliptin: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus", Drugs, 68(16), pp. 2387-409.
34. Date Y., et al. (2000), "Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans", Endocrinology, 141(11), pp. 4255-61.
35. De Leon D. D., et al. (2003), "Role of endogenous glucagon-like peptide-1 in islet regeneration after partial pancreatectomy", Diabetes, 52(2), pp. 365-71. 36. De Meester I., et al. (2000), "Natural substrates of dipeptidyl peptidase IV",
Adv Exp Med Biol, A ll, pp. 67-87.
37. Deacon c . F. (2004), "Circulation and degradation of GIP and GLP-1",
Horm Metab Res, 36(11-12), pp. 761-5.
38. Deacon c . F., Hughes T. E., and Holst J. J. (1998), "Dipeptidyl peptidase IV inhibition potentiates the insulinotropic effect of glucagon-like peptide 1 in the anesthetized pig", Diabetes, 47(5), pp. 764-9.
39. DeFronzo R. A., et al. (2008), "Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study", Diabetes Care, 31(12), pp. 2315-7.
40. DeFronzo R. A., et al. (2005), "Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes", Diabetes Care, 28(5), pp. 1092-100.
41. Dhanvantari s., Seidah N. G., and Brubaker p. L. (1996), "Role of prohormone convertases in the tissue-specific processing of proglucagon".
Mol Endocrinol, 10(4), pp. 342-55.
42. Ding X., et al. (2006), "Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice", Hepatology,
43(1), pp. 173-81.
43. Dokken B. B., Henriksen E. J. (2006), "Chronic selective glycogen synthase kinase-3 inhibition enhances glucose disposal and muscle insulin action in prediabetic obese Zucker rats". Am J Physiol Endocrinol Metab, 291(2), pp. E207-13.
44. Dokken B. B., Sloniger J. A., and Henriksen E. J. (2005), "Acute selective glycogen synthase kinase-3 inhibition enhances insulin signaling in prediabetic insulin-resistant rat skeletal muscle", Am J Physiol Endocrinol Metab, 288(6), pp. E l 188-94.
Res Opin, 25(4), pp. 1019-27. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
46. Drucker D. J., et al. (1987), "Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line", Proc Natl AcadSci US A, 84(10), pp. 3434-8.
47. Edwards C. M., et al. (2001), "Exendin-4 reduces fasting and postprandial glucose and decreases energy intake in healthy volunteers". Am J Physiol Endocrinol Metab, 281(1), pp. E l55-61.
48. Eissele R., et al. (1992), "Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man", Eur J Clin Invest, 22(4), pp. 283-91. 49. Elahi D., et al. (1979), "Pancreatic alpha- and beta-cell responses to GIP
infusion in normal man". Am J Physiol, 237(2), pp. E185-91.
50. Eldar-Finkelman H., Ilouz R. (2003), "Challenges and opportunities with glycogen synthase kinase-3 inhibitors for insulin resistance and Type 2 diabetes treatment". Expert Opin Investig Drugs, 12(9), pp. 1511-9.
51. Eldar-Finkelman H., Krebs E. G. (1997), "Phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by glycogen synthase kinase 3 impairs insulin action",
Proc Natl Acad Sci USA, 94(18), pp. 9660-4.
52. Embi N., Rylatt D. B., and Cohen P. (1980), "Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase", Eur JBiochem, 107(2), pp. 519-27.
53. Eng J., et al. (1992), "Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas", J Biol
C/zew, 267(11), pp. 7402-5.
54. Erbe D. V., et al. (2005), "Ertiprotafib improves glycemic control and lowers lipids via multiple mechanisms". Mol Pharmacol, 67(1), pp. 69-11.
55. Esler W. P., et al. (2007), "Small-molecule ghrelin receptor antagonists improve glucose tolerance, suppress appetite, and promote weight loss".
Endocrinology, 148(11), pp. 5175-85.
56. Evans J. L., Jallal B. (1999), "Protein tyrosine phosphatases: their role in insulin action and potential as drug targets". Expert Opin Investig Drugs,
8(2), pp. 139-60.
57. Farilla L., et al. (2002), "Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats". Endocrinology, 143(11), pp. 4397-408.
58. Farooqi I. S., et al. (1999), "Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency", N EnglJ Med, 341(12), pp. 879-84.
59. Farooqi I. S., et al. (2002), "Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency", J C / w 110(8), pp. 1093-103.
Horm Metab Res, 34(9), pp. 504-8.
62. Flint A., et al. (1998), "Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans", J C/m Invest, 101(3), pp. 515-20.
63. Foretz M., et al. (2006), "Regulation of energy metabolism by AMPK; a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases", MedSci, 22(4), pp. 381-8.
64. Frame S., Cohen P. (2001), "GSK3 takes centre stage more than 20 years