- ức chế sự phá hủy tế bào
4.1.3. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và sự ửc chế DPP-4 1 Dipeptidyl peptidase-
4.1.3.1. Dipeptidyl peptidase-4
Như đã nói ở phần trước, các incretin mặc dù có nhiều tiềm năng trong điều trị đái tháo đường nhưng không thể duy trì được những tác dụng sinh lý của mình, vì khi đã vào vòng tuần hoàn, các incretin bị thoái hóa rất nhanh bởi enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DPP-4 còn được biết tới là một kháng nguyên bề mặt tế bào lympho T, ký hiệu là CD26 [120]. DPP-4 phân bố rất đa dạng và có nhiều chức năng khác nhau. Nó có mặt ở thận, ruột, gan, nhau thai, tử cung, tuyến tiền liệt, da, nội mạc mạch máu, huyết tương và các dịch cơ thể [36]. Là một phân tử cung cấp tín hiệu đồng kích hoạt của tế bào T, DPP-4 cũng có vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch. Đồng thời nó có thể tách khỏi bề mặt tế bào T, tuần hoàn trong máu và thực hiện đầy đủ những đặc tính enzym của mình. [218]
DPP-4 chia cắt các incretin và nhiều protein khác mà trong phân tử có chứa prolin hoặc alanin ở vị trí số 2 bằng cách cắt liên kết peptid nối với 2 acid amin tận cùng [12]. Hai acid amin này có vai trò rất quan trọng đối với những chức năng sinh lý của GIP và GLP-1. Không có 2 acid amin này, GIP và GLP-1 sẽ bị bất hoạt và mất tác dụng sinh lý của mình [38]. DPP-4 có mặt ở niêm mạc ruột, tiếp giáp với các tế bào L, và thậm chí 50% lượng GLP-1 đã bị thoái hóa ngay từ khi nó mới sinh ra từ niêm mạc ruột [37]. Cả GIP và GLP-1 đều bị bất hoạt khi lưu thông trong máu, và các sản phẩm thoái hóa của chúng được thải qua thận [37]. Quá trình phân cắt các incretin bởi DPP-4 diễn ra rất nhanh, do đó thời gian bán hủy của các incretin nội sinh là rất ngắn, với GIP là 5-7 phút, còn với GLP-1 chỉ vào khoảng 1 đến 2 phút [37],
Ngoài các incretin, DPP-4 còn có khả năng phân cắt các peptid dẫn truyền thần kinh khác, bao gồm polypeptid hoạt hóa adenylat cyclase (PACAP), vasoactive intestinal peptid (VIP), peptid từ dạ dày (GRP), hormon GHR, GLP-2 và peptid YY. [212], [218]
4.I.3.2. Sự ức chế DPP-4
DPP-4 làm bất hoạt nhanh chóng GLP-1, làm cho incretin này không phát huy được những đặc tính sinh lý của mình. Do đó, DPP-4 được coi là một đích tác dụng mới, eó tiềm năng lớn trong điều trị đái tháo đường [218]. Việc ức chế DPP-4 có thể ngăn chặn sự thoái hóa, bất hoạt GLP-1, nhằm tăng cường và kéo dài tác dụng sinh lý của incretin này [186]. Nhiều nghiên cứu về các chất ức chế DPP-4 đã được tiến hành, và kết quả cho thấy ngoài việc có thể làm tăng nồng độ và kéo dài hoạt động của GLP-1, các chất ức chế DPP-4 còn có nhiều tác dụng sinh học khác, ứ c chế DPP-4 làm tăng nồng độ GLP-1 không những lúc no mà cả lúc đói và làm tăng nồng độ GLP-1 so với nhịp sinh học trong khoảng thời gian 1 ngày [218]. Do hạn chế được sự thoái hóa GLP-1 nên các chất ức chế DPP-4 làm tăng biểu hiện tác dụng sinh lý của GLP-1, làm giảm sản sinh glucose ở gan, ức chế tiết glucagon từ tế bào alpha, làm tăng sinh và hoạt hóa insulin, gây hạ glucose huyết [94], [218]. Bên cạnh đó, ức chế DPP-4 cũng tăng cường chức năng của tế bào beta, mặc dù nồng độ của insulin không tăng lên, nhưng ngưỡng glucose gây tiết insulin hạ xuống, và do đó làm tăng tiết insulin. Sự cải thiện chức năng của tế bào beta được đánh giá qua sự cải thiện cân bằng nội mội tế bào beta, tỉ lệ proinsulin/insulin lúc đói, tỉ lệ insulin/AƯC của glucose sau bữa ăn 3 giờ [94].
DPP-4 là một protein trong một họ phức hệ bao gồm protein kích hoạt nguyên bào sợi, DPP-6, DPP-8, DPP-9, prolin peptidase và DPP-4P [71], Trong đó DPP-8 và DPP-9 có cấu trúc gần tương tự với DPP-4 [71]. Trong các nghiên cứu sử dụng các chất ức chế chọn lọc và không chọn lọc DPP-4 tiến hành trên động vật, sự ức chế DPP-8 và DPP-9 có thể gây ra độc tính trên đường tiêu hóa [121], Do đó, việc lựa chọn chất ức chế chọn lọc DPP-4 là rất quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị ĐTĐ theo hướng này. [218]
Sự ức chế DPP-4 làm nồng độ GLP-1 ngoại sinh đưa vào cơ thể qua đường tiêm truyền tăng gấp 6 lần. Tuy nhiên đáp ứng tương tự lại không xuất hiện đối với GLP-1 nội sinh [38]. Trong hầu hết các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm, sự ức chế DPP-4 chỉ làm tăng nhẹ nồng độ của GLP-1 nội sinh, và không chắc rằng những tác dụng tăng tiết và hoạt hóa insulin, hạ glucose huyết của các chất ức chế DPP-4 chỉ là do tăng GLP-1 gây nên. Nói cách khác, tăng GLP-1 không phải là cơ chế duy nhất giải thích những tác dụng của các chất ức chế DPP-4. Những tác dụng này còn có thể do các chất ức chế DPP-4 có khả năng kéo dài thời gian bán hủy của các peptid khác ngoài GIP và GLP-1. [38]
Các incretin và DPP-4 có tác dụng sinh lý liên quan mật thiết với nhau, đồng thời những tác dụng sinh lý đó có tiềm năng rất lớn để trở thành các đích tác dụng mới trong điều trị đái tháo đường. Do đó, hiện nay có một phương hướng mới để điều trị bệnh đái tháo đưòng, gọi là phương thức điều trị dựa trên incretin (incretin- based therapy), trong đó GLP-1 và DPP-4 là các đích mang tính chiến lược. Phưong thức điều trị này bao gồm các chất tương tự GLP-1 (chủ vận trên GLP-IR) như exenatid, liraglutid; các chất ức chế DPP-4 bao gồm sitagliptin, vildagliptin; ngoài ra còn nhiều hợp chất khác thuộc hai nhóm điều trị này hiện nay đang được nghiên cứu và phát triển trong lâm sàng. [ 186]