- ức chế sự phá hủy tế bào
5.5.GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-
1 kích thích của glucose Giảm tiẽt glucagon thức an
5.5.GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-
Đúng với tên gọi của mình, glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) là một enzym Ser/Thr kinase với cơ chất chính là glycogen synthase (GS), một enzym quan trọng trong quá trình tổng hợp glycogen. GSK-3 gây bất hoạt và ức chế GS, giảm tổng hợp glycogen. [52], [64]
insutỉn ' ||.
Rseeptúr
Hình 5.10, Sự truyền tin của insulin và hoạt động của GSK-3 [182]
Quá trình truyền tín hiệu của insulin ở tế bào đích gây ra chuồi phosphoryl hóa IR, IRS-1,2, hoạt hóa IP3 kinase và protein kinase B, dẫn tới phosphoryl hóa và gây bất hoạt GSK-3, do đó làm giảm sự ức chế lên GS, tăng tổng hợp glycogen [50]. Trên thực tế, người ta đã ghi nhận sự tăng nồng độ và hoạt tính của GSK-3 ở chuột bị đái tháo đường và béo phì cũng như trong tế bào cơ và xương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 [51], [161]. Điều này dẫn tới giả thuyết là những bất thưòng trong sự điều tiết GSK-3 có thể làm suy giảm sự truyền tin của insulin, dẫn tới đái tháo đường [132].
Hiện nay, người ta đã tìm ra nhiều vai trò quan trọng khác của GSK-3 trong điều hòa hoạt động tế bào, đặc biệt là trong quá trình truyền tin của insulin. Người
ta đã chứng minh được rằng GSK-3 gây ra sự phosphoryl hóa gốc của IRS-1,
làm ức chế sự phosphoiyl hóa tyrosin và làm yếu đi sự truyền tin của insulin [129]. Một số nghiên cứu sử dụng chất ức chế GSK-3 là CTl 18637 cho thấy sự tăng phosphoryl hóa tyrosin của IRS-1 do insulin mà không làm ảnh hưởng đến sự phosphoryl hóa tyrosin ở tiểu đơn vị p của IR, đồng thời kết quả cũng cho thấy sự tăng vận chuyển glucose vào tế bào cơ. Điều này chứng tỏ sự ức chế GSK-3 có thể tăng cường tác dụng của insulin. [43], [44]
NH.
I R S - l
GSK3P
-» i m i ^
Hình 5.11. Ảnh hưởng của GSK-3 lên IRS-1 [129]
Ngoài ra, gần đây GSK-3 còn được chứng minh là có mặt ở ỉưới nội chất của tế bào beta đảo tụy [215], Sự giảm nồng độ của GSK-3 có thể làm giảm sự phá hủy tế bào beta. Hon nữa, đã có báo cáo chứng minh GSK-3 bị bất hoạt bởi những yếu tố bảo vệ và tăng sinh tế bào beta như GLP-1, GIP, ILGF-1. [182], [215]
Do những đặc tính như vậy, hiện nay GSK-3 đang được các nhà khoa học chú ý để phát triển thành một đích tác dụng chữa đái tháo đường [182], Một trong những chất ức chế GSK-3 tốt nhất đã được nghiên cứu là lithium, có khả năng ức chế GSK-3 với Kị là 2mM [103]. ứ c chế GSK-3 bởi lithium làm tăng cường sử dụng glucose, tăng tổng họp gỉycogen và bình thường hóa sự nhạy cảm của insulin ở chuột [103]. Tuy nhiên, lithium rất khó có khả năng ức chế chọn lọc GSK-3, nó
I
còn ức chế một sổ enzym khác như CK-2, p38-activated kinase, MAPK-activated protein kinase-2, polyphosphate 1-phosphatase. [25], [193]
Nhiều chất ức chế GSK-3 hiện nay đang được thử nghiệm tiền lâm sàng. CTl 18637, CT98014, CHIR 98023 được chứng minh là làm tăng sự truyền tin của insulin ở tế bào xương và cơ ở động vật đái tháo đưòng thực nghiệm [44], [88], [89], [160]. CTl 18637 trên chuột béo phì tiền đái tháo đưòng làm tăng hoạt tính của GS, tăng vận chuyển glucose ở những tế bào cơ, xương mất nhạy cảm với insulin. CT98014 được ghi nhận là làm tăng sự phosphoryl hóa tyrosin ở IR và IRS, giảm phosphoryl hóa serin ở IRS đồng thời với sự tăng phosphoiyl hóa GSK-3. CHIR98023 làm tăng tổng hợp glycogen ở gan và cơ trên chuột cống Zucker gây đái tháo đường. Những chất này đều ức chế trên phần gắn ATP của GSK-3. [182]
Các chất ức chế GSK-3 không dựa trên cạnh tranh với ATP đã được công bố là thienyl và phenyl alpha-halomethyl ketone [32]. Các chất này được ghi nhận là làm tăng sử dụng glucose ở tế bào, tăng dung nạp glucose ở chuột béo phì có kháng insulin. Điều trị dài ngày trên chuột mang gen ob/ob cho thấy sự giảm glucose huyết, cải thiện dung nạp glucose, giảm hoạt động của phosphoenolpymvate ở gan, tăng hàm lượng glycogen ở gan. Mặc dù được cho ăn chế độ giàu chất béo, những chuột này vẫn cho thấy sự cải thiện tình trạng kháng insulin ở gan và mô ngoại vi [32].