ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐÃ ĐƯỢC ỨNG DỤNG RỘNG RÃI TRONG ĐIÈU TRỊ • • • •
3.3.RECEPTOR PPAR-y 1 PPA R y
Peroxisome poliferator-activated receptor (PPAR) là những receptor ở màng nhân tế bào, khi được gắn với ligand đặc hiệu, những receptor này có khả năng làm thay đổi sự phiên mã, dịch mã của gen nằm trong nhân tế bào, từ đó thay đổi nhiều quá trình chuyển hóa, đặc biệt là chuyển hóa lipid [68]. cấu tạo của các PPAR cũng phù hợp với những chức năng này. Vùng A/B có hoạt tính yếu, vùng c là vùng gắn với ADN, vùng D là vùng khớp nối và tiếp đó là vùng E, vùng gắn với các ligand [68]. Khi gắn với các ligand đặc hiệu, PPAR tạo thành dimer với receptor X retinoid (RXR), phức hợp này sẽ gắn với ADN làm điều hoà quá trình phiên mã và dịch mã của một số protein quan trọng trong quá trình biệt hoá tế bào cũng như chuyển hoá glucose và lipid (Hình 3.6) [27]. PPAR-y phân bố nhiều nhất ở mô mỡ và ruột già. Ligand nội sinh đặc hiệu với PPAR-y là một số loại chất béo như prostaglandin, leukotrien. [27] Thức ăn Mô mỡ L i p o x y g e n a s e C y c l o o x i g e n a s e ''i .. .— , \ m àn g nhằn M àng tế bào ■* P r o s í a g la n d l n L e u k o tr ie n y / ^ / V / y ỵ y / y ^
Một trong những đáp ứng sinh học quan trọng nhất liên quan đến receptor PPARy là kích thích biệt hoá tế bào mỡ, kích thích các enzym và protein vận chuyển của tế bào mỡ như lipoprotein lipase, protein vận chuyển acid béo để thu nạp acid béo [68]. Kết quả là làm giảm nồng độ acid béo tự do trong huyết tương, tức là gián tiếp cải thiện nguyên nhân gây kháng insulin ở mô đích. Bên cạnh đó, nó còn làm tăng nhạy cảm với insulin thông qua sự thay đổi các hormon đặc hiệu do tế bào mỡ sản xuất (adipokin). Hoạt hóa PPAR-y còn gây kích thích sự tạo thành adiponectin, một hormon có tác dụng làm tăng oxi hoá acid béo, tăng đáp ứng với insulin và giảm sự tạo thành mảng vữa xơ, đồng thời làm giảm các cytokin cản trở hoạt động của insulin như TNF-a, resistin, IL6. Tổng hợp của tất cả các tác dụng nói trên là làm tăng đáng kể tác dụng của insulin tại mô đích. [27], [68]