- ức chế sự phá hủy tế bào
1 kích thích của glucose Giảm tiẽt glucagon thức an
5.4. PROTEIN TYROSIN PHOSPHATASE IB
Quá trình truyền tin của insulin bắt đầu bàng việc insulin gắn vào receptor của nó (IR) trên bề mặt tế bào đích. IR nằm trong họ lớn protein tyrosin kinase (PTK), cấu tạo gồm 2 tiểu đơn vị a nằm bên ngoài màng tế bào và 2 tiểu đơn vị ß xuyên màng mang hoạt tính tyrosin kinase [16]. Tín hiệu từ insulin gây ra sự phosphoryl hóa tyrosin ở phần nằm trong bào tương của tiểu đơn vị ß, dẫn tới một dòng thác phosphoryl hóa trong nội bào, bắt đầu từ các cơ chất đặc hiệu là IRS và She [16]. [98]. Quá trình phosphoryl hóa tyrosin là thuận nghịch, chiều nghịch được xúc tác bởi protein tyrosin phosphatase (PTP) [56], [145]. Có nhiều loại PTP liên quan đến quá trình truyền tin của insulin nhưng đáng chú ý nhất là PTP-IB, cả IR và IRS đều là cơ chất của PTP-IB [145]. Trên ỉn vitro, nồng độ cao PTP-IB nội bào làm giảm sự phosphoryl hóa này, giảm nồng độ PTP-IB làm tăng quá trình truyền tín hiệu nhận từ insulin. Do đó, PTP-IB được coi là một chất điều hòa âm tính đối với hoạt động của insulin ở tế bào đích. [115], [230]
IR y.p LepUti Ob-R JAK) S I A 1 3 PTPIB \ PTPIB S Ỉ AT3 V-1» RẼỊsGap "■ d62Du\ Tác dTuigchuylnhóa PI-3-KÌ!)ase - tặng sữ dựng^ucose ị -tỔ iỊl^ g l^ o g ẹ n
- .ức chế tân tạo glucose A iít/í 1X 0
RAS MAPK
Sự sữửi traửng và biệt lióa tể bào
Hình 5.8. Vai trò điều hòa âm tính của PTP-IB với hoạt động của insulin và leptin ở tế bào đích [115]
Quá trình phân tích sự giải mã ở người cho thấy sự tăng biểu hiện gen mã hóa PTP-IB có thể dẫn tới đái tháo đường và béo phì [145]. Trên chuột nhắt thực nghiệm gây thiếu hụt gen mã hóa PTP-IB, sự thiếu hụt PTP-IB làm tăng sự nhạy cảm của insulin, biểu hiện ở sự tăng phosphoryỉ hóa tyrosin ở thụ thể và hậu thụ thể của insulin tại tế bào gan và cơ [115]. Đáng chú ý là những chuột này không tăng trọng lượng và giảm nồng độ triglycerid rõ rệt dù được cho ăn chế độ giàu chất béo, trong khi thông thường sự tăng nhạy cảm insulin thường dẫn tới sự tăng trọng lượng [115]. Các nghiên cứu đã phát hiện thấy PTP-IB còn gây ra sự dephosphoryl hóa JAK ở thụ thể của leptin, một hormon điều hòa sự dung nạp chất béo ở tế bào. Với những nguyên lý như vậy nên hiện nay các chất ức chế PTP-IB đang là trung tâm chú ý của các nhà khoa học trong việc tìm kiếm thuốc điều trị kháng insulin [115],
Phần có hoạt tính xúc tác của PTP-IB có cấu trúc giống với nhiều PTP khác, đặc biệt là TC-PTP có cấu trúc giống với PTP-IB tới 72% và do đó rất dễ bị ức chế đồng thời [115]. Chưa có ghi nhận nào về tác hại nghiêm trọng khi ức chế đồng thời PTP-IB và TC-PTP, tuy nhiên chuột nhắt thiết hụt gen mã hóa TC-PTP bị chết chỉ
sau 3-5 tuần do rối loạn tạo máu và miễn dịch. Do đó lý tưởng và cần thiết nhất là tạo ra những chất ức chế chọn lọc PTP-IB so với TC-PTP. [115]
Giữa những năm 1990, những chất tương tự với phosphotyrosin được gắn vào các peptid có ái lực cao với PTP-IB để tạo ra chất ức chế [75], [203], Năm 1998, Groves và cộng sự đã tạo ra những chất những chất ức chế hữu hiệu PTP-IB bằng cách gắn hai nhóm acid diíluoromethylen phosphonic vào một cơ chất peptid của PTP-IB (Công thức 1,2 - Hình 5.9.A) [75]. Chất có công thức 1 có hoạt lực mạnh với Ki = 930nM. Trong khi hợp chất thứ 2 đặc hiệu trên PTP-IB gấp 10 lần so với TC-PTP. CŨ^H HN ^ NH 1 ^ 0 F ỉl 'OH CF2P03H, CPsPOsH-, B. Ertiprotafib Hình 5.9. Một số chất ức chế PTP-IB
Đến nay, trong số nhiều chất ức chế PTP-IB đã được công bố, một hợp chất trong nhóm arylbenzonaphthothiophenes tên là Ertiprotafib (Hình 5.9.B) được ghi nhận là làm tăng hoạt tính của insulin trên loài gặm nhấm [54]. Hiện nay chất này đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 2 để điều trị đái tháo đường. Tuy
nhiên, những nghiên cứu in vivo trên loài gặm nhấm lại cho thấy sự ức chế PTP-IB không phải là cơ chế duy nhất của ertiprotaíĩb, nó còn làm hoạt hóa các receptor PPAR-a v à-y . [54]