- ức chế sự phá hủy tế bào
c. Một số chất ức chế DPP-4 khác
Saxagliptin là một chất ức chế DPP-4 đã hoàn thành xong thử nghiệm pha 3 và mới được FDA phê duyệt ngày 31 tháng 7 năm 2009 với tên thương mại là Onglyza do Bristol-Myers Squibb sản xuất. Saxagliptin có tác dụng ức chế thuận nghịch DPP-4 rất mạnh, mạnh gấp khoảng 10 lần so với vildagliptin và sitagliptin. Đồng thời nó cũng ức chế chọn lọc DPP-4 so với DPP-8 và -9 (chọn lọc hơn 400 lần và 75 lần tương ứng) [111], [142]. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng cho thấy độ nhạy cảm của saxagliptin với DPP-4 cũng khá cao, IC50 khoảng 26 nmol/L (IC50 cũa sitagliptin và vildagliptin lần lượt là 18 nmoI/L và 3,5 nmol/L) [12], [111]. Saxagliptin có thể sử dụng như một phương pháp điều trị đơn độc cũng như kết hợp điều trị với một sulfonylure, metformin hay với một thiazolidindion. Sau 24 tuần điều trị, saxagliptin liều từ 2,5mg đến lOmg/ngày làm giảm từ 0,5 đến 0,8% HbAlc nhưng không làm tăng trọng lượng. Saxagliptin nhìn chung dung nạp tốt và nguy cơ xảy ra hạ glucose huyết ngoài ý muốn thấp. [202]
Alogliptin (Takeda Pharmaceutical) là một chất ức chế DPP-4 khác, vừa hoàn thành xong thử nghiệm pha 3. Các thử nghiệm đã tiến hành cho thấy alogliptin dung nạp khá tốt khi dùng điều trị đơn độc cũng như khi kết hợp điều trị với metformin,
glyburid và pioglitazon, hoặc cả pioglitazon và metformin, làm hạ rõ rệt HbAlc [39], [176]. Trong một thử nghiệm ở pha 3, alogliptin dùng kết hợp với pioglitazon làm giảm 1,42 % H bA lc so với 0,89 % khi dùng pioglitazon đơn độc [177]. FDA đã xem xét alogliptin để duyệt điều trị đái tháo đường, nhưng hiện nay đang yêu cầu thêm các báo cáo về ảnh hưởng trên tim mạch, một số thử nghiệm vẫn tiếp tục được tiến hành. [202]
4.2. AMYLIN
Amylin (amyloid polypeptid đảo tụy) là một hormon peptid gồm 37 acid amin, được tiết ra đồng thời với insulin từ tế bào beta sau khi ăn [30]. Amylin tác động lên thần kinh trung ương thông qua sàn não thất IV và một số vùng khác của não [6 T . Hệ quả của sự tác động này là làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha đảo tụy, làm chậm tốc độ rỗng của dạ dày dẫn tới làm hạn chế sự tăng glucose huyết sau bữa ăn [227]. Người ta cũng đã chứng minh được rằng thông qua cơ chế thần kinh trung ương, amylin điều khiển cảm giác no, làm giảm nhu cầu thức ăn đưa vào cơ thể [26]. Sự lắng và kết tụ amylin thành bó sợi amylin trong quá trình phá hủy tế bào beta là một đặc điểm của bệnh sinh đái tháo đường typ 2. [100], [117]
Amylin
amỉd
Prainlintide
Hình 4.8. Cấu trúc chuỗi peptid của amylin và pramlintid [195]
Pramlintid là một chất tổng hợp tương tự amylin tương đối ổn định, ưu điểm của nó là không bị kết tụ như amylin và có những đặc tính dược động học và dược lực học tương tự với amylin nội sinh [195]. Hiện nay, pramlintid đã được FDA phê
duyệt để điều trị đái tháo đường typ 1 và đái tháo đường typ 2 trên những bệnh nhân sử dụng insulin hàng ngày, hoặc đang sử dụng kết hợp insulin với metformin và/hoặc sulfonylure. Pramlintid được sử dụng theo đường tiêm dưới da, và do sự khác biệt về pH, bắt buộc không được tiêm pramlintid và insulin cùng một vị trí [117]. Một số nghiên cứu kéo dài từ 4 đến 52 tuần đã chứng minh việc tiêm pramlintde ngay trước bữa ăn ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 làm giảm nồng độ HbAlc khoảng 0,3-0,6%, nồng độ glucose huyết sau bữa ăn 2 giờ giảm 3,4 mmol/L [191]. Tuy nhiên, pramlintid cũng gây ra một số những phản ứng bất lợi như buồn nôn và tụt glucose huyết. Trong đó, tỉ lệ tụt glucose huyết trong 4 tuần đầu tiên cao hơn 2 đến 4 lần so với giả dược đối chiếu. Bệnh nhân sử dụng pramlintid kết hợp với insulin được khuyến cáo nên giảm liều insulin, đồng thời kiểm soát glucose huyết một cách chặt chẽ. Sự giảm trọng lượng từ l-2kg được duy trì trong ít nhất 2 năm trong khoảng thời gian nghiên cứu mở nhãn. Đặc biệt, sự giảm trọng lượng rõ rệt hơn ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có kèm theo béo phì. [117]
Chương 5
CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI