- ức chế sự phá hủy tế bào
A.Quỉnazolỉnone B YIL-
Hình 5.2. Các chất đối vận ghrelin [55], [189]
Quá trình hoạt hóa ghrelin cũng được chú ý trong quá trinh nghiên cứu về ghrelin [70]. Ban đầu, ghrelin được sinh ra dưới dạng một preprohormon có cấu trúc peptid gồm 117 acid amin. Trong đó 23 acid đầu là chuỗi tín hiệu, đoạn 28 acid amin tiếp theo là hormon ghrelin, còn lại là đoạn tận cùng không có hoạt tính. Quá trình chuyển dạng ghrelin từ preprohormon thành hormon được xúc tác bởi enzym
ghrelin O-acyltransferase (GOAT) [77]. Neu quá trình này không xảy ra thì ghrelin sẽ bị bất hoạt và không thể hiện được chức năng của mình. Do đó hiện nay các nhà khoa học cũng đang nghiên cứu những chất ức chế GOAT để đạt được hiệu quả trong điều trị đái tháo đưòng [77].
5.2. LEPTIN
Từ những năm 1950 của thế kỷ trước, người ta đã đặt ra nghi vấn rằng bệnh béo phì bị quyết định một phần bởi gen [70]. Sau rất nhiều nghiên cứu, đến năm 1994, Zhang và cộng sự đã phân lập được 4 gen, trong đó gen Ob có khả năng kiểm soát hoạt động của các tế bào mô mỡ, gen này sản xuất ra một loại protein gọi là leptin [231]. Nghiên cứu thêm về leptin cho thấy đây là một hormon. Các nhà nghiên cứu đã nhận thấy những chuột thiếu leptin có tỉ lệ béo phì và đái tháo đường rất cao [232]. Sau khi được tế bào mô mỡ tiết ra, leptin vào máu và di chuyển lên não, khu trú ở vùng dưới đồi. Nhiệm vụ của leptin là truyền tín hiệu của gen oh cho não biết là cơ thể đã no, và ngừng đưa thức ăn vào cơ thể. Khi chuột béo phì được tiêm leptin, chúng trở nên gầy hơn và trọng lượng trở về bình thường. Ngay cả chuột có trọng lượng bình thưòng khi được tiêm leptin cũng giảm trọng lượng [231], [232]. Do đó, leptin được kỳ vọng lớn một thuốc có triển vọng lớn trong điều trị bệnh béo phì, một vấn đề nổi cộm của xã hội hiện đại. Tuy nhiên, việc sử dụng leptin để điều trị béo phì trên người lại không mang lại tác dụng như người ta mong muốn. Điều này có thể được lý giải do cơ chế truyền tin của leptin có thể bị nhiễu, thậm chí bị mất, do đó không mang lại tác dụng mong muốn [232].
Điều đáng chú ý là những nghiên cứu về leptin lại mở ra một hướng sử dụng khác của leptin, do nó có ảnh hưởng tới quá trình chuyển hóa glucose và sự tiết insulin ở tụy, nên leptin đang được chú ý để nghiên cứu điều trị thuốc chữa đái tháo đường typ 2. Sự ảnh hưởng này thể hiện ở chuột có kiểu gen ob/ob, glucose huyết tăng cao và có sự kháng insulin. Một nghiên cứu khác cho thấy điều trị bằng leptin trên chuột rối loạn chuyển hóa lipid làm giảm sự kháng insulin. Leptin làm tăng nhạy cảm với insulin ở tế bào cơ và xương theo cả cơ chế trung ương và ngoại vi. Có nghiên cứu ghi nhận nồng độ insulin và glucose có thể điều hòa nồng độ leptin
trong máu, ngược lại, nồng độ thấp leptin có thể dẫn tới tình trạng glucose huyết tăng cao [116], [130]. Trên người thiếu hụt leptin, việc sử dụng leptin ngoại sinh giúp kiểm soát cân bằng glucose [58], [59], Tác dụng của leptin biểu hiện trên nhiều cơ quan khác nhau liên quan tới sự điều hòa glucose huyết, ở gan, cảm giác “giả đói” làm tăng sản xuất glucose và tăng biểu hiện một số enzym, thông qua cơ chế thần kinh trung ương, leptin làm giảm hiện tượng này [188], Điều trị lâu dài bằng leptin có thể tăng cưòfng hoạt động của insulin ở gan. ở tế bào cơ và xương, những nghiên cứu ỉn vỉvo đã cho thấy leptin có thể kiểm soát sự chuyển hóa và nhu cầu sử dụng glucose. Trên tụy, leptin làm tăng tiết insulin, biểu hiện ở sự tăng nồng độ insulin trong máu, đồng thời làm tăng nhạy cảm của insulin [188],
Cơ chế điều hòa glucose huyết của leptin đến nay vẫn chưa rõ ràng và đang được tiếp tục nghiên cứu [70].
^ Leptln ^ vừng dưới đồi
\ / tế bào Cữ, xưcrng M â p m ÂMPK -ện- ẪMPK ỵ A C C A€0lyl-€oA acid béo Ị ® — » ^ C P T 1 Ui Ị:
f ^ sư oxi hóa acỉd béo i
Một enzym quan trọng trong sự truyền tin của leptin ở tế bào mô mỡ là AMP- activate protein kinase (AMPK) hiện nay đang được chú ý (hình 5.3) [162]. Ngoài sự truyền tin của leptin, AMPK còn liên quan tới rất nhiều quá trình trong cơ thể, đặc biệt là trong sự cân bàng giữa đồng hóa và dị hóa. Hoạt hóa AMPK được chứng minh là giúp cải thiện cân bằng glucose, cân bằng chuyển hóa lipid, điều hòa huyết áp và cải thiện sự kháng insulin ở động vật gặm nhấm. Điều này mở ra một triển vọng cho AMPK trở thành một đích tác dụng tiềm năng trong điều trị đái tháo đường. [229]
5.3. CÁC RECEPTOR LIÊN KÉT VỚI PROTEIN G5.3.1. Khái niệm 5.3.1. Khái niệm
Protein G được Alfred Goodman Gilman và Martin Rodbell phát hiện khi nghiên cứu về sự kích thích tế bào bởi adrenalin [126]. Mỗi protein G cấu tạo gồm 3 tiểu đơn vị là Ga, Gp, Gy thường gắn với 1 GDP, trong đó Ga có 4 loại là Gtts, Ga¡.
Gttq và G ai2/13, các protein G được chia thành 4 loại dựa vào cấu tạo của Ga tương ứng. Protein G nằm sát bên trong màng tế bào, có liên quan đến sự truyền tín hiệu hóa học từ bên ngoài tế bào và gây ra những thay đổi bên trong tế bào. Các protein G nhận và truyền tín hiệu từ các hormon, các chất trung gian dẫn truyền thần kinh và các chất truyền tín hiệu khác để từ đó điều hòa hoạt động của các enzym chuyển hóa, các kênh ion, các chất vận chuyển và các phần khác của bộ máy tế bào, sự vận chuyển và bài tiết, và do đó chúng điều hòa nhiều chức năng, quá trình của cơ thể. [15], [105], [126]
Protein G nhận các tín hiệu từ ngoại bào nhờ liên kết với các receptor (hình 5.4), đó là các protein xuyên màng tế bào (G-protein couple receptor - GPCR), cấu tạo gồm 7 chuỗi xoắn a xuyên màng. [126], [173]
Có khoảng 800 loại GPCR trong cơ thể, được chia thành 3 nhóm lớn là A, B và c. Trong đó nhóm A là lớn nhất, bao gồm các receptor nhạy sáng (rhodopsin), receptor adrenergic... Nhóm B chỉ có 25 loại, gồm các receptor của các hormon secretin, glucagon, VIP, GHRH... Nhóm c là nhỏ nhất, gồm receptor của GABA, CaSR... [93], [173]
Đáp ứhg tẽ báo
Chất chù vận Hình 5.4. Ví dụ điển h ìn h về sự
•■VWf-".... .