- ức chế sự phá hủy tế bào
5.8.GLYCOGEN PHOSPHORYLASE
1 kích thích của glucose Giảm tiẽt glucagon thức an
5.8.GLYCOGEN PHOSPHORYLASE
Bên cạnh các con đường thoái hóa và tổng hợp glucose, nồng độ glucose trong máu còn chịu ảnh hưỏng bởi sự chuyển hóa của glycogen. Quá trình thoái hóa glycogen giải phóng ra glucose tự do cũng là một nguyên nhân quan trọng làm tăng glucose huyết. Enzym chủ chốt trong quá trình thoái hóa glycogen là glycogen phosphorylase (GP), nó quyết định tốc độ của quá trình thoái hóa glycogen [124], ứ c chế enzym này làm giảm đáng kể quá trình thoái hóa glycogen, giảm nguy cơ tăng glucose huyết. Do đó, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm tìm ra các chất ức chế GP để điều trị đái tháo đường. [164]
Dựa vào cấu trúc của GP, người ta đã tìm ra những vị trí trong phân tử GP có thể gắn những chất có khả năng ức chế hoạt tính của nó (Hình 5.16).
Phân tử GP gồm 2 tiểu đơn vị, người ta đã tìm ra những vị trí mang chức năng khác nhau trên cấu trúc của GP gồm có các vùng: vùng mang hoạt tính xúc tác, vùng gắn glycogen và các vùng có chức năng điều hòa. Glucose là một yếu tố ức chế cạnh tranh, nó gắn vào vùng mang hoạt tính, gây chuyển dạng GP từ trạng thái R hoạt hóa sang trạng thái T bất hoạt. Một chất ức chế GP là 4J có khả năng gắn vào vùng điều hòa nằm ở phần tiếp xúc giữa 2 tiểu phân. Một chất khác có khả năng ức chế GP là CP-320626 có khả năng gắn vào một vùng điều hòa khác trong phân tử GP và làm bất hoạt enzym này. Trên bề mặt của phân tử GP còn có những vùng gắn với các chất nội sinh trong cơ thể như purin, flavopiridol, cyclodextrin, hiện đang có hướng nghiên cứu những hợp chất có cấu trúc tương tự các chất nội sinh này để ức chế GP. [164], [175] «í o OH 4J Ri = 3-NO2-C6H4-CONH CP-320626 R2=H Hình 5.17. Một số chất ức chế glycogen phosphorylase [164] 5.9. GEN TRỊ LIỆU
Trên cơ sở những hiểu biết ngày càng sâu hơn về cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường, đặc biệt là những bất thường về gen, các nhà khoa học ngày càng quan tâm đến việc nghiên cứu phát triển những biện pháp điều trị gen đặc hiệu cho căn bệnh này.
Hướng đầu tiên khi nghiên cứu các phương pháp gen trị liệu là thay thế những tế bào beta đã suy giảm chức năng trong đái tháo đường typ 1, giải pháp ban đầu đưa ra là cấy ghép tế bào tụy của người bình thường cho người bệnh [119]. Tuy nhiên do hiện tượng thải ghép miễn dịch nên liệu pháp này gặp phải những vấn đề
nghiêm trọng [76]. Hiện nay, các nhà khoa học đang theo đuổi một hướng tiếp cận mới. Đó là tác động lên một số gen đặc hiệu như Neuro D/ BETA2 và Neurogenin 3 để định hướng các tế bào mầm chưa biệt hóa thành các tế bào có khả năng tổng hợp và bài tiết insulin giống như tế bào beta của tuyến tụy [97], [110]. Thử nghiệm với liệu pháp này trên chuột đái tháo đưÒTig typ 1 cho thấy glucose huyết và trọng lượng của chuột trở về mức bình thường. Những dấu hiệu này cho thấy sự phục hồi chức năng sản xuất insulin của tế bào beta. Các tác dụng này kéo dài trong suốt 4 tháng của quá trình thử nghiệm. [110]
Một hướng khác của gen trị liệu là tu sửa những đột biến ADN ở ty thể gây ra những bất thường dẫn đến bệnh sinh đái tháo đường typ 2. Một cách tiếp cận theo hướng này đã đạt được những thành công bước đầu. Đó là đưa vào một trình tự gen bình thưÒTig, có khả năng tự nhân lên để thay thế cho đoạn gen đã bị đột biến. Tuy nhiên những nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở quy mô in vitro. [155]
Một hướng mới nữa trong gen trị liệu có thể áp dụng trong điều trị cả đái tháo đường typ 1 và đái tháo đường typ 2 là tác động lên sự biểu thị của các gen mã hóa những protein quan trọng trong điều hòa glucose huyết như các enzym chủ chốt trong chuyển hóa glucose (PEPCK, Fl,6BPase, GóPase, GK), receptor PPAR, gen mã hóa receptor của insulin. Các tác động này có thể tiến hành trực tiếp trên gen hoặc thông qua các chất điều hòa biểu thị gen đặc hiệu. [82]
Tất cả các nghiên cứu về gen trị liệu nói trên vẫn dừng ở mức độ trên thực nghiệm. Việc đưa các liệu pháp này vào ứng dụng vẫn còn nằm trong tương lai xa. [82]