- ức chế sự phá hủy tế bào
1 kích thích của glucose Giảm tiẽt glucagon thức an
5.3.3. Receptor của acid béo
Các acid béo tự do (FFA) có ảnh hưỏng quan trọng đến hoạt động của insulin ở tế bào gan và cơ [181]. Những bất thường liên quan tới FFA có thể gây ra sự kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta [204]. Nồng độ cao FFA gây ảnh hưởng lớn đến cơ chế truyền tin của insulin ở tế bào đích, làm giảm sử dụng glucose, giảm tổng hợp glycogen và sự thoái hóa glucose [139], [204]. Tuy nhiên bên cạnh đó, FFA có vai trò quan trọng đối với chức năng tế bào beta, tác động tới
sự tiết insulin do kích thích của glucose (GSIS) [139]. Cơ chế tác động lên GSIS của FFA có thể là trung gian qua các receptor màng tế bào [139], GPR40 là họ các receptor của FFA, thuộc nhóm A trong các recetor liên kết với protein G. Họ này bao gồm các receptor GPR40, GPR41, GPR42, GPR43, và gần đây một số nghiên cứu cũng xếp GPR120 vào trong họ này. Trong đó GPR40 và GPR120 được cho là có tiềm năng lớn để trở thành đích tác dụng của thuốc chữa đái tháo đường. [181]
GPR40
GPR40 phân bố nhiều nhất ở tế bào beta đảo tụy, là receptor của các FFA bão hòa có chuỗi carbon C12 đến C16 hoặc các FFA chưa bão hòa C18 đến C20. G P R 40 liên kết với protein Gữq/Ii, kích thích G P R 4 0 bởi FFA gây tăng nội bào. [204]
Điều đáng chú ý là qua trung gian GPR40, FFA thể hiện những tác dụng khác nhau đối với sự tiết insulin từ tế bào beta. Tăng FFA cấp có thể kích thích tiết insulin nhưng tình trạng FFA tăng cao kéo dài gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào beta, đặc biệt là khả năng tiết insulin, hệ quả này nằm trong nhóm độc tính gây bởi lipid (lipotoxicity) [139]. Những tác dụng này của FFA cũng phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết. Khi đói, nồng độ FFA trong máu tăng lên, tuy nhiên không gây tăng insulin vì khi đó nồng độ glucose huyết thấp, điều này giúp tránh được sự tụt glucose huyết khi đói. Sau bữa ăn, nồng độ glucose huyết tăng lên khiển FFA kích thích GSIS và giúp duy trì cân bằng glucose nội môi. [139]
GPR40 đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển bệnh béo phì và đái tháo đường typ 2 [204]. Trong giai đoạn đầu của đái tháo đường, sự tăng nồng độ FFA kích thích GPR40 dẫn tới tăng cao nồng độ insulin trong máu, tình trạng gan nhiễm mỡ và giảm dung nạp glucose. Việc kích thích GPR40 kéo dài dẫn tới suy giảm chức năng tế bào beta, giảm insulin máu dẫn tới sự phát triển đái tháo đường [204]. Điều này mở ra một hướng nghiên cứu tiềm năng để chữa đái tháo đường bằng cách sử dụng các chất đối vận trên GPR40 hoặc sử dụng biện pháp can thiệp trên ARN làm giảm GPR40 [181]. Tuy nhiên, trên in vivo cả chất đối vận và chất chủ vận đểu thể hiện những tác dụng không giống với trên in vitro, tương tác giữa
GPR40 với các chất chủ vận và đối vận phân tử nhỏ hiện vẫn chưa được làm sáng tỏ. Do đó, hiện nay cả những chất chủ vận và chất đối vận trên GPR40 đều đang được tiếp tục nghiên cứu để phát triển thuốc chữa đái tháo đưòng. [204]
GPR120
GPR120 đã được tìm thấy ở người và chuột, phân bố ở đường ruột và các tế bào nội tiết dòng STC-1 ở ruột, nhưng không có ở tụy và những dòng tế bào khác. GPR120 là receptor của các acid béo chuỗi dài (LCFA) [204]. Các FFA này gắn và kích thích GPR120 gây tăng nồng độ nội bào [181]. Sự hoạt hóa GPR120 bởi các acid béo chưa bão hòa dẫn tới sự tăng tiết GLP-1 từ tế bào STC-1. Như ta đã biết, GLP-1 là một hormon có nhiều tác dụng đối với chức năng tế bào đảo tụy và điều hòa cảm giác no của cơ thể. Do đó các chất chủ vận trên GPR120 có tiềm năng lớn để điều trị đái tháo đường. Sự hoạt hóa GPR120 bởi các FFA còn được chứng minh là có khả năng làm giảm sự phá hủy tế bào STC-1 thông qua trung gian hoạt hóa ERK và con đường PI3K-AKT. [181]