- ức chế sự phá hủy tế bào
fct X — truyên tín hiệu thông qua receptor CgOEi (3 3 ^ liên kết với protein G [173]
CgOEi (3 3 ^ liên kết với protein G. [173]
Khi chất chủ vận gắn với receptor p2- adrenergic tạo thành phức hợp, protein Gs được hoạt hóa. GDP tách ra khỏi phân tử
protein G và thay bàng GTP, dẫn tới sự phân chia protein G thành tiểu đơn vị a và
phức hợp Py, cả 2 phần này đều gây ra
n h ữ n g đáp Ú T ig t ế bào. G a làm h o ạ t h ó a
adenylyl cyclase, làm tăng AMP vòng dẫn
tới hoạt hóa protein kinase A, gây ra đáp
ÚTìg tế bào.
Đo có vai trò lớn trong sự điều hòa các quá trình trong cơ thể nên các receptor liên kết với protein G hiện nay đang được quan tâm nhiều với vai trò đích tác dụng của các thuốc điều trị bệnh, trong đó có bệnh đái tháo đường. [126]
5.3.2. GPR119 và các chất chủ vận trên GPR119
GPRl 19 được Fredriksson mô tả lần đầu năm 2003 như một receptor chưa rõ ligand, là một receptor thuộc nhóm A trong các receptor liên kết với protein G [65]. Cấu trúc của GPR119 là một protein gồm 335 acid amin, cấu trúc này được phân tích và cho thấy mối liên hệ gần gũi giữa GPRl 19 và các receptor của canabinoid. Nó được nhiều nhóm nghiên cứu khác nhau khám phá và còn có một số tên khác như: SNORF25, GPCR2, PFI-007, và có tác giả gọi là receptor gây tăng tiết và hoạt hóa insulin phụ thuộc glucose (GDIR). [65], [196]
GPRl 19 có ở nhiều loài động vật có vú bao gồm động vật gặm nhấm, bò, chó, khỉ nâu, hắc tinh tinh và loài người [196]. ở người và loài gặm nhấm, GPRl 19 phân bố ở một phạm vi khá hẹp, tập trung ở tụy và những tế bào L ở một, ngoài ra còn thấy ở một số vùng não với mật độ thấp, ở tụy của loài gặm nhấm, GPRl 19 phân bố chủ yếu trên các tế bào beta tiết insulin, mật độ của nó đặc biệt tăng lên ở những dòng tế bào insulinoma (một loại khối u tuyến tụy có nguồn gốc từ các tế bào beta) nhưHIT-T15, NIT-1 vàMINÓ. [29], [192], [196]
ở những tế bào có mật độ GPRl 19 cao, nồng độ AMP vòng nội bào cao hơn mức bình thường, điều này chứng tỏ có khả năng GPRl 19 liên kết với protein Gs
[29]. Trong nhiều nghiên cứu, các chất chủ vận trên GPRl 19 cũng được ghi nhận là làm tăng AMP vòng, kích thích adenylyl cyclase và hoạt hóa protein kinase A ở những tế bào có GPRl 19 tự nhiên hoặc tái tổ họp [29], [192]. Một số nghiên cứu đã tìm ra phối tử nội sinh của GPR119 là các lipid tự nhiên như các dẫn xuất lysophosphatidylcholin (LPC) và oleylethanolamid (OEA) [166], [196], Nhiều nghiên cứu sử dụng các chất chủ vận trên GPR119 đã cho thấy có mối liên quan giữa sự kích hoạt GPRl 19 với sự tăng tiết insulin ở tụy và tăng các incretin ở ruột (Hình 5.5), sự cải thiện glucose huyết. Điều này phù hợp với sự phân bố của GPRl 19 ở các mô. Tuy nhiên các tác giả không đề cập tới tác dụng của các chất chủ vận GPRl 19 lên nhu cầu thức ăn và trọng lượng cơ thể.
O P ^Ìỉỉỉi Tụy ũ í.p m (G iP m \ I BÀO VỆ TẼ BÀO BETA CÀI THIỆN GLUCOSE HUYẼT L LÀM CHẬM TIẼNTRIẼN ĐÁI THÁO ĐƯÒTSG Ạ
Ruột \
" ^ ' 1 ^ % I