- ức chế sự phá hủy tế bào
4.1.4.Phương thức điều trị dựa trên incretin 4.I.4.I Các chất tương tự GLP-
4.I.4.I. Các chất tương tự GLP-1
Mặc dù GLP-1 cỏ nhiều tiềm năng trong điều trị đái tháo đường, nhưng lại bị bất hoạt rất nhanh chóng bởi DPP-4. Tuy nhiên, những chất tương tự GLP-1 là exenatid và liraglutid không bị bất hoạt bởi DPP-4 và do đó chúng có những tác dụng sinh lý như một chất chủ vận trên receptor của GLP-1. Hiện nay, hai hợp chất này đã được FDA phê duyệt để điều trị bệnh đái tháo đường,
a. Exenatid
Exendin-4 là một chất chủ vận trên GLP-IR có khả năng kháng được DPP-4. Exendin-4 được chiết xuất từ nọc độc của loài Heloderma suspectum, một loài thằn lằn có ở phía Nam nước Mỹ và Mexico [53]. Exenatid là một loại exendin-4 tổng
họp [10]. Tháng 4/2005, exenatid đã được FDA phê duyệt để điều trị cho những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không đáp ứng với metformin và/hoặc sulfonylure, lưu hành dưới tên thưong mại là Byetta (do Amylin Pharmaceuticals và Eli Lilly Company sản xuất). Tháng 12 năm 2006, FDA phê duyệt tiếp chỉ định cho exenatid sử dụng kết hợp với thiazolidindion kết họp hoặc không kết hợp với metformin. Hiện nay dạng bào chế exenatid LAR với liều 1 lần/tuần đang được nghiên cứu và thử nghiệm. [202]
* Cẩu trúc hóa học
Exenatid là một peptid chứa 39 acid amin (hình 4.4), trong đó 53% chuỗi acid amin có trình tự sắp xếp giống với GLP-1 ở người, nó cũng thực hiện được những chức năng như một incretin bằng cách gắn và hoạt hóa receptor của GLP-1 ở người.
[10]
H-Hi S-Gl y-ca U-Gl y-Tli r-Phe-Th r-
Se r-Â sp -Leu -S e r-Lys-G ln -f*let- Gl LI-ỔI Li-Glu-^1 a -V a l-A rg -L e ư - Phe-Hes-Glu~T rp-Leii-Lys-A srh- Gl y -ổ l y-P ro-^e r-Se r- G l y - A l a - p r O-Pr O-P ro-Se r-f'H 2
Hình 4.4. Cấu trúc của exenatid
Tuy nhiên, khác với GLP-1 có alanin ở vị trí số 2, vị trí này ở exenatid là glycin. Và do đó, thuốc không phải là cơ chất của DPP-4 nên có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn so với GLP-1. [13]
* Tác dụng trên glucose huyết
Exenatid có thể làm giảm nhẹ glucose huyết lúc đói (fasting plasma gucose - FPG) và glucose huyết sau khi ăn (post-prandial glucose - PPG) ở bệnh nhân đái tháo đường [187]. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên, không làm mù của Barnett (2007) cho thấy exenatid (liều 10)ig X 2 lần/ngày) gây hạ PPG không nhiều bằng insulin glargin sau 32 tuần điều trị [13]. Tuy nhiên cũng trong nghiên cứu này của Bamett, kết quả cho thấy exenatid đã gây hạ PPG nhiều hơn so với glargin, khác biệt là có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Đồng thời trong nghiên cứu đó, kết quả còn cho thấy có sự giảm HbAlc rõ rệt, nghĩa là giảm tình trạng glucose huyết tăng
cao kéo dài, sự giảm HbAlc do tác dụng của exenatid là tưong đương với insulin glargin. [13]
Tại Mỹ, có 3 thử nghiệm lâm sàng quan trọng đã được tiến hành trên tổng cộng gần 1600 bệnh nhân để lập hồ sơ xin xét duyệt của tại [20], [40], [108]. Các thử nghiệm này sử dụng phương pháp nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên mù ba có đối chứng đa trung tâm nhằm đánh giá kết quả kiểm soát glucose huyết sau quá trình điều trị (gọi là các thử nghiệm AMIGO) trên những bệnh nhân đang được điều trị bằng sulfonylure và/hoặc metformin nhưng không đạt mức glucose huyết đích. Kết quả cho thấy các chỉ số HbAlc, PPG và PPG trên những bệnh nhân điều trị dài ngày bằng exenatid giảm rõ rệt so với những bệnh nhân được cho dùng giả dược.
* Tác dụng trên tế bào beta
Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy exenatid có thể giúp duy trì chức năng và khối lượng của tế bào beta đảo tụy bằng cách tăng cường biểu hiện gen gây kích thích sự sinh tăng sinh và tái tạo tế bào, đồng thời ức chế sự phá hủy tế bào beta [208], [223]. Khi glucose huyết tăng cao, exenatid làm tăng đáp ứng của tế bào beta gây tăng tiết insulin, sự tăng tiết insulin dừng lại khi glucose huyết giảm xuống đến mức bình thường [13]. Hai giờ sau bữa ăn, nồng độ insulin đạt đỉnh và trở lại mức bình thưÒTig sau 8 giờ ở tất cả các nhóm bệnh nhân dùng exenatid. Tác dụng làm tăng tiết insulin của exenatid phụ thuộc vào liều dùng [113]. Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng kéo dài 24 tuần, ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường sử dụng exenatid liều lOị^g X 2 lần/ngày, chức năng của tế bào beta đã tăng 32% so với nhóm bệnh nhân dùng giả dược [149].
Exenatid cũng giúp cải thiện chức năng tế bào beta khi dùng kết hợp với metformin [18], Sau 52 tuần thử nghiệm trên 69 bệnh nhân đang sử dụng metformin, dùng nghiệm pháp tăng glucose huyết bằng arginin để đo chức năng của tế bào beta sau khi dùng exenatid và so sánh với tác dụng của insulin glargin, kết quả cho thấy exenatid làm tăng lượng peptid c tiết ra 2,46 lần so với insulin glargin (p < 0,0001), tương đương với sự tăng insulin nội sinh. 4 tuần sau khi ngừng sử dụng thuốc, chức năng của tế bào beta trở lại như trước khi điều trị. [18]
Dùng exenatid cũng làm tăng tỉ lệ sống của tế bào beta ở những bệnh nhân phẫu thuật ghép tụy [69]. Mười một bệnh nhân ghép tụy có dấu hiệu tăng peptid c và mức glucose huyết cao được cho sử dụng exenatid trong vòng 3 tháng. Hai trong số đó đạt hiệu quả kiểm soát glucose huyết tốt mà không cần dùng insulin. Bảy bệnh nhân đã có thể giảm liều insulin đi 39%. Nghiên cứu cũng cho thấy exenatid làm tăng pha thứ 2 trong quá trình bài tiết insulin. [69]
* Tốc độ rỗng của dạ dày và cảm giác no
Tốc độ rỗng của dạ dày quyết định tới 40-50% sự thay đổi glucose huyết sau bữa ăn, trong khi tương tác giữa insulin và glucose chỉ có 50% vai trò trong sự thay đổi này [95], [222]. Exenatid đã được chứng minh là có tác dụng làm chậm tốc độ rỗng của dạ dày. Với liều 0,1 Ịxg/kg X 2 lần/ngày, exenatid cho thấy sự giảm rõ rệt tốc độ rỗng dạ dày so với nhóm chứng dùng giả dược (p < 0,0001). Tác dụng của exenatid lên tốc độ rỗng dạ dày là phụ thuộc vào liều sử dụng. [113], [114] Ngoài tác dụng trên tốc độ rỗng của dạ dày, exenatid còn có tác dụng lên lượng thức ăn đưa vào cơ thể. Kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy exenatid làm giảm tốc độ rỗng dạ dày từ 2 đến 41% [47], [206]. Sự tiêu tốn năng lượng cũng giảm 12-32% sau khi điều trị với exenatid [62], [78].
* Tác dụng trên trọng lượng cơ thể
Exenatid có tác dụng rõ rệt trên trọng lượng cơ thể. Tác dụng này càng rỗ rệt khi dùng kết hợp với metformin hoặc sulfonylure. [13] Trong nghiên cứu của Bamett (2007) so sánh tác dụng hạ glucose huyết của exenatid với insulin glargin (đổi tượng là các bệnh nhân đái tháo đường có BMI khoảng 31 đang điều trị bằng metformin hoặc sulfonylure), nhóm bệnh nhân được dùng exenatid thì giảm trọng lượng trong khi nhóm bệnh nhân dùng insulin glargin tăng trọng lượng, khác biệt rõ rệt sau 16 tuần thử nghiệm [13]. Cũng trong các thử nghiệm AMIGO, kết quả cho thấy tác dụng giảm trọng lượng của exenatid phụ thuộc vào liều dùng. Khi kết họp với metformin, nhóm bệnh nhân dùng exenatid liều 5fig X 2 lần/ngày hạ 1,6 ± 0,4kg, liều lOịig X 2 lần/ngày hạ 2,8 ± 0,5kg trong khi nhóm dùng giả dược gần như không thấy giảm trọng lượng. [20]
* Tác dụng không mong muốn
Trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như sau 2 năm lưu hành trên thị trường, tác dụng không mong muốn ghi nhận ở những bệnh nhân dùng exenatid là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, bồn chồn lo lắng, chóng mặt, đau đầu, ăn không tiêu trong đó thưòng gặp nhất là buồn nôn (44%). Hiện tượng hạ glucose huyết không mong muốn (nhẹ và vừa) được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu về exenatid, mức độ nguy cơ này cũng không thấp hơn insulin. Tuy nhiên nguy cơ hạ glucose huyết quá mức chỉ tăng cao hơn khi sử dụng kết hợp với sulfonylure, khi dùng kết họfp với một thiazolidindion thì nguy cơ này giảm đi đáng kể. [202] Hiện tượng hạ glucose huyết nghiêm trọng chỉ xảy ra ở 7 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng [147].
Kết quả từ 3 thử nghiệm AMIGO cũng cho thấy các kháng thể kháng exenatid mặc dù được sinh ra trong cơ thể (40% sau 30 tuần) nhưng cũng không ảnh hưởng đáng kể đến sự kiểm soát glucose huyết hay gây ra phản ứng bất lợi nào. [20], [40], [108]
Dore đã đánh giá nguy cơ gây viêm tụy dựa vào các báo cáo bảo hiểm y tế từ tháng 6/2005 đến 6/2008 [45], Dựa vào kết quả ngiên cứu trên 27996 bệnh nhân, tác giả cho rằng không có bằng chứng về sự liên quan giữa viêm tụy cấp và việc sử dụng exenatid.