- ức chế sự phá hủy tế bào
ĐANG TRONG QUÁ TRÌNH NGHIÊN cứu VÀ THỬ NGHIỆM
5.1. GHRELIN
Năm 1999, Kojima và cs đã nhắc tới ghrelin là một ligand nội sinh của receptor GHS-R [112]. Ghrelin là một peptid gồm 28 acid amin phân bố chủ yếu ở dạ dày, ngoài ra còn có ở tụy, não, tuyến yên, thận, phổi, tim và nhau thai [34], Ghrelin đóng vai trò trong nhiều chức năng của cơ thể, bao gồm điều hòa sự tiết hormon GH, chức năng tim mạch, điều hòa nhu cầu thức ăn của cơ thể, nhu động ruột và sự tiết dịch ở dạ dày [211].
Tuy nhiên, từ đầu những năm 2000 người ta đã phát hiện ra ảnh hưởng của ghrelin trên chuyển hóa glucose và bài tiết insulin ở tụy, cụ thể là tác dụng ức chế sự tiết insulin ở tụy [70]. Vai trò của ghrelin đối với sự cân bằng glucose nội môi đã được khẳng định bằng nghiên cứu trên chuột ĐTĐ di truyền chủng ob/ob [199],
6.0 •“ 5 6 “ 5 6 Ĩ5 Tiêm insulin ọ / o Ghrelln Insulin m 120 180 Thời gian (phút) -b & O ■2Ì 240
Hình 5.1. Tương quan giữa nồng độ ghrelin, insuỉin và glucose trong huyết tương [199]
Sự mất đoạn gen mã hóa ghrelin làm cải thiện sự dung nạp glucose, tăng nhạy cảm với insulin ở mô đích, tăng tiết insulin do kích thích của glucose (GSIS) nhưng không làm tăng trọng lượng dù chuột được cho ăn chế độ giàu chất béo. Nồng độ ghrelin và insulin trong máu luôn tỉ lệ nghịch với nhau, nồng độ ghrelin còn tỉ lệ nghịch với độ nhạy cảm của insulin ở mô đích, do đó nồng độ của ghrelin tăng sẽ kéo theo tăng glucose huyết [199]. (Hình 5.1)
Từ những phát hiện đó, các nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu các chất đối vận ghrelin có tác dụng kích thích sản xuất insulin để điều trị đái tháo đường. Một trong những chất như vậy là quinazolinon (Hình 5.2). Đây là một chất đối vận với ghrelin có sinh khả dụng đường uống cao. Những nghiên cứu ỉn vivo cho thấy thuốc có khả năng làm giảm trọng lượng, giảm glucose huyết và tăng nồng độ insulin nội sinh [189]. Một nghiên cứu khác trên 2 chất đối vận ghrelin phân tử nhỏ là YIL-781 và YIL-870 cũng ghi nhận khả năng làm tăng nồng độ insulin trong máu, giảm trọng lượng và tăng dung nạp glucose [55]. Những kết quả này mở ra khả năng sử dụng chất đối vận ghrelin để điều trị đái tháo đường typ 2 ở giai đoạn có giảm sản xuất insulin ở tụy [70],
'NR1“
‘N
R*' 'N'