Kháng sinh sử dụng trong vòng 1 giờ sau khi đã xác định tình trạng nhiễm khuẩn và cấy máu. Đường tĩnh mạch sẵn có trong cấp cứu sẽ thích hợp cho sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch. Chậm trễ sử dụng mỗi giờ thì tỷ lệ tử vong sẽ tăng lên [61], [62], [122].
Chiến lược sử dụng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm cần được bắt đầu sớm nhất có thể. Lựa chọn kháng sinh dựa trên lâm sàng, nhận định sát về vi khuẩn, nấm, kết quả soi tươi, liều thuốc đủ mạnh để đảm bảo nồng độ hiệu quả, sau đó điều chỉnh theo kết quả kháng sinh đồ. Tuy nhiên chỉđịnh còn phụ thuộc vào: tiền sử bệnh, tiền sử dị ứng thuốc, bệnh mạn tính có sẵn, dịch tễ vi khuẩn địa phương, tại bệnh viện đó. Cần có những thống kê cho biết trước về chủng vi khuẩn kháng kháng sinh [122], [133]. Nếu như kết quả cấy âm tính, và các chỉ số lâm sàng trong giới hạn bình thường thì cần dừng kháng sinh. Thời gian điều trị kháng sinh phụ thuộc vào đáp ứng ban đầu đối với các kháng sinh thích hợp, cho 10 - 14 ngày ở các trẻ em có nhiễm khuẩn nặng và ổ nhiễm khuẩn không rõ ràng [122].
Sinh lý bệnh đặc trưng của VK Gr âm là cần phải có 2 kháng sinh phối hợp, thường là 1 beta-lactam và 1 aminoglycosit, một số thử nghiệm labo cũng gợi ý phối hợp như trên. Tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng không ủng hộ cho ý kiến trên, các thử nghiệm này sử dụng đơn lẻ 1 kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 hoặc là 1 carbapenem cho kết quả tốt hơn. Trong tài liệu này tác giả gợi ý nên kết hợp hai kháng sinh trong SNK [61].
Một số tác giả lưu ý khi lựa chọn kháng sinh cần chú ý thêm một vài yếu tố: thuốc ngấm qua hệ thần kinh trung ương, nhiễm độc thuốc, bệnh nhân có suy gan, thận [122].
Sử dụng kháng sinh theo nhóm tuổi chú ý hình ảnh vi khuẩn đặc trưng từng nhóm. Lưu ý cho kháng sinh theo vị trí ổ nhiễm khuẩn, như nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn phổi, ổ bụng, đường tiết niệu [37].
Trẻ có bệnh ung thư hay bệnh suy giảm miễn dịch: khi nhóm trẻ này mắc nhiễm khuẩn cần chú ý đến mức độ thiếu hụt bạch cầu đa nhân. Nếu bạch cầu đa nhân trên 1000/mm3 cho kháng sinh như trẻ bình thường. Nếu dưới
1000/mm cho kháng sinh phổ rộng và kết hợp như là Vancomycin, Ticarcilin/clavunanic acid và Amikacin... Nếu thất bại với liệu trình trên cần cho Imipenem/cilastatin hoặc Meropenem để hướng tới các vi khuẩn nặng như Enterobacter, Klebsiella, và P. aeruginosa, các VK Gr dương khác và vi khuẩn kị khí như Bacteroids. Cần cho kháng sinh chống nấm khi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn không giải thích ổ nhiễm khuẩn và đã điều trị kháng sinh đúng và đủ. Thường sử dụng Amphotericin B tĩnh mạch trong các trường hợp này [122], [133].