Amphotericin B là thuốc ở dạng tiêm truyền tĩnh mạch dùng để điều trị những trường hợp nấm nặng như nấm nội tạng. Tuy nhiên tác dụng không mong muốn của nó khi dùng đường toàn thõn rất nhiều đặc biệt là độc tính thận và gan. Trong nhãn khoa Amphotericin B được sử dụng từ năm 1959 và chủ yếu dưới dạng thuốc tra mắt pha từ dạng tiêm truyền tĩnh mạch này. Có một số báo cáo trường hợp về việc dùng Amphotericin B toàn thân để điều trị viờm loột giác mạc do nấm nặng, nấm hốc mắt hay viêm nội nhãn do nấm.
Tuy nhiên do có nhiều độc tính và với sự phát triển về các thuốc chống nấm đường uống mới có hiệu quả và ít độc tính, Amphotericin B đường toàn thân ngày càng ít được sử dụng. Hiện tại do hạn chế về số lượng các loại thuốc chống nấm trên thị trường thuốc và do Amphotericin B vẫn có tác dụng tốt đối với những loại nấm nhất định nên người ta vẫn sử dụng dung dịch Amphotericin B tra mắt, để điều trị viờm loột giác mạc do nấm và nồng độ thường dùng là 0,15%. Việc tiêm tiền phòng hay nhu mô giác mạc bằng dung dịch này gần đây với nồng độ 5-15àg/0,1ml là một hướng mới cho điều trị VLGM mà các điều trị thông thường tra nhỏ không cải thiện hay không đạt hiệu quả mong muốn. Theo một số tác giả đây là nồng độ thấp nhất có hiệu quả điều trị và ít tác dụng không mong muốn nhất. Giác mạc với lớp biểu mô như một màng bảo vệ, nên thuốc tra nhỏ rất khó ngấm làm hạn chế hiệu quả điều trị do nồng độ thuốc không đáp ứng, nên đưa thuốc theo phương thức này là cách trực tiếp nhất. Tuy nhiên phương pháp này còn có hạn chế như đòi hỏi bác sỹ nhãn khoa phải có nhiều kinh nghiệm, phải có sự phối hợp tốt giữa bác sĩ và bệnh nhân để tránh kim chọc vào tiền phòng, mống mắt khi tiờm…
Với nồng độ cao Amphotericin B có một số biến chứng khi dùng tại chỗ đặc biệt là gây kích thích mắt và xung huyết kết mạc. Foster C.S. và cộng sự khi nghiên cứu độc tính tại mắt của các thuốc chống nấm tại chỗ thấy Amphotericin B 1% dùng tại chỗ làm chậm quá trình hàn gắn biểu mô, xung huyết kết mạc và
phù nhu mô [24]. John D . B. thấy với nồng độ 5% Amphotericin B gây kích thích mắt rất mạnh và tổn thương biểu mô giác mạc chấm nông [37]. Cũng tác giả này khi nghiên cứu điều trị 20 bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm Fusarium bằng Amphotericin B 3-5% thấy hầu hết bệnh nhân đau nhức nhiều
tại chỗ và đau ở cung lông mày kèm theo xung huyết kết mạc tỏa lan [38].
Tuy nhiên với nồng độ 0,15% Wood T. O. và Williford W. điều trị 12 trường hợp viờm loột giác mạc do nấm thấy tất cả các trường hợp dung nạp tốt trừ 3 trường hợp thuốc gõy kớch thích mắt nhẹ lúc ban đầu [63].
Trong nghiên cứu của chúng tôi khi dùng Amphotericin B 5àg/0,1ml để tiêm nhu mô có một số tác dụng phụ tại mắt: bọng biểu mô 1/50 trường hợp; đau tức mắt ở hầu hết các bệnh nhân sau tiêm nhưng chỉ sau 24h bệnh nhân lại thấy bình thường trở lại
Với Itraconazole đường uống chúng tôi không ghi nhận được trường hợp nào có tác dụng phụ toàn thân mặc dù có trường hợp dùng thuốc hơn 1 tháng. Nghiên cứu của Trần Thị Phương Thu ở 60 bệnh nhân viờm loột giác mạc do nấm có sử dụng Itraconazole uống cũng nhận thấy tác dụng phụ của thuốc không đáng kể, chỉ có 2 trường hợp bệnh nhân mệt mỏi, chóng mặt sau đợt điều trị [12].
KẾT LUẬN
1. Về hiệu quả điều trị.
Phương pháp phối hợp Amphotericin B 5àg/0,1ml tiờm nhu mô với Itraconazole uống 200mg/ngày có hiệu quả tốt trong điều trị VLGM do nấm có ổ thâm nhiễm sâu.
- Tỉ lệ thành công của phương pháp này trong nghiên cứu của chúng tôi là 80%. Đạt kết quả tốt 30%, trung bình 50% và 20% đạt kết quả xấu. Thời gian điều trị trung bình là 30,5 ± 10,33 ngày.
- Thị lực tăng: 62,5%
- Phác đồ điều trị có tác dụng tốt đối với viờm loột giác mạc có ổ thâm nhiễm sâu không đáp ứng với điều trị thuốc tra thông thường.
2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị:
Có một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi:
- Tuổi càng cao thì kết quả điều trị càng hạn chế: kết quả điều trị tốt ở nhóm bệnh nhân ≥ 60 tuổi chỉ là 20% trong khi kết quả này ở nhóm bệnh nhân < 60 tuổi là 80%.
- Thời gian mắc bệnh đến khi vào điều trị càng dài thì kết quả càng thấp: có 83,3% bệnh nhân khỏi bệnh ở nhóm đến viện điều trị trước 2 tuần sau khi bị bệnh trong khi ở nhóm đến viện điều trị > 2 tuần sau khi bị bệnh là 79.5% .Kết quả điều trị tốt ở nhóm đến viện điều trị trước 2 tuần sau khi bị bệnh là 50% trong khi tỉ lệ này ở nhóm đến viện điều trị sau 2 tuần bị bệnh là 27,3%.
- Mức độ lâm sàng càng nặng thì tỉ lệ khỏi càng thấp.
o Nhóm bệnh nhân nặng: 75% khỏi. Nhóm bệnh nhân vừa: 92,3% khỏi.
o Nhóm bệnh nhân có mủ tiền phũng, cú tủa hay xuất tiết sau giác mạc cho kết quả khỏi (71,4%) thấp hơn nhóm không có triệu chứng này (100%).
- Mức độ thâm nhiễm càng sõu thỡ hiệu quả điều trị càng thấp: ở nhóm bệnh nhân có mức độ thâm nhiễm > 1/3 - ≤ 2/3 bề dày giác mạc có 53,8% đạt kết quả điều trị tốt trong khi nhóm bệnh nhân có mức độ thâm nhiễm > 2/3 bề dày giác mạc tỉ lệ này chỉ là 19,4%.
- Tác dụng không mong muốn ít: bọng biểu mô 1/50 trường hợp; đau tức mắt ở các bệnh nhân sau tiêm chỉ sau 24h các triệu chứng đau hết.
Tiếng việt:
1. Nguyễn Duy Anh (1996), “Tình hình nhiễm nấm giác mạc và tác dụng
của thuốc điều trị hiện nay”, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội.
2. Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội (2005), “Dược lý học lâm sàng”,
Nhà xuất bản Y học, tr 270-271.
3. Hoàng Minh Châu, Phạm Ngọc Đông, (2007), “Đặc điểm viờm loột
giác mạc nhiễm khuẩn tại bệnh viện mắt trung ương”, Tạp chí Nghiên
cứu y học (tập 50) số 4, tr 92-97.
4. Hoàng Thị Minh Châu (2004), “Viờm loét giác mạc do nấm'', Nhãn
khoa giản yếu, tập 1, tr 157-159.
5. Phạm Thu Lan, Trần Anh Thư (2008), “Tỡm hiểu viờm loột giác mạc do
nấm”, Thống kê của phòng vi sinh, khoa xét nghiệm tổng hợp – Bệnh
viện Mắt Trung Ương, Mục Bệnh Viêm – Trang tham khảo về sức khỏe, phòng bệnh và các vấn đề liên quan tới bệnh tật, Sức khỏe.com.vn.
6. Nguyễn Hữu Lê (2002), “Nghiên cứu phương pháp ghép màng ối điều
trị loét giác mạc khó hàn gắn”, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
7. Thỏi Lê Na (2006) , “ Đánh giá hiệu quả điều trị Viờm loột Giỏc mạc
do nấm bằng phối hợp Amphotericin B tra tại chỗ và Itraconazole toàn thõn”, Luận văn thạc sĩ Y học, trường Đại học Y Hà Nội
8. Nguyễn Đỡnh Ngõn (2006), “ Nghiên cứu ghép màng ối điều trị loét
học kỹ thuật ngành Mắt 1991, tr 55-59.
10. Lê Anh Tâm (2008), “Nghiên cứu tình hình viờm loột giác mạc tại bệnh
viện mắt trung ương trong 10 năm (1998-2007)”, Luận văn thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
11. Phạm Văn Tần (2005), “Nhận xét tình hình viờm loột giác mạc do nấm điều trị tại Bệnh viện Mắt Trung ương năm 2004”, Kỷ yếu Đại hội- hội Nhãn khoa Việt Nam, tháng 10/2005, tr 100.
12. Trần Thị Phương Thu, Nguyễn Thúy Lan, Lâm Kim Phụng (1995),
“Sporal uống trong điều trị viêm loột giác mạc do nấm”, Kỷ yếu công
trình NCKH Hội nghị Nhãn khoa toàn quốc, tháng 11/1995, tr 41-44.
Tiếng Anh
13. Alfonso E. C., Rosa R. H., Miller D. (2005), “Fungal keratitis”, Cornea,
2nd edition, Vol. 1, Eisevier, pp. 1101- 1113
14. Asbell P., Stenson L. S. (1982), “Ulcerative keratitis: survey of 30 years laboratory experience”, Arch Ophthalmol, 100, pp. 77-82.
15. Basak S. K., Basak S., Mohanta A., et al (2005), “Epidemiological and microbiological diagnosis of suppurative keratitis in Gangetic West Bengal, Eastem India”, Indian J Ophthalmol, 53, pp. 17-22.
16. Basak S. K., Mohanta A., Bhowmick A. (2004), “Intracameral Amphotericin B in deep keratomycosis with hypopyon: a randomized controlled clinical trial”, Final programe, American Academy of Ophthalmology, pp. 176.
B”, Klin Monatsbl Augenheikd, 191 (2), pp. 125-128.
18. Borgers M., Van De Ven M. A. (1989), “Mode action of Itraconazole”,
Mycoses, 32 (1), pp. 53-59.
19. Burda C. D., Fisher E. (1960), “Corneal destruction by extracts of
Cephalosporium mycelium”, Am J Ophthalmol, 50, pp. 926-937.
20. Chin G. N., Hyndiuk R. A., Kwasny G. P., et al (1975), “Keratomycosis in Wisconsin”, 79 (1), Am J Ophthalmol, pp. 121-125.
21. Choi D. M., Goldstein M. H., Salierno A, (2001), “Fungal keratitis in a daily disposable soft contact lens wearer ”, CLAO J, pp.111 – 112.
22. De Rosso J. Q., Gupta A. K. (1999), “Oral Itraconazole therapy for superficial, subcutaneous and systemic infections”, Postqrad Med, Jun, pp. 46-52.
23. Espinel – Ingroff A. (2001), “In vitro fungicide activities of Voriconazole, Itraconazole and Amphotericin B against opportunistic Moniliaceous and Dematiaceous fungi”, J Clin Microbiol, 39, pp. 954-958.
24. Forster C. S. , Lass J. H. , Giovanoni R. (1981), “Ocular toxicity of topical antifungal agents”, Arch Ophthalmol, 99, pp. 1081-1084.
25. Forster R. K., Rebell G. (1975), “The diagnosis and management of keratomycosis II: medical and surgical management'', Arch Ophthalmol,
93, pp. 1134- 1136.
26. Forster R. K., Rebell G. (1975), “The diagnosis and management of keratomycoses I: cause and diagnosis”, Arch Ophthalmol, 93, pp. 975- 978.
model”, Mol Vis, 8, pp. 10-16.
28. Garcia–Valenzuela, MD, PhD ; C. Diane Song, MD (2005), “Intracorneal Injection of Amphotericin B for Recurrent Fungal keratitis and Endophthalmitis’’, Arch Ophthalmol, 123(12):1721-3.
29. Gaurav Prakash, Namrata Sharma, Manik Goel, Jeewan s. TiTiyal, Rasik B.Vajpayee (2008) “Evalution of Intrastromal Injection of Voriconazole as a therapeutic adjunctive for the management of deep recalcitrant fungal keratitis”, Am J Ophthalol, 146(1):56-59.
30. Gopinathan U., Garq P., Femandes M., et ai (2002), “The epidemiological results of fungal keratitis: a 10-year review at a referral eye care center in South India”, Cornea, 21 (6), pp. 555-559
31. Hahn Y. H., Aheanl D. G., Wilson L. A. (1993), “Comparative efficacy of Amphotericin B, Clotrimazole and Itraconazole againts Aspergillus spp. An invitro study” , Mycopathologia, 123 (3), pp. 135-140.
32. Hirose H., Terasaki H., Awaya S., et al (1997), “Treatment of fungal comea ulcer with Amphotericin B ointment”, Am J Ophthalmol, 124 (6), pp. 836-838.
33. Ishibashi Y. (1983), “Oral Ketoconazole therapy for keratomycosis”,
Am J Ophthalmol, 95, pp. 342-345.
34. Ishibashi Y., Matsumoto Y. (1984), “Intravenous Miconazole in the treatment of keratomycosis”, Am J Ophthalmol, 97, pp. 646-647
35. Johns K. J., O’DAY D. M. (1988), “Pharmacologic management of keratomycosis”, Surv Ophthalmol, 33, pp. 178-188.
36. Jones B. R. (1975), “Principles in the management of oculomycosis”,
38. Jones D. B., Foster R. K., Rebell G. (1972), “Fusarium solani keratitis treated with Natamycin”, Arch Ophthalmol, 88, pp. 147-154.
39. Kalavathy C. M., Pamlar P., Kaliamurthy J. (2005), “Comparison oftopical Itraconazole 1% with topical Natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis”, Cornea, 24 (4), pp. 449-452.
40. Kaufman H. E., Banon B. A., McDonald M.B. (1998), “Fungal keratitis”, The cornea, 2nd edition, Boston: butterworth-Heinamann, pp.219-245.
41. Kaufman H. E., Wood R. M. (1965), “Mycotic keratitis”, Am J Ophthalmol, 59, pp. 993-1000.
42. Kaushik, Sushmita MD; Ram, Jagat MD; Brar, Gagandeep Singh, MD; Jain, Arun Kumar MD; Chakraborti, Arunaloke MD; Gupta, Amod MD (2001), “Intracameral Amphotericin B: initial experience in severe keratomycosis”, Cornea, 20 (7), pp. 715-719.
43. Kyung-Chul Yoon, MD, PhD* In-Young Jeong, MD* Seong-Kyu Im, MD* Hong-Jae Chare, MD and Sung-Yeul yang, MD, PhD.(2007) “Therapeutic Effect of Intracameral Amphoterecin B Injection in the treatment of Fungal keratitis”, Corenea. Volume 26, number 7, August 2007.
44. Liesegang T. J., Foster R. F. (1980), “Spectrum of microbial keratitis in south Florida”, Am J Ophthalmol, 90, pp. 38-47.
45. Lin H. C., Chu P. H., Shen S. C. (2005), “Clinical experience in managing Fusarium solani keratitis”, Int J Clinical Pratice, 59, pp. 549-554.
46. Mendicute J., Ondarla A., Edet F., et al (1995), “The use of collagens impregnated with Amphotericin B to treat Aspergillus keratomycosis”,
pp. 458-466.
48. Nobuyo A., Kosuke T. (1982), “Fungal flora of the conjunctival sac”,
Am J Ophthalmol, 94, pp. 67-74.
49. O'DAY D. M., Akrabouvi P. L., Head W. S., et al (1979), “Laboratory isolation techniques in human and experimental fungal infection”, Am J Ophthalmol, 87, pp. 688-693.
50. O'DAY D. M., Ray W. A., Robinson R. D., et al (1987), “Correlation of in vitro and invivo susceptibility of Candida albicans to Amphotericin B and Natamycin”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 28 (3), pp. 596-603.
51. O'DAY D. M., Robinson R., Head W. S, (1983), “Efficacy of antifungal agents in the comea”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 24, pp. 1098-1105. 52. Player U., Legmann A., Mondino B. J. (1992), “Use of collagen shields
containing Amphotericin B in the treatment of experimental Candida albicans-induced keratomycosis in rabbits'', Am J Ophthalmol, 113, pp. 303-307.
53. Polack F. M., Kaufman H. E., Newmark E. (1971), “Keratomycosis: medicai and surgical treatment”, Arch Ophthalmol, 85, pp. 410-416. 54. Rajasekaran J., Thomas P. A., Kalavathy C. M., et al (1987),
“Itraconazole therapy for fungal keratitis”, India J Ophthalmol, 35, pp. 157-160.
55. Robert C. A., Isaac A., Kaufman H. E. (1985), “Calcofluor and ink- potassium hydroxide preparations for identifying fungi'', Am J Ophthalmol,100, pp 719-723.
56. Rosa R. H., Miller D., Alfonso E. C. (1994), “The changing spectrum of fungal keratitis in South Florida”, Ophthalmology, 101, pp. 1005-1013.
of ocular infection”, Cornea, 21 (7), pp. 718-722.
58. Sun S. G., Zhang Y., Li R., et al (2004), “Etiological analysis on ocular fungal infection in the period of 1989-2000”, Chin Med J, 117 (4), pp. 598-600.
59. Tanure M. A., Cohen E. J., Sudesh S., et al (2000), “Spectrum of fungal keratitis at Wil1s Eye Hospital, Philadelphia, Pennsylvania”, Cornea, 19 (3), pp. 307-312.
60. Thomas P. A., Abraham B. J., Kalavathy C. M., et al (1988), “Oral Itraconazole therapy for mycotic keratitis”, Mycoses, 31, pp. 271-275 61. Torres M. A., Mohamed J., Martinez L. A. (1985), “Topical
Ketoconazole for fungal keratitis”, Am J Ophthalmol, 100, pp. 293-298. 62. Van Cutsem J. (1992), “In vitro antifungai spectrum of Itraconazole and
treatment of systemic mycoses with old and new antimycotic agents”,
Chemotherapy, 38, pp. 3- 11.
63. Wood T. O., W.dliford W. (1976), “Treatment of keratomycosis with amphotericin B 0.15%’’, Am J Ophthalmol, 81, pp. 847-849.
ĐẶT VẤN ĐỀ...1
TỔNG QUAN...3
1.1. GIẢI PHẪU, SINH LÝ GIÁC MẠC...3
1.1.1. Biểu mô...3
1.1.2. Màng Bowman...3
1.1.3. Nhu mô...4
1.1.4. Màng Descemet...4
1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC LOÀI NẤM GÂY VIấM LOẫT GIÁC MẠC...4
1.2.1. Đặc điểm vi sinh vật...4
1.2.2. Phân loại nấm...5
1.2.3. Các loài nấm chủ yếu gõy viờm loột giác mạc...6
1.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM...8
1.3.1. Các yếu tố nguy cơ gõy viờm loột giác mạc do nấm...9
1.3.2. Triệu chứng lâm sàng...10
1.4. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM...12
1.4.l. Soi nhuộm...12
1.4.2. Nuôi cấy...13
1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM...14
1.5.1. Điều trị nội khoa...14
1.5.2. Điều trị ngoại khoa...17
1.6. AMPHOTERICIN B VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM...19 1.6.1. Cụng thức hoá học...19 1.6.2. Cơ chế tác dụng...19 1.6.3. Phổ tác dụng...20 1.6.4. Dược động học...20 1.6.5. Dạng trình bày...20
1.6.6. Tác dụng không mong muốn...21
1.6.7. Ứng dụng của Amphotericin B trong điều trị viờm loột giác mạc do nấm...21
1.7. THUỐC CHỐNG NẤM ĐƯỜNG UỐNG ITRACONAZOLE...24
1.7.1. Công thức hóa học và cơ chế tác dụng...24
1.7.2. Phổ tác dụng...24
giới và Việt Nam...25
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...26
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân...26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...26
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu...26
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu:...27
2.2.4. Cách thức nghiên cứu...27
2.2.5. Xử lý số liệu...32
2.2.6. Đạo đức nghiên cứu...33
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...34
3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...34
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới...34