Nhĩm tuổi
So sánh thời gian sống thêm giữa 2 nhĩm trên và dưới 65 tuổi, kết quả cho thấy:Trung vị PFS, PFS 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng ở nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi lần lượt là 9,1 tháng; 88,9%; 55,6%; 0% so với 7,6 tháng; 76,2%; 38,1%; 16,7% tương ứng với nhĩm tuổi dưới 65. Sự khác biệt là khơng cĩ ý nghĩa thống kê với p=0,71.
Trung vị OS và OS sau 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi lần lượt là 13,5 tháng; 77,8%; 22,2%; 22,2%, tương ứng nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi các tỷ lệ này là 16,1 tháng; 73,8%; 35,7%; 11,9%. Sự khác biệt khơng cĩ ý nghĩa thống kê giữa 2 nhĩm tuổi (p=0,696). Như vậy theo nghiên cứu của chúng tơi, tuổi khơng phải là yếu tố ảnh hưởng thực sự cĩ ý nghĩa đến PFS và OS. Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới, các tác giả cũng khơng tìm thấy sự khác biệt giữa 2 nhĩm tuổi. Tác giả Syrigos KN và CS (2010) trong nhĩm bệnh nhân điều trị phác đồ pemetrexed- cisplatin, khơng cĩ sự khác biệt về OS trung vị ở nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi và nhĩm bệnh nhân từ 65 tuổi trở nên, p = 0,665 [75]. Nghiên cứu pha II của Koba và cộng sự (2018) về điều trị duy trì pemetrexed, sau điều trị bước 1 pemetrexed- cispatin cho thấy PFS và OS của bệnh nhân dưới 70 tuổi khơng khác biệt với những bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên [76]. Nghiên cứu paramount (2013) cũng chỉ ra khơng cĩ sự khác biệt về OS giữa những nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi và nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi[38]
Giới
Khi phân tích mối liên quan giữa PFS và OS theo giới tính, cho kết quả khơng cĩ sự khác biệt giữa nam và nữ (p=0,169; p=0,112). Các giá trị PFS trung vị; PFS tại các thời điểm 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng ở nữ so với ở nam lần lượt là: 8,2 tháng so với 7,6 tháng; 80% so với 73 %; 30% so với 31,7%; 10% so với 7,3%. OS trung vị, tỷ lệ sống thêm 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nữ so với nam lần lượt là 21,6 tháng so với 15,8 tháng; 70% so với 70,7%; 50% so với 24,4%; 20% so với 7,3%. Như vậy trong nghiên cứu của chúng tơi, giới khơng phải là yếu tố cĩ ảnh hưởng đến thời gian sống thêm. Trong nghiên cứu paramount (2013) [38], nghiên cứu của Pankaj và cộng sự (2016) [43] về điều trị duy trì pemetrexed cũng chỉ ra giới tính khơng phải là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm.
Tồn trạng PS
Đánh giá mối liên quan giữa sống thêm và chỉ số tồn trạng, chúng tơi chia 2 nhĩm: Nhĩm 1 gồm 15 bệnh nhân cĩ chỉ số tồn trạng PS=0 và nhĩm 2 gồm 34 bệnh nhân cĩ chỉ số tồn trạng PS=1.
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhĩm bệnh nhân cĩ PS=0 cĩ trung vị PFS, OS lần lượt là 9,8 tháng và 22,8 tháng dài hơn ở nhĩm cĩ PS=1 với trung vị PFS, OS tương ứng là 7,1 tháng và 13,6 tháng. So sánh các tỷ lệ PFS sau 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng cũng thấy: ở nhĩm PS=0 các chỉ số này cao hơn cĩ ý nghĩa thống kê so với nhĩm PS=1 (94,1% so với70,6%; 76,5% so với 23,5%; 23,5% với 8,8%), p=0,006. OS tại các thời điểm 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nhĩm PS=0 cao hơn cĩ ý nghĩa thống kê so với nhĩm cĩ PS=1 (100% so với 61,8%; 64,7% so với 17,6%; 29,4% so với 5,9%), p<0,001.
Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu nước ngồi về điều trị duy trì pemetrexed trong UTPKTBN, khơng vảy sau điều trị bước 1 pemetrexed- cisplatin. Trong nghiên cứu paramount (2013) nhĩm bệnh nhân cĩ PS=0 cĩ trung vị OS dài hơn nhĩm bệnh nhân cĩ PS=1 (17,2 tháng 95%CI:14,2-22,7;
so với 12,9 tháng 95% CI:11,8-15,3) với p=0,023 [38].
Trong nghiên cứu của Pankaj và cộng sự (2016), nhĩm bệnh nhân cĩ PS=0-1 cĩ PFS là 176,5 ngày, dài hơn đáng kể với những bệnh nhân cĩ PS=2 với 136,5 ngày với p<0,05 [43]. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Obasaju và cộng sự (2013) trong điều trị duy trì chuyển đổi pemetrexed, những bệnh nhân cĩ PS=0 cĩ thời gian sống thêm (PFS và OS) dài hơn cĩ ý nghĩa với bệnh nhân cĩ PS=1 [77]. Thật thú vị khi một nghiên cứu phân tích hồi cứu đã cho rằng bệnh nhân cĩ PS kém hơn (≥2) nên được cân nhắc là ứng viên cho liệu pháp duy trì khi cĩ dung nạp tốt bởi vì họ ít cĩ khả năng nhận được liệu pháp điều trị thứ 2 khi bệnh tiến triền [78]. Tuy nhiên nghiên cứu của Brodowicz và cộng sự (2006) đã quan sát thấy rằng bệnh nhân cĩ PS kém hơn (≥2) khơng thể hiện được lợi ích sống cịn với gemcitabine duy trì liên tục [32] và một nghiên cứu thứ 2 bao gồm 60% bệnh nhân cĩ PS=2 cũng khơng chứng minh được sựu cải thiện khả năng sống sĩt khi được duy trì liên tục với gemcitabin [79]. Do đĩ, cần cĩ các nghiên cứu tiếp theo để xác định bệnh nhân cĩ PS≥2 cĩ nhận được bất kỳ lợi ích nào từ việc điều trị duy trì liên tục hay khơng.
Tĩm lại, chỉ số tồn trạng là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm, và cần nhấn mạnh tầm quan trọng của nĩ như là một yếu tố về sự phù hợp để điều trị duy trì, cũng là một chỉ số tiên lượng thời gian sống thêm. Bệnh nhân cĩ chỉ số tồn trạng tốt cĩ thời gian sống thêm dài hơn, điều này cĩ thể cĩ liên quan đáng kể đến việc điều trị tối đa liều hĩa chất, tăng khả năng dung nạp, độc tính cũng cĩ thể thấp hơn, giảm được sự trì hỗn liều, điều này đặc biệt cĩ ý nghĩa trong giai đoạn điều trị bước 1.
Số chu kỳ hĩa chất bước 1
Số chu kỳ chuẩn trong điều trị UTPKTBN bước 1 với bộ đơi cĩ paltinum là từ 4 đến 6 chu kỳ, một phân tích tổng hợp so sánh việc điều trị 6 chu kỳ so với ít hơn (3 hoặc 4), đã kết luận 6 chu kỳ cĩ thể mang lại lợi ích về sống thêm khơng tiến triển nhưng khơng mang lại lợi ích về sống thêm tồn bộ. Xem xét các độc tính từ khi điều trị hĩa chất bước 1 lâu hơn (6 chu kỳ so với
4 chu kỳ) với bộ đơi platinum, các dữ liệu cĩ sẵn và hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo rằng 4 chu kỳ hĩa chất bước 1 dựa trên bộ đơi platinum cĩ thể là một lựa chọn tối ưu trong điều trị bước 1 UTPKTBN [60], [61].
Trong nghiên cứu của chúng tơi PFS cĩ sự khác nhau giữa số chu kỳ hĩa chất bước 1, cụ thể nhĩm bệnh nhân điều trị 6 chu kỳ hĩa chất bước 1 cĩ trung vị PFS 9,7 tháng, cao hơn nhĩm bệnh nhân điều trị 4 đợt hĩa chất bước 1 với trung vị 7, 3 tháng, sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê với p= 0,048.
Trung vị OS trong nhĩm điều trị 6 chu kỳ hĩa chất bước 1 là 17,2 tháng cao hơn trung vị OS ở nhĩm điều trị 4 chu kỳ bước 1 là 16 tháng, tuy nhiên sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa thống kê vời p=0,08. Trong hai nghiên cứu lớn về điều trị duy trì pemetrexed là nghiên cứu paramount (2013) và nghiên cứu của Ciuleanu và cộng sự (2009) tất cả các bệnh nhân đều chỉ điều trị 4 chu kỳ hĩa chất bước 1 [7], [46]. Các nghiên cứu khác gần đây về điều trị duy trì pemetrexed sau điều trị bước 1 pemetrexed- platinum, hầu hết các bệnh nhân được chọn đều chỉ hĩa trị với 4 chu kỳ hĩa chất bước 1 sau đĩ chuyển sang điều trị duy trì, các nghiên cứu này vì thế khơng cĩ sự so sánh về mối liên quan giữa PFS và OS với số chu kỳ hĩa chất bước 1 [54], [55], [63], [80], do đĩ rất khĩ để chúng tơi so sánh mối liên quan giữa số chu kỳ hĩa chất bước 1 với thời gian sống thêm trong nghiên cứu của chúng tơi với các nghiên cứu khác. Nhưng theo chúng tơi, PFS cĩ liên quan đến số chu kỳ hĩa chất bước 1, những bệnh nhân điều trị 6 chu kỳ hĩa chất bước 1 cĩ PFS dài hơn những bệnh nhân điều trị 4 chu kỳ, điều này được giải thích là việc điều trị 6 chu kỳ hĩa chất bước 1 sẽ tăng chọn lọc những bệnh nhân đáp ứng với hĩa chất, thể trạng và dung nạp thuốc tốt hơn. Tuy nhiên, khơng phải bệnh nhân nào cũng cĩ thể điều trị đủ 6 chu kỳ hĩa chất, và cần cân nhắc độc tính khi sử dụng phác đồ hĩa chất bộ đơi cĩ platinum kéo dài. Theo chúng tơi cần cĩ những nghiên cứu lớn hơn để kiểm chứng lại mối liên quan này.
Đáp ứng với điều trị hĩa chất bước 1:
Phân tích mối liên quan giữa sống thêm và đáp ứng với hĩa chất bước 1 cho thấy: PFS trung vị, PFS ở thời điểm 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng ở nhĩm cĩ
đáp ứng với điều trị hĩa chất bước 1 dài hơn hẳn nhĩm bệnh ổn định (tương ứng 9,8 tháng so với 6,6 tháng; 95,8% so với 63%; 66,6% so với 18,5%; 20,8% so với 7,4%). Sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê với p<0,001.
OS trung vị, OS ở thời điểm 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nhĩm cĩ đáp ứng với hĩa chất bước 1 dài hơn cĩ ý nghĩa thống kê so với nhĩm bệnh giữ nguyên ( lần lượt 22,8 tháng so với 13,6 tháng; 87,5% so với 63%; 58,3% so với 11,1%; 29,2% so với 0%), p=0,001. Theo chúng tơi, điều này được giải thích là những bệnh nhân đã cĩ đáp ứng với điều trị hĩa chất bước 1 sẽ thuyên giảm được kích thước khối u nhiều hơn, giảm triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống và dẫn tới kéo dài thời gian sống. Mặt khác, nhĩm bệnh nhân cĩ đáp ứng với điều trị hĩa chất bước một cũng dự báo sẽ đáp ứng, dung nạp tốt hơn nhĩm bệnh nhân cĩ bệnh ổn định với hĩa chất bước 1.
Kết quả này tương đồng nghiên cứu của pankaj và cộng sự (2016) cũng chỉ ra những bệnh nhân cĩ đáp ứng hồn tồn và đáp ứng một phần trong điều trị hĩa chất bước 1 cĩ thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển (186 ngày) dài hơn những bệnh nhân cĩ bệnh ổn định (170 ngày), p<0,05 [43]. Kết quả từ một nghiên cứu của Perol và cộng sự (2012) cũng dẫn đến gợi ý rằng đáp ứng với điều trị hĩa chất bước 1 cĩ thể ảnh hưởng đến kết quả sống thêm khi sử dụng điều trị duy trì liên tục [34].Tuy nhiên kết quả nghiên cứu này của chúng tơi cĩ khác với nghiên cứu paramount (2013), trong nghiên cứu paramount cả 2 nhĩm đáp ứng và nhĩm bệnh ổn định với điều trị hĩa chất bước 1 đều được hưởng lợi ích của điều trị duy trì pemetrexed với thời gian sống thêm được cải thiện so với nhĩm chỉ chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần, tuy nhiên khi so sánh mối liên quan giữa đáp ứng của điều trị bước 1 với OS, nghiên cứu đã cho thấy OS ở những bệnh nhân cĩ đáp ứng với điều trị bước 1 khơng cĩ sự khác biệt với OS ở những bệnh nhân bệnh ổn định với điều trị bước 1 với p=0,731. Nghĩa là đáp ứng của điều trị hĩa chất bước 1 khơng phải là yếu tố ảnh hưởng đến OS [38]. Chúng tơi chưa tìm ra nguyên nhân của sự khác nhau, theo chúng tơi cần cĩ những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng mối liên quan này.