Trong 49 bệnh nhân than gia nghiên cứu cĩ 44 (89,8%) bệnh nhân ngừng điều trị do bệnh tiến triển, cĩ 3 (6,1%) bệnh nhân ngừng điều trị do quyết định cá nhân của người bệnh (cĩ 2 bệnh nhân chuyển về tỉnh điều trị, 1 bệnh nhân khơng đủ điều kiện kinh tế), 2 (4,1%) bệnh nhân ngừng điều trị do quyết định của bác sỹ (gián đoạn cung ứng thuốc, bác sỹ đã quyết định chuyển hĩa chất khác). Đáng chú ý là khơng cĩ bệnh nhân nào phải ngừng điều trị vì độc tính nặng hay tử vong cĩ liên quan đến điều trị duy trì pemetrexed. Nghiên cứu của Pankaj (2016) cĩ 96,67% ngừng điều trị vì bệnh tiến triển, 3,33% (2/60 bệnh nhân) phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc [43]. Trong nghiên cứu của Karayama và cộng sự (2013) 88% ngừng điều trị vì bệnh tiến triển, 12 % bệnh nhân phải ngừng điều trị vì độc tính của thuốc [54]. Nghiên cứu của Okamoto và cộng sự (2013) 60 bệnh nhân điều trị duy trì pemetrexed, trong số 58 bệnh nhân (96,7%) đã ngừng điều trị thì cĩ 42 bệnh nhân (70%) ngừng điều trị vì bệnh tiến triển, 8 bệnh nhân (13,3%) ngừng điều trị vì các độc tính bất lợi, 8 bệnh nhân (13,3%) ngừng điều trị vì các quyết định chủ thể [55]. Như vậy, trong các nghiên cứu trên tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị do các tác dụng khơng mong muốn cao hơn trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ thể trong nghiên cứu của chúng tơi, bệnh nhân cĩ thể trạng khá hơn, các tác dụng khơng mong muốn đều được phát hiện và kiểm sốt tốt bằng các thuốc hỗ trợ. Mặt khác, cỡ mẫu cịn khiêm tốn nên cĩ thể chưa quan sát được các trường hợp phải ngừng điều trị vì độc tính.
4.2.4. Tỷ lệ kiểm sốt bệnh của phác đồ
Trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn việc điều trị hĩa chất khơng chỉ nhằm mục đích thu nhỏ khối u mà cịn kéo thời thời gian sống thêm bằng sự ổn định bệnh cũng là một thành cơng của điều trị. Điều trị duy trì mục tiêu chính là duy trì hiện trạng ở mức ổn định, hạn chế sự tiến triển của bệnh, chính vì thế nên việc đánh giá đáp ứng ít được quan tâm hơn so đánh giá PFS. Nghiên cứu của chúng tơi, tỷ lệ kiểm sốt bệnh tại các thời điểm 3 tháng, 6
tháng, 9 tháng, 12 tháng lần lượt là 73,5%, 40,8%, 12,2% và 6,1%. Tỷ lệ này giảm dần theo thời gian do bệnh tiến triển. điều này cĩ thể giải thích do đối tượng nghiên cứu của chúng tơi gồm những bệnh nhân UTP giai đoạn muộn, các tổn thương đã xâm lấn rộn, di căn nhiều cơ quan nên rất khĩ để cĩ thể điều trị làm biến mất hồn tồn các triệu chứng và các tổn thương. Quá trình điều trị duy trì sẽ xuất hiện tình trạng kháng hĩa chất dẫn đến bệnh phát triển trở lại, việc xuất hiện các độc tính cũng làm giảm hiệu quả điều trị, ảnh hưởng đến tỷ lệ kiểm sốt bệnh.
4.2.5. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển (PFS) và thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP)
Mục tiêu điều trị quan trọng đối với các bệnh nhân UTP giai đoạn muộn là cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Do đĩ, chăm sĩc giảm nhẹ, cải thiện chất lượng cuộc sống luơn được quan tâm trong điều trị UTP giai đoạn muộn.
Việc lựa chọn phác đồ hĩa chất bước 1 rất quan trọng, cần được xem xét trên nhiều phương diện như loại MBH, thể trạng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, các bệnh nội khoa phối hợp kèm theo. Trong lịch sử, điều trị hĩa chất chuẩn bước 1 dựa trên phác đồ hĩa chất cĩ platinum đã cải thiện đáng kể OS, khoảng dưới 40% bệnh nhân cĩ đáp ứng với kích thước khối u giảm [46]. tuy nhiên các bệnh nhân này sẽ tiến triển trở lại sau khi ngừng hĩa trị, một câu hỏi đặt ra là cĩ nên tiếp tục một loại hĩa chất đã sử dụng trong điều trị bước 1 (điều trị duy trì liên tục) hoặc chuyển sang một hĩa chất mới (điều trị duy trì chuyển đổi) nhằm kéo dài PFS, qua đĩ cải thiện được chất lượng cuộc sống. Điều trị ung UTPKTBN giai đoạn muộn trước đây chủ yếu là hĩa trị, tuy nhiên ngay cả với hĩa trị liều song song tiêu chuẩn, các dữ liệu được xem xét từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cĩ đối chứng cơng bố từ tháng 1 năm 1980 đến tháng 6 năm 2006 cho thấy OS trung bình cho giai đoạn muơn này chỉ từ 10- 11 tháng [66]. Các hướng dẫn trong điều trị UTPKTBN khuyến nghị 4-6 chu kỳ hĩa chất dựa trên bộ đơi hĩa chất cĩ platinum như là một điều trị đầu tay
[65]. Trước đây khi kết thúc điều trị hĩa chất bước 1, bệnh nhân thường được nghỉ hĩa chất và theo dõi và khám định kỳ theo hẹn, việc điều trị tiếp chỉ được cân nhắc khi bệnh tiến triển. Ngày nay, lợi ích sống cịn của điều trị hĩa chất duy trì sau khi đạt được kiểm sốt bệnh với điều trị hĩa chất bước 1 so với chỉ theo dõi và chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần cũng đã được nghiên cứu trong nhĩm bệnh UTPKTBN, giai đoạn muộn [6], [35], [36], [42]. Đối với ung thư giai đoạn muộn nĩi chung và ung thư phổi giai đoạn muộn nĩi riêng, việc kéo dài PFS là rất quan trọng. Bởi lẽ kéo dài PFS giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, giảm nhẹ các triệu chứng.
Điều trị duy trì pemetrexed đã được nghiên cứu trong UTPKTBN giai đoạn muộn. Trong các nghiên cứu được tiến hành, cho thấy cĩ sự cải thiện đáng kể về OS cũng như PFS; đồng thời là khả năng dung nạp tốt, độc tính ở mức chấp nhận được, nâng cao được chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
Trong quá trình nghiên cứu, chúng tơi đặt trọng tâm vào đánh giá PFS và thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP) với những bệnh nhân UTP giai đoạn muộn cĩ điều trị duy trì pemetrexed.
Trong nghiên cứu của chúng tơi, trung vị PFS là 7,8 tháng (dao động 4,2-19,1 tháng), PFS 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng lần lượt là 79,6%; 42,9%; 14,3%. TTP trung vị 4,3 tháng (dao động 1,38-14,58 tháng).
Kết quả của chúng tơi khá tương đồng với một số các nghiên cứu về điều trị duy trì pemetrexed. Trong nghiên cứu Paramount (2013) trung vị PFS, TTP lần lượt là 6,9 tháng và 4,1 tháng, cũng trong nghiên cứu này, nhánh chứng khơng điều trị pemetrexed duy trì mà chỉ nhận chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần trung vị PFS và TTP lần lượt là 5,6 tháng và 2,8 tháng [7], [37]. Nghiên cứu Ciuleanu và cộng sự (2009) trung vị PFS, TTP lần lượt là 7,7 và 4,3 tháng, trong nghiên cứu này nhánh chứng khơng điều trị duy trì mà chỉ chăm sĩc giảm nhẹ, trung vị PFS và TTP là 5,9 và 2,6 tháng [36]. Nghiên cứu của Karayama và cộng sự (2013) nhĩm duy trì pemetrexed cĩ trung vị PFS là 7,4 tháng (95%CI:6,5-10,3 tháng), trung vị TTP 4,1 tháng (95%CI:3,0-6,1 tháng)
[54]. Trong nghiên cứu của Okamoto và cộng sự (2013), 60 bệnh nhân UTPKTBN, khơng vảy giai đoạn muộn sau điều trị hĩa trị bộ đơi pemetrexed- carboplatin, được điều trị duy trì pemetrexed, kết quả trung vị PFS 7,5 tháng (95%CI:6,5-8,3 Tháng) [55]. Trong nghiên cứu của Mubarak và cộng sự (2012) trung vị PFS là 6,2tháng (95%CI:6,0-8,3 tháng) [63].
Một vài nghiên cứu gần đây nhất cũng cho kết quả PFS tương tự. Trong nghiên cứu của Dionisio và cộng sự (2017) trung vị PFS là 7,6 (dao dộng 3,5- 74,8)tháng [67].Trong nghiên cứu của Paik và cộng sự (2018) Trung vị TTP là 5,8 tháng, so với nhĩm chứng chỉ chăm sĩc triệu chứng trong nghiên cứu này trung vị TTP chỉ đạt 2, 2 tháng với P< 0,001 [64]. Trong nghiên cứu của Pankaj và cộng sự (2016) Trung vị TTP là 5,7 tháng (95%CI:4,2-7,1).
Kết quả PFS trong nghiên cứu về điều trị pemetrexed duy trì sau hĩa chất bước 1 này của chúng tơi cao hơn hẳn so với những nghiên cứu chỉ điều trị hố trị bước 1 đơn thuần trước đây. Theo Scagliotti và CS (2008) đã thực hiện một nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã so sánh kết quả điều trị giữa 2 phác đồ pemetrexed kết hợp cisplatin và gemcitabine kết hợp cisplatin ở 1.725 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV cĩ thể trạng tốt (PS = 0 hoặc 1),với nhánh bệnh nhân điều trị pemetrexed kết hợp cisplatin trung vị PFS chỉ đạt 5,3 tháng với nhĩm bệnh nhân cĩ giải phẫu bệnh là UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn [68]. Trong nghiên cứu của Novello và CS (2016) 85 bệnh nhân UTPKTBN, khơng vảy được điều trị pemetrexed và cisplatin, trung vị PFS của nhĩm bệnh nhân này là 5,22 tháng [69]. Nghiên cứu của Jose và cộng sự (2011), nhánh bệnh nhân điều trị pemetrexed- carbolatin cĩ trung vị PFS là 5,8 tháng [70]. Nghiên Cứu của Scagliotti và cộng sự (2014) nhĩm bệnh nhân điều trị duy trì pemetrexed cĩ PFS vượt trội về mặt thống kê so với nhĩm bệnh nhân trong nghiên cứu JMDB chỉ điều trị bước 1 (PFS trung vị là 7,5 tháng so với 6,2 tháng, p<0,00001, HR=0,66) [71]. Vậy so sánh một cách gián tiếp thì rõ ràng PFS của điều trị hĩa chất bước một sau đĩ theo dõi thì PFS sẽ thấp hơn so với tiếp tục điều trị duy trì bằng pemetrexed.
Từ đây chúng ta cĩ thể nhận định bước đầu về giá trị của điều trị duy trì pemetrexed sau khi đạt được kiểm sốt bệnh so với chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần sau hĩa chất bước 1.
4.2.6. Thời gian sống thêm tồn bộ (OS)
Tính đến thời điểm dừng nghiên cứu, cĩ 9/49 BN cịn sống. OS trung bình trong nghiên cứu này là 16,8 ± 0,9 tháng, trung vị OS là 16,1 tháng, OS 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng tương ứng là: 72,5%;31,4%; 13,7%. Kết quả OS của chúng tơi tương tự một số nghiên cứu về điều trị duy trì pemetrexed khác.
Trong nghiên cứu Paramount (2013) trung vị OS trong nhánh điều trị duy trì pemetrexed là 16,9 tháng (95%:15,8-19 tháng), OS 12 tháng, 24 tháng (tính từ khi bắt đầu điều trị duy trì) lần lượt là 58% và 32%.Cũng trong nghiên cứu này, nhánh bệnh nhân khơng điều trị duy trì pemetrexed mà chỉ chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần trung vị OS chỉ đạt 14 tháng (95%CI:12,9-15,5 tháng), OS 12 tháng, 24 tháng lần lượt là 45% và 21% [7]. Trong nghiên cứu Ciuleanu và cộng sự (2009) nhánh điều trị duy trì pemetrexed trung vị OS là 16,5 tháng (dao động 15,1-19,1 tháng), cũng trong nghiên cứu này nhánh khơng điều trị duy trì pemetrexed cĩ trung vị OS chỉ đạt 13,9 tháng (dao động 12,2- 15,4 tháng) [46]. Trong nghiên cứu của Mubarak và cộng sự (2012) nhánh điều trị duy trì pemetrexed trung vị OS là 15,4 Tháng (95%CI: 8,4-23,7) [63]. Trong nghiên cứu của Jana Skrickova (2016) 164 bệnh nhân được điều trị duy trì liên tục pemetrexed, trung trung vị OS là 18,7 tháng (95%CI:146-22,8) [53].
Chúng tơi đã xem xét một số nghiên cứu lớn về điều trị hĩa chất bước 1 pemetrexed- platinum rồi chăm sĩc giảm nhẹ và theo dõi, chúng tơi nhận thấy OS trong điều trị duy trì cao hơn hẳn so với chỉ điều trị hĩa chất bước 1 đơn thuần. Nghiên cứu Scagliotti và CS (2008) đã thực hiện một nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã so sánh thời gian sống thêm tồn bộ ở 1.725 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV cĩ thể trạng tốt (PS = 0 hoặc 1). Kết quả trung vị OS là 11,8 tháng với nhĩm bệnh nhân cĩ giải phẫu bệnh là UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn [42]. Theo Novello và CS (2016), nghiên cứu trên
85 bệnh nhân UTPKTBN, khơng vảy giai đoạn muộn được điều trị bước 1 pemetrexed và cisplatin, kết quả trung vị OS là 10,38 tháng [69]. Theo Wu YL và CS (2014), nghiên cứu trên 256 bệnh nhân UTPKTBN, khơng vảy Trung Quốc trong đĩ cĩ 126 bệnh nhân được điều trị bằng pemetrexed kết hợp với cisplatin, trung vị OS của nhĩm bệnh nhân này là 11,76 tháng [72]. Trong nghiên cứu của Doenele và CS (2015), trong nhĩm bệnh nhân điều trị pemetrexed kết hợp platinum (carboplatin hoặc cisplatin) OS trung vị là 10,4 tháng [73]. Nghiên cứu của Jana Skrickova (2012) 166 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn điều trị hĩa chất bước 1 pemetrexed- cisplatin cĩ trung vị OS 12, 5 tháng [74]. Nghiên Cứu của Scagliotti và cộng sự (2014) nhĩm bệnh nhân điều trị duy trì pemetrexed cĩ OS vượt trội về mặt thống kê so với nhĩm bệnh nhân trong nghiên cứu JMDB chỉ điều trị bước 1 (16,9 tháng so với 14,2 tháng, p=0,003, HR=0,75) [71].
Nghiên cứu của Karayama và cộng sự (2013), một nghiên cứu phase II, đối đầu, đã so sánh điều trị duy trì pemetrexed (n=26, duy trì liên tục) với điều trị duy trì docetacel (n=25, duy trì chuyển đổi) sau khi đạt được kiểm sốt bệnh với phác đồ pemetrexed- cisplatin (n=51), kết quả cho thấy OS của nhánh duy trì pemetrexed là 25,0 tháng, OS của nhĩm duy trì docetacel là 23,1 tháng. (HR 0,82, 95CI:0,31-2,09, p= 0,672)[54].
Sự vượt trội của điều trị duy trì với PFS và OS theo chúng tơi cĩ thể do một số yếu tố. Đầu tiên, điều trị duy trì kéo dài việc sử dụng một loại thuốc được chứng minh là dung nạp tốt và cĩ hiệu quả trong quá trình điều trị ở bước 1. Ngồi ra nĩ cịn mang lại sự an tồn được cải thiện khi chỉ dùng một tác nhân hĩa trị ít độc tính tích lũy. Thêm nữa, trong quá trình điều trị duy trì, bệnh nhân được điều trị thêm tại bệnh viện, giúp quá trình theo dõi kích thước khối u, kịp thời phát hiện, cải thiện các triệu chứng của bệnh. Các nghiên cứu gần đây về điều trị duy trì đã nhấn mạnh lợi thế này, nhiều bệnh nhân khi kết thúc điều trị bước 1 rồi theo dõi, khi bệnh tiến triển trở lại, một số bệnh nhân cĩ sự suy giảm về tồn trạng PS, khiến bệnh nhân khơng thể điều trị bước 2
tại thời điểm bệnh tiến triển.
Từ các nghiên cứu trên cĩ thể khẳng định hiệu quả của điều trị duy trì pemetrexed trong cải thiện OS ở những bệnh nhân UTPKTBN, khơng vảy nĩi chung và ung thư biểu mơ tuyến nĩi riêng sau điều trị hĩa chất bước 1 pemetrexed- platinum đạt được kiểm sốt bệnh so với chỉ chăm sĩc giảm nhẹ đơn thuần.
4.2.7. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêmNhĩm tuổi Nhĩm tuổi
So sánh thời gian sống thêm giữa 2 nhĩm trên và dưới 65 tuổi, kết quả cho thấy:Trung vị PFS, PFS 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng ở nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi lần lượt là 9,1 tháng; 88,9%; 55,6%; 0% so với 7,6 tháng; 76,2%; 38,1%; 16,7% tương ứng với nhĩm tuổi dưới 65. Sự khác biệt là khơng cĩ ý nghĩa thống kê với p=0,71.
Trung vị OS và OS sau 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi lần lượt là 13,5 tháng; 77,8%; 22,2%; 22,2%, tương ứng nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi các tỷ lệ này là 16,1 tháng; 73,8%; 35,7%; 11,9%. Sự khác biệt khơng cĩ ý nghĩa thống kê giữa 2 nhĩm tuổi (p=0,696). Như vậy theo nghiên cứu của chúng tơi, tuổi khơng phải là yếu tố ảnh hưởng thực sự cĩ ý nghĩa đến PFS và OS. Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới, các tác giả cũng khơng tìm thấy sự khác biệt giữa 2 nhĩm tuổi. Tác giả Syrigos KN và CS (2010) trong nhĩm bệnh nhân điều trị phác đồ pemetrexed- cisplatin, khơng cĩ sự khác biệt về OS trung vị ở nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi và nhĩm bệnh nhân từ 65 tuổi trở nên, p = 0,665 [75]. Nghiên cứu pha II của Koba và cộng sự (2018) về điều trị duy trì pemetrexed, sau điều trị bước 1 pemetrexed- cispatin cho thấy PFS và OS của bệnh nhân dưới 70 tuổi khơng khác biệt với những bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên [76]. Nghiên cứu paramount (2013) cũng chỉ ra khơng cĩ sự khác biệt về OS giữa những nhĩm bệnh nhân dưới 65 tuổi và nhĩm bệnh nhân trên 65 tuổi[38]
Giới
Khi phân tích mối liên quan giữa PFS và OS theo giới tính, cho kết quả khơng cĩ sự khác biệt giữa nam và nữ (p=0,169; p=0,112). Các giá trị PFS trung vị; PFS tại các thời điểm 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng ở nữ so với ở nam lần lượt là: 8,2 tháng so với 7,6 tháng; 80% so với 73 %; 30% so với 31,7%; 10% so với 7,3%. OS trung vị, tỷ lệ sống thêm 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng ở nữ so với nam lần lượt là 21,6 tháng so với 15,8 tháng; 70% so với 70,7%; 50% so với 24,4%; 20% so với 7,3%. Như vậy trong nghiên cứu của chúng tơi, giới khơng phải là yếu tố cĩ ảnh hưởng đến thời gian sống thêm. Trong nghiên cứu paramount (2013) [38], nghiên cứu của Pankaj và cộng sự (2016) [43] về điều trị duy trì pemetrexed cũng chỉ ra giới tính khơng phải là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm.
Tồn trạng PS
Đánh giá mối liên quan giữa sống thêm và chỉ số tồn trạng, chúng tơi chia 2 nhĩm: Nhĩm 1 gồm 15 bệnh nhân cĩ chỉ số tồn trạng PS=0 và nhĩm 2 gồm 34 bệnh nhân cĩ chỉ số tồn trạng PS=1.
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhĩm bệnh nhân cĩ PS=0 cĩ trung vị PFS,