Virus cúm A có phổ thích ứng rộng trên nhiều đối tượng vật chủ khác nhau như: chim, gia cầm, thuỷ cầm, lợn, ngựa, hải cẩu, cá voi và người (Hình 1.8).
Vật chủ tự nhiên của tất cả các chủng virus cúm A/H5N1 là chim hoang dã (chủ yếu là vịt trời và ngỗng), tàng trữ nguồn virus gây nhiễm, và là nguyên nhân lan truyền virus trong tự nhiên rất khó kiểm soát [69], [120]. Hơn nữa, virus cúm A có khả năng gia tăng biên độ vật chủ trong quá trình lây truyền trong tự nhiên [44].
Hình 1.8 Mối quan hệ lây nhiễm và thích ứng vật chủ của biến chủng virus cúm A [65].
Đặc điểm thích ứng đa vật chủ là điều kiện thuận lợi cho virus cúm A trao đổi hoặc tái tổ hợp các phân đoạn gen (đặc biệt là gen kháng nguyên HA và NA) giữa các chủng để tạo ra chủng virus cúm mới có khả năng thích ứng xâm nhiễm ở loài vật chủ mới, đặc biệt khi chúng vượt qua được “rào cản loài” (species-barrier) dễ dàng thích ứng lây nhiễm gây bệnh từ gia cầm sang người và giữa người với người [65].
Trong lịch sử, các đại dịch cúm xảy ra ở người được vật chủ trung gian là lợn thường có vai trò chuyển tiếp giúp cho virus cúm A biến đổi để dễ dàng lây nhiễm sang người gây nên dịch bệnh [130]. Virus cúm A/H3N2 là kết quả tái tổ hợp tự nhiên của virus cúm A/H2N2 của người và virus chứa gen H3 trong tự nhiên thông qua đồng nhiễm trên lợn, gây nên đại dịch cúm châu Á năm 1968 [65], [121].
Một số biến thể cường độc (H5, H7) xuất hiện gần đây do tái tổ hợp với nhiều gen khác nhau, có thể gây dịch cúm nguy hiểm làm chết hàng loạt cả ở chim và gia cầm và ở các loài động vật có vú khác như hổ, mèo ngựa, lợn và người [20], [69], [80].