Trong đa số trường hợp độc lực virus do nhiều gen quyết định, nhưng một gen (hoặc đột biến trong một gen) cũng có thể ảnh hưởng đáng kể đến độc lực của chúng.
Chuỗi nối giữa HA1 và HA2 chứa một số amino acid mang tính kiềm được mã hoá bởi
một chuỗi oligonucleotide, là điểm cắt của protease và là vùng quyết định độc lực của virus [53]. Các HA của virus cúm gia cầm độc lực thấp có một amino acid arginine (R) ở vùng phân cắt [90]. HA của virus độc lực thấp chỉ bị phân cắt trong một số ít cơ quan, do đó chỉ gây bệnh nhẹ hoặc gây bệnh không biểu hiện triệu chứng. Ngược lại, virus cúm gia cầm độc lực cao có các amino acid mang tính kiềm ở vùng phân cắt, được nhận diện bởi các protease nội bào. Protease nội bào có mặt ở khắp nơi nên dễ
dàng gây nhiễm virus cho cơ thể [66]. HA của tất cả các virus cúm gia cầm gây chết người đều có khả năng phân cắt cao. Điều này chứng tỏ các amino acid mang tính kiềm ở vùng phân cắt của HA là yếu tố cần thiết quyết định độc lực của loại virus này.
Protein NS1 cũng đóng vai trò như một yếu tố độc lực của virus nhờ khả năng thoát khỏi tác động của IFN (interferon) trong quá trình lây nhiễm virus cúm A [75] do ức chế sự tổng hợp IFN. Cùng với việc ngăn chặn đáp ứng của IFN, protein NS1 còn liên kết đặc hiệu với protein của tế bào nhiễm và phá vỡ chức năng của chúng [96]. Sự đột biến xoá đi 15 nucleotide (vị trí 263 - 277) của NS làm gia tăng độc tính của virus
cúm A/H5N1 [83].
Nhóm RNA-polymerase bao gồm protein PB1, PB2 và PA cũng liên quan đến độc lực của virus cúm A. Một số đột biến có thể nâng cao hoạt lực của polymerase và làm tăng độc lực của virus cúm A/H5N1 chủng độc lực cao đã được phát hiện trên chuột [52]. Chủng virus cúm A/H5N1 có độc lực trên chuột mã hoá Lysine ở vị trí 627 trong PB2, trong khi đó các chủng A/H5N1 không độc lực trên chuột mã hoá glutamic acid ở vị trí này [59], [77].
Các gen M2 và PB1-F2 có liên quan đến sự thích ứng của virus H5N1 trên vật chủ mới, cũng như sự lây truyền giữa các loài [72], [107]. Protein PB1-F2, được tạo thành bởi một khung đọc mở của gen PB1 của virus cúm A, đã làm gia tăng độc lực
của virus trên chuột [127]. Protein PB1-F2 làm tăng độc lực của virus cúm A do gây
chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở các đại thực bào, do đó làm giảm đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ đối với sự lây nhiễm của virus cúm A [37].