«Lệch kháng nguyên» (antigenic drift) thực chất là các đột biến điểm xảy ra trong các phân đoạn gen/hệ gen của virus, chủ yếu là ở phân đoạn 4 của phân đoạn HA
(Hình 1.6). Do virus cúm A ký sinh nội bào bắt buộc, không có cơ chế “đọc và sửa bản sao” (proof-reading) trong quá trình phiên mã và sao chép ở nhân tế bào đích, cho nên sự thiếu hụt enzym sửa chữa RNA dẫn đến các enzym sao chép phụ thuộc RNA sẽ có thể thêm nucleotide (đột biến thêm), làm mất đi (đột biến xoá) hoặc thay thế (đột biến điểm) [12] một hay nhiều nucleotide mà không được sửa chữa trong phân tử RNA chuỗi đơn mới trong quá trình nhân lên của virus [41], [91].
Hình 1.6 Minh họa đột biến điểm của hiện tượng “lệch kháng nguyên” (antigenic drift) ở virus cúm A [88].
Tuỳ thuộc vị trí xảy ra các đột biến trong bộ ba mã hóa, mà có thể trực tiếp làm thay đổi các amino acid trong trình tự của protein được mã hóa biểu hiện, dẫn đến thay đổi đặc tính sinh học của protein, hoặc được tích lũy trong phân đoạn gen xảy ra đột biến (đột biến điểm). Tần suất xảy ra đột biến điểm (point-mutation) rất cao, cứ mỗi 10.000 nucleotide (tương ứng với độ dài của RNA hệ gen của virus cúm A) thì có 1 nucleotide sai khác [103]. Như vậy, gần như mỗi hạt virus mới được sinh ra đều chứa một hoặc hai đột biến điểm trong hệ gen của nó và như vậy, các đột biến này được tích lũy qua nhiều thế hệ virus sẽ làm xuất hiện một phân type virus mới có gen HA với những đặc tính kháng nguyên mới có thể bị sai lệch.
Sự chuyển dịch lệch kháng nguyên cũng có thể xảy ra với gen NA. NA có chứa nhiều phần dư amino acid quan trọng, những phần dư này khi đột biến sẽ làm cho virus kháng lại các thuốc ức chế neuramidase. Các đột biến này thường xảy ra tại các vị trí amino acid R152K, E119V, H274Y, R292K. Đột biến tại vị trí H274K liên quan đến vấn đề kháng thuốc Oseltamivir (Tamiflu) [76]. Lysine (K) thay thế cho arginine (R) ở
vị trí 292 của NA sẽ đưa đến sự kháng thuốc hoàn toàn. Đột biến R thành K gắn liền với sự trao đổi nucleotide AGA thành AAA trong gen NA.