VIII. Dược động học
5. Các thông số cơ bản của dược động học
Diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ thời gian:
Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống,…), máu được lấy ở các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), ta có được đồ thị về sự thay đổi của Cp theoi thời gian t.
Sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương Cp theo thời gian.
Diện tích dưới đường cong biểu thị lượng thuốc được hấp thu vào vịng tuần hồn.
5.1. Sinh khả dụng (F)
Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ lượng thuốc vào được vịng tuần hồn ở dạng cịn hoạt tính so với liều đã dùng.
Vị trí cho thuốc Hấp thu Huyết tương Vị trí tác động Chuyển hóa Chất chuyển hóa (Metabolit) Thải trừ Phân phối Mơi trường Cp Mg/ l AUC Tiêm tĩnh mạch t (h) Cp Mg/l AUC Cho uống t (h) Nồng độ đỉnh Nồng độ hiệu dụng tối thiểu Nồng độ độc tối thiểu Phạm vi điều trị
Nếu đưa thuốc qua đường tiêm tĩnh mạch thì F=1, cịn đưa qua các đường khác thì F<1.
Sinh khả dụng được xetstreen 2 mặt: Định lượng:
Sinh khả dụng tương đối: là tỷ kệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài đường
tĩnh mạch (uống, tiêm dưới da, bắp,…) với AUC của đường tiêm tĩnh mạch của cùng một liều thuốc và của cùng một loại thuốc.
Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 gia trị AUC của cùng một thuốc,
cùng đưa qqua đường uống, nhưng của 2 dạng thuốc khác nhau hoặc 2 hãng thuốc khác nhau (thuốc thử và thuốc chuẩn).
Về mặt hấp thu:
Hai thuốc có thể có AUC bằng nhau nhưng thuốc nào có đỉnh thời gian nhỏ và có đỉnh nồng độ cao là thuốc được hấp thu nhanh hơn.
Thay đổi tá dược, cách bào chế có thể là tăng sinh khả dụng của thuốc. Ý nghĩa của chỉ số sinh khả dụng:
- Khi thay đổi cấu trúc hóa học, có thể làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50% nhưng Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95%
- Sự chuyển hóa thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước khi vào tuần hồn (first pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song đơi khi vì thuốc qua gan lại có thể được chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng của đường uống là thấp nhưng tác dụng dược lý lại không kém đường tiêm chích tĩnh mạch.
- Các yếu tố làm thay đổi F do người dùng thuốc:
Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu hóa. Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động của các enzym.
Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan.
Tương tác thuốc: hai thuốc có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm thay đổi độ tan, độ phân ly của nhau.
5.2. Thể tích phân phối (Vd)
Thể tích phân phối biểu thị một thể tích biểu kiến (khơng có thực) chứa tồn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. ) (lit Cp D Vd =
D: liều lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg) theo đường tĩnh mạch. Nếu theo đường khác thì phải tính đến sinh khả dụng : D x F
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương đo ngay sau khi phân phối và trước khi thải trừ. Vd: thể tích khơng có thực, tính bằng L (lít) hoặc L/kg.
Ý nghĩa lâm sàng
- Vd nhỏ nhất là bằng thể tích huyết tương (3L hoặc 0,04L/ kg). Khơng có giới hạn trên cho Vd. Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào mô: điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thích hợp có Vd lớn.
- Khi biết Vd của thuốc, có thể tính được liều cần dùng để đạt nồng độ huyết tương mong muốn: D = Vd x Cp
5.3. Thông số dược động học của chuyển hóa và thải trừ thuốc
Có 2 thơng số dược động học là độ thanh thải (CL) và thời gian bán thải (t1/2) đều để đánh giá q trình chuyển hóa và thải trừ thuốc.
5.3.1. Độ thanh thải (clearance CL)
Độ thanh thải (CL) biểu thị khả năng của 1 cơ quan (gan, thận) trong cơ thể thải trừ hoàn toàn một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.
Clearance được biểu thị bằng ml/ phút, là số ml huyết tương được thải trừ thuốc hoàn toàn trong thời gian 1 phút khi qua cơ quan. Hoặc có khi tính theo kg thể trọng: mL/ phút/ kg. ) / (mL phút Cp V CL=
V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (mg/ phút) Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/ L)
Clearance cũng là một trị số ảo, mang tính lý thuyết vì sự tuần hồn của máu qua cơ quan được liên tục lặp đi lặp lại. Trong thực tế, thuốc được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau một khoảng thời gian là 7x t1/2.
Hai cơ quan chính tham gia thải trừ thuốc khỏi cơ thể là gan (lượng thuốc bị chuyển hóa và thải trừ nguyên chất qua mật) và thận, vì vậy, CL tồn bộ được coi là CL gan + CL thận.
Ý nghĩa
- Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải (t1/2) sẽ
- Dùng CL để tính liều lượng thuốc có thể duy trì được nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương. Nồng độ này đạt được khi tốc độ thải trừ bằng tốc độ hấp thu.
- Biết CL để hiệu chỉnh liều trong trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận.
5.3.2. Thời gian bán thải (half- life- t1/2)
Thời gian bán thải t1/2 được phân biệt làm 2 loại:
- t1/2 α hay t1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào tuần hoàn, nếu dùng thuốc theo đường tiêm bắp thì t1/2 α khơng đáng kể.
- t1/2 β hay t1/2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn 1/2. Trong thực hành điều trị, hay dùng t1/2 β và thường chỉ viết là t/2 β hoặc t1/2. CL Vd V V Ln t/2= 2 = 0,693 = 0,693
Trong đó: Ln2 là log cơ số 2=0,693; V tốc độ thải trừ của thuốc
Ý nghĩa:
- Từ công thức trên ta thấy t1/2 tỷ lệ nghịch với clearance. Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh lý hoặc bệnh lý sẽ làm t1/2 thay đổi, hiệu quả của điều trị bị ảnh hưởng. Cần phải hiệu chỉnh liều lượng hoặc khoảng cách giữa các liều.
- Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra khoảng cách dùng thuốc:
Khi t1/2 < 6h: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương. Nếu không thể cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm.
Khi t1/2 từ 6 đến 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t1/2. Khi t1/2 > 24h: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.