II. Thuốc hạ nhiệt
1. Acetylsalicylic acid (Aspirine)
1.1. Đặc điểm chung
Là thuốc giảm đau salicylate; thuốc hạ sốt; thuốc chống viêm không steroid; thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.
Là chất kết tinh hình kim màu trắng, khó tan trong nước, dễ tan hơn trong rượu và các dung dịch base
Trong dung dịch nước hoặc nước ethanol, aspirine
thủy phân thành acid salicylic và acetic, tốc độ thủy phân tăng lên ở nhiệt độ cao và phụ thuộc vào pH.
1.2. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Tác dụng giảm đau: Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm (đau khớp, đau răng, viêm cơ, đau sau phẫu thuật). Do ức chế tổng hợp PG F2α làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin và serotinin.
Tác dụng giảm sốt: thuốc có tác dụng trên cơ thể bị sốt chứ khơng có tác dụng trên cơ thể bình thường. Khi các nguyên nhân gây sốt (vi khuẩn, hóa chất, độc tố, …) tác động vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản sinh các chất gây sốt nội tại (các cytokin, interferon, TNFα,…). Những chất này sẽ hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG từ acid arAChidonic của vùng dưới đồi gây sốt làm tăng q trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hơ hấp, tăng chuyển hóa) giảm q trình mất nhiệt (co mạch ngoại biên). Aspirine có tác dụng ngược lại từ việc ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, tăng tiết mồ hôi), lập lại cân bằng cho trung tâm điều hòa thân nhiệt ở vùng dưới đồi. Do không tiêu diệt được nguyên nhân gây sốt nên thuốc chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi hết thuốc sốt lại quay trở lại.
Tác dụng chống viêm: Aspirine tác dụng lên tất cả các loại viêm không kể nguyên nhân. Thuốc ức chế có phục hồi cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp PG E2 và F2α là những chất trung gian hóa học của phản ứng viêm.
Ở ổ viêm, trong q trình thực bào các đại thực bào giải phóng các emzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, colagenase, elastase...), làm tăng thêm quá trình viêm. Thuốc làm bền vững màng lysosom (thể tiêu), ngăn cản giải phóng các enzym đó nên ức chế q trình viêm. Ngồi ra có thể cịn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể.
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyển
Cơng thức cấu tạo của aspirine
cầu. Nhưng nội mạc mạch cũng giàu prostacyclin synthetase là enzym tổng hợp PG I 2 có tác dụng đối lập với throboxan A2. vì vậy tiểu cầu chảy trong mạch bình thường khơng bị đơng vón. Khi nội mạch mạch bị tổn thương thì PG I2 giảm; mặt
khác khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương ngồi việc giải phóng thromboxan A2 nó cịn hình thành giả túc làm dính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Aspirine có tác dụng ức chế thromboxan synthetase làm giảm tổng hợp throboxan A2 của tiểu cầu nên nó có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu gây rồi loạn cơ chế đông máu.
Nhưng riêng, tiểu cầu là tế bào khơng có nhân, khơng có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị ức chế khơng thuận nghịch, cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành. Như vậy aspirine ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành (8 ngày).
Aspirine còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin ở thận ít quan trọng về mặt sinh lý với gia súc có thận bình thường, nhưng có vai trị rất quan trọng trong duy trì lưu thơng máu qua thận ở những giá sức bị suy thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những gia súc này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirine có thể dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính.
Tác dụng đến hệ hơ hấp: Thuốc này có tác dụng kích thích trung khu hô hấp, do vậy làm tăng tần số hô hấp, con vật thở nhanh hơn.
Tác dụng phụ: Thuốc có thể kích thích gây viêm loét niêm mạc dạ dày, hoặc gây nơn, đặc biệt là cho uống lúc đói. Niêm mạc dạ dày - ruột sản xuất ra PG, đặc biệt là PG E2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ. Như vậy, vai trò của PG E2 là để bào vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Aspirin và các thuốc chống viêm phi steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG, tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu. Vì vậy, khơng được dùng thuốc cho những trường hợp có tiền sử loét dạ dày và phải uống thuốc sau bữa ăn.
Có thể gây dị ứng nổi mề đay, gây rối loạn hơ hấp, có thể gây nên cơn hen suyễn. Có thể gây rối loạn vận mạch, ức chế cơ tim hoạt động.
1.3. Dược động học
Hấp thu: ở pH da dày thuốc ít bị ion hóa do vậy thuốc nhóm này được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thơng thường sau khi uống khoảng 30 phút thuốc sẽ được hấp thu vào máu.
Phân phối: thuốc được hấp thu tương đối nhanh vào máu và bị thủy phân thành acid salicylic, khoảng 50-80% gắn với protein của huyết tương.
Chuyển hóa: Trong khi được hấp thu qua thành ruột, cũng như khi ở gan và máu, aspirine được thủy phân thành acid salicylic, có cùng tác dụng dược lý như aspirine.
Thải trừ: khoảng 50% aspirine được thải trừ qua thận sau 24h dưới dạng salicylat tự do.
1.4. Ứng dụng điều trị
Chỉ định: Aspirine được chỉ định để giảm đau, và giảm sốt. Vì có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirine hay được thay thế bằng paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirine cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mãn như viêm khớp dạng thấp.
Aspirine cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.
Liều lượng:
Đại gia súc: 15,0 - 30,0g/con/ngày Dê cừu: 2,0 - 5,0g/con/ngày
Chó: 0,25 - 0,10g/con/ngày, dùng cho uống.
1.5. Chống chỉ định
Không dùng thuốc trong các trường hợp viêm loét dạ dày, sốt xuất huyết. Ngồi ra cần chú ý khơng được uống thuốc này lúc đói.
Do nguy cơ dị ứng chéo, khơng dùng aspirine cho gia súc đã có tiền sử mắc bệnh đường hô hấp hoặc mày đay khi dùng aspirine hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirine, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan. Những con vật khơng được dùng aspirine cịn gồm những gia súc bị viêm loét dạ dày, suy tim, suy gan, suy thận.
Thời kỳ mang thai: Aspirine ức chế cyclooxygenase và sự sản sinh prostaglandin; điều này quan trọng với sự đóng ống động mạch. Aspirine cịn ức chế co bóp tử cung, do đó gây trì hỗn chuyển dạ. Tác dụng ức chế sản sinh prostaglandin có thể dẫn đến đóng sớm ống động mạch trong tử cung, với nguy cơ nghiêm trọng tăng huyết áp động mạch phổi và suy hô hấp cho thai. Nguy cơ chảy máu tăng lên ở cả mẹ và con, vì aspirine ức chế kết tập tiểu cầu ở mẹ và con. Do đó, khơng được dùng aspirine trong 3 tháng cuối cùng của thời kỳ mang thai.
1.6. Một số chế phẩm
Aspirine phối hợp: APC, thuốc này chứa 3 thành phần chính là aspirine, phenacetine, cafeine. Công dụng và liều lượng tương tự aspirine và các salicylate.
Aspegic vetalgin: là dạng thuốc bột, hòa tan được trong nước. Cần bảo quản trong lạnh (kém bền vững ở nhiệt độ từ 300C trở lên) và tránh ánh sáng. Thuốc có
đau. Sau khi tiêm, tác dụng giảm đau kéo dài từ 8 - 12giờ. Trong thú y, thuốc thường được dùng để giảm sốt, giảm đau, chống thấp khớp, chống viêm.
Liều lượng: ngựa, trâu, bị và các lồi ăn thịt: 10 mg/kg, có thể tiêm tĩnh mạch, bắp thịt hoặc dưới da.
2. Paracetamol và phenacetine
Paracetamol (acetaminophen hay N - acetyl - p - aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirine; tuy vậy, khác với aspirine, paracetamol khơng có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirine.
2.1. Tác dụng dược lý
Tác dụng giảm đau tốt nhanh, nhưng thời gian tác dụng ngắn hơn aspirine. Tác dụng giảm sốt: Tác dụng giảm sốt của nhóm này yếu hơn so với nhóm aspirine, nhưng nó ít gây tai biến ở dạ dày hơn. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở cơ thể bị sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, khơng gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol khơng tác dụng trên cyclooxygenase tồn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol khơng có tác dụng trên tiểu cầu.
Tác dụng phụ: các thuốc thuộc nhóm này, đặc biệt là phenacetine có thể gây viêm thận mãn tính. Ngồi ra nếu dùng thuốc liều cao, kéo dài có khả năng dẫn tới tổn thương gan.
2.2. Dược động học
Hấp thu : Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn tồn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị.
Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
Thải trừ : Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hố và khử acetyl.
2.3. Ứng dụng điều trị
Thuốc được chỉ định vào mục dích:
Giảm đau: Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc khơng phải nội tạng. Paracetamol là thuốc thay thế salicylat vào mục đích để giảm đau, hạ sốt.
Hạ sốt: Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt. Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung khơng đặc hiệu, khơng ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh vì khơng tiêu diệt ngun nhân gây sốt, và có thể che lấp tình trạng bệnh của con vật.
Liều lượng:
Đại gia súc: 15,0 - 30,0g/con/ngày Dê cừu: 2,0 - 5,0g/con/ngày
Lợn: 1,0 - 2,0g/con/ngày
Chó: 0,25 - 1,0g/con/ngày.
Cho uống là thích hợp vì thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.
Chống chỉ định với các trường hợp: gia súc nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan, bị quá mẫn với paracetamol và bệnh thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase.
A5. Thuốc trấn tĩnh
Là các chế phẩm có tác dụng làm giảm trạng thái kích thích của hệ thống thần kinh, tạo nên sự yên tĩnh từ các kích thích ngoại mơi. Thuốc khơng tác dụng lên bán cầu đại não, không gây ngủ, gây mê. Tuy nhiên, liều cao có thể ảnh hưởng đến một số hoạt động sống bình thường, thậm chí gây nguy hiểm.
Ngày nay đã có tới trên 1.000 loại thuốc này. Thuốc trấn tĩnh được chia làm hai nhóm:
Thuốc trấn tĩnh tác dụng mạnh: nhóm thuốc này có tác dụng giảm trạng thái kích thích vỏ não cũng như thần kinh thực vật. Trong nhân y dùng loại thuốc này để trị các chứng loạn thần kinh nặng, cắt đứt các trạng thái cuồng loạn. Trong thú y, dùng để trị các tính hung hăng, giữ tợn của vật ni.
Thuốc trấn tĩnh tác dụng nhẹ: nhóm này chỉ có tác dụng giảm trạng thái kích thích của vỏ não, không tác dụng lên hệ thần kinh thực vật. Ở người thường dùng khi có trạng thái lo sợ xúc cảm căng thẳng. Trong thú y thường dùng để loại trừ các trạng thái kích thích do các tác nhân gây stress.
I. Thuốc trấn tĩnh tác dụng mạnh 1. Các dẫn xuất của phenothiazine
gốc hóa học khác nhau để tạo nên các thuốc có tác dụng trấn trĩnh, kháng histamin và một số tác dụng khác.
1.1. Tác dụng dược lý
Gây trấn tĩnh thần kinh, tạo trạng an thần cho con vật.
Khơng có tác dụng gây ngủ hay giảm đau, nhưng có tác dụng hiệp đồng với thuốc ngủ và thuốc giảm đau. Do đó có thể giảm liều lượng của thuốc giảm đau hoặc thuốc ngủ như barbitutrate, chloralhydrate,… từ 20-40% khi sử dụng phối hợp với thuốc trấn tĩnh.
Thuốc làm giảm căng thẳng của hệ thần kinh thực vật kể cả hệ giao cảm và phó giao cảm nhưng giảm hệ giao cảm mạnh hơn hệ phó giao cảm, do đó biểu hiện bên ngồi tưởng như cường phó giao cảm.
Ngồi ra các dẫn xuất của phenothiazine cịn có khả năng loại trừ tác dụng của adrenalin, do vậy làm giảm huyết áp (do giảm hoạt động tim mạch).
Thuốc làm giảm thân nhiệt bởi gây ức chế trung khu điều hòa thân nhiệt cũng như làm mất cân bằng thần kinh thực vật.
Tác dụng chống nôn do ức chế trung khu nôn. Loại trừ tác dụng gây nơn của apomorphine. Trừ các trường hợp kích thích nơn có nguồn gốc từ bên ngồi, hay nơn do phản xạ thì thuốc khơng có tác dụng ức chế.
Khi dùng các thuốc trấn tĩnh, con vật trở nên thờ ơ với các tác dụng ngoại cảnh. Các hoạt động phản xạ giảm, vận động giảm, đứng hoặc nằm yên tại chỗ, do vậy con vật có thể ngủ nhưng ngủ trong trường hợp này, rất dễ tỉnh lại và khi tỉnh lại khơng có hiện tượng lờ đờ, loạng choạng như trường hợp dùng các loại thuốc ngủ barbiturate, chloroform…
1.2. Cơ chế tác dụng
Các dẫn xuất của phenothiazine có tác dụng ức chế vùng dưới đồi truyền thông tin lên vỏ não, giảm khả năng nhận các kích thích từ ngoại vi theo đường hướng tâm truyền lên vỏ não. Cụ thể là chúng ức chế thụ cảm catecholamine ở tổ chức lưới lên thân não và vùng dưới đồi. Do đó các kích thích từ ngồi vào theo nhánh bên đến các tổ chức lưới bị ức chế. Các xung động này bình thường sẽ được hoạt hóa và đi lên vỏ não. Nhưng khi có thuốc hoạt động, chúng sẽ bị ức chế khơng hoạt hóa để đi lên được, do đó trương lực vỏ não giảm đi.
Những nghiên cứu mới đây cho thấy ở vùng dưới đồi có các trung tâm cảm xúc. Các trung tâm này lại có liên quan đến các trung tâm nội tiết, nên thông qua sự tác động qua lại làm cho các trung tâm nội tiết cũng bị tác động: huyết áp, hoạt động tim, trao đổi chất,... Do đó, khi vùng dưới đồi bị ức chế thì các vùng hưng
Cơng thức cấu tạo của phenothiazine
phấn cảm xúc, các phản ứng thực vật, nội tiết,… cũng giảm đi. Kết quả là động vật hết căng thẳng, tinh thần trở nên yên tĩnh và bình thản.
1.3. Ứng dụng điều trị
Trong y tế dùng các dẫn xuất của phenothiazine để điều trị các chứng loạn tâm thần có tác dụng rất tốt. Cịn trong thú y dùng thuốc để trấn tĩnh các con vật hung hăng hoặc sợ sệt, bồn chồn, điều hòa trạng thái căng thẳng thần kinh vỏ não. Người ta cũng thường dùng thuốc này trong một số trường hợp cụ thể sau:
Với ngựa: sửa, gọt móng, đóng móng, kiểm tra trực tràng, chữa đau bụng,… Với trâu bò: giảm thiệt hại do vận chuyển, cải thiện chất lượng thịt, kiểm tra đương vật, chống sa ậm đạo, sa tử cung, dùng khi bóc nhau (kết hợp với thuốc gây