- Câc khâng thể phong bế chứcnăng TS H:
a. Điều trị chổng lại sự tổng họp hormon giâp ❖ Câc thuốc khâng giâp trạng (TKGTH)
❖ Câc thuốc khâng giâp trạng (TKGTH) • Cấu trúc hoâ học
Tất cả câc hợp chất năy đều lă những dẫn xuất của thionamid vă chia lăm hai phđn nhóm [38] [22] [27] [53]:
- Nhóm thiouracil.
- Nhóm mecapto-imidazol.
Nhóm thiouracil bao gồm: methyl-thiouracil (MTƯ), propyl-thiouracil (PTU), benzyl-thiouracil (BTU).
Nhóm mecapto-imidazol lă: methimazol (MMI), cacbimazol (CBZ). Câc TKGTH có cấu trúc như sau:
.NH,s = c : s = c : 'NH, Thioure /N H — s = c ^ C H Thioracin s = Methyl-thiouracin * 0 .NH—dC s= < nhJ > h CH _____C6H5 . Benzyl-thiouracin s = >CH CH2- C H2— CH2 Propyl-thiouracin SH— c ^ N H — CH4 "NH— CH CH3 Methimazol SH— c NH—CH4 'NH— CH c — C H 2 - C H 3 o Cacbimazol
Hình 2. 11: Sơ đồ cấu trúc hoâ học của câc TKGTH • Liín quan giữa cấu trúc vă cơ chế tâc dụng của câc TKGTH
Gốc thyocacbamid trong công thức rất quan trọng để phât huy tâc dụng khâng giâp của thionamid. Tâc dụng năy chủ yếu lă ức chế khả năng tổng họp hormon giâp ở rất nhiều khđu [ 38, 158] [27] [22, 289-290] [34, 143-145] [61, 304]:
- Ngăn cản sự oxy hoâ vă hữu cơ hoâ iod vì ức chế men oxydase vă TPO. Mặt khâc câc phđn tử s kết hợp với iodase không cho nó tham gia văo quâ trình tổng hợp hormon giâp.
- Kìm hêm sự kết họp của câc IT để tạo thănh câc hormon giâp. - Có khả năng lăm biến đổi cấu trúc của Tg vă kìm hêm tổng họp nó.
- Kìm hêm quâ trình chuyển từ T4 thănh T3 ở ngoại vi (PTU vă BTU).
- ứ c chế deiodinase giâp vă do đó ức chế thu hồi iod từ câc IT , vậy sẽ lăm giảm khối lượng iodua nội giâp vă lăm tăng bắt iod.
Ngoăi ra ở liều lớn câc TKGTH ức chế quâ trình oxy hoâ ở câc tổ chức ngoại tuyến giâp, trước hết lă trong tuỷ xương, lăm giảm quâ trình tạo câc tế băo trong tuỷ xương đưa đến giảm bạch cầu.
Ngoăi câc cơ chế tâc dụng trín thì câc TKGTH còn có tâc dụng ức chế miễn dịch theo câc cơ chế sau: cả MMI vă PTU đều lăm giảm số lượng câc tế băo T nội giâp, vă ức chế chức năng của câc tế băo lympho, ức chế sản xuất câc tự khâng thể của tuyến giâp như khâng thể khâng TPO, khâng thể khâng Tg vă khâng thụ thể của TSH. Tâc dụng lăm giảm tỷ lệ câc tự khâng thể khâng giâp ở in vitro chỉ quan sât thấy khi dùng câc TKGTH liều cao. Ngoăi tâc dụng ức chế miễn dịch, sử dụng câc TKGTH còn lăm giảm T3, T4 do vậy giảm mức độ của câc tế băo giâp hoạt hoâ với hệ thống miễn dịch [61, 304].
Dưới tâc dụng của câc TKGTH, trong tuyến giâp sẽ có những biến đổi sđu sắc về cấu trúc như: câc nang tuyến mất chất keo, đưa đến giảm khối lượng tuyến; câc tế băo nang tuyến trở nín cao hơn; xuất hiện câc không băo trong chất nguyín sinh; nhđn tế băo to, đa dạng; tăng tuần hoăn tại tuyến. Tất cả câc tâc dụng năy đều có ở tuyến giâp bình thường hoặc tuyến giâp .đê phì đại [34, 144].
• Những nguyín tắc dùng TKGTH [22,294]
Người ta thường kí đơn một liều mạnh lúc đầu điều tr ị , rồi giảm liều lượng theo một trong hai thể thức sau:
- Hoặc tìm liều tối thiểu, liều năy sẽ đảm bảo bình thường hoâ câc tỷ lệ T4, T3 vă TSH. Trong trường hợp năy, không một sự bù hormon năo lă cần thiết.
- Hoặc duy trì một liều kĩo dăi hầu như xoâ bỏ sự băi tiết tuyến giâp, vă người ta sẽ bù chứng giảm năng tuyến giâp năy bằng câch điều trị thay thế. Trong điều kiện đó thì liều thuốc khâng giâp thông thường sẽ nằm trong khoảng 2 0mg- 3 Om/ ngăy. Tương lai có thể dùng liều cao hơn để có thể đạt được tâc dụng ức chế miễn dịch.
Uống một liều độc nhất, nhất lă trong khi điều trị duy trì cũng hiệu nghiệm như những liều chia nhỏ.
- TKGTH được độc quyền chỉ định trong diều trị bệnh Basedovv, có thể được dùng như lă phương tiện độc nhất hoặc để chuẩn bị cho một phương phâp điều trị tiếp theo.
- Nín ngừng TKGTH trong một tuần trước khi can thiệp bằng phẫu thuật vă thay bằng dung dịch Lugol nhằm mục đích giảm tưới mâu để dễ cầm mâu.
- Sau khi chiếu xạ có thể dùng câc TKGTH trong khi chờ đợi tâc dụng của iod phóng xạ.
Câc thông tin về dược động học, tương tâc thuốc, liều lượng cụ thể, so sânh tâc dụng giữa hai nhóm thuốc xem trong phụ lục 2.
• Câc thuốc khâng giâp khâc [61] [ 22]
- Lỉthi: Lithium carbonat có tâc dụrig khâng giâp theo câc cơ chế như: ổn định măng, giảm hoạt tính của adenylcyclase như vậy sẽ lăm giảm tâc dụng của TSH vă LATS [34]; ức chế thuỷ phđn Tg vă kĩo theo sự giảm tiết T4 khoảng 40%, giảm chuyển đổi T4 thănh T3 ở ngoại biín [22]. Lithi ít được dùng do câc tâc dụng phụ của nó nhưng trong một số trường hợp như câc bệnh nhđn không thể uống được MMI hoặc PTƯ, bệnh nhđn đê có chỉ định điều trị 131I nhưng không thể tiến hănh ngay vì trước đó đê bị phơi nhiễm với iod thì lithi lại lă một lựa chọn mang lại nhiều lợi ích.
- Cholestyramin: chất năy gắn với T4 vă T3 trong đường tiíu hoâ, sau đó giảm chuyển hoâ tại gan của hai hormon năy. Ở bệnh nhđn nhiễm độc giâp thì nồng độ T3, T4 khi điều trị MMI vă cholestyramin giảm nhanh hơn khi chỉ dùng MMI đơn độc [61, 306].
- Perchlorat: Perchlorat được đưa văo điều trị chứng tăng năng giâp do Godley vă Stanbury đưa ra năm 1954 do nó ức chế sự bắt iod vă thâo ra ngoăi tuyến giâp không hữu cơ hoâ, dẫn tới thiếu iod nội băo [22]. Với liều 400mg đến lOOOmg hăng ngăy, kết họp với MMI, có hiệu quả trín câc bệnh nhđn nhiễm độc giâp do iod, đặc biệt lă câc bệnh nhđn nhiễm độc giâp bởi amiodaron [61]. Hiện nay ít dùng do có nhiều tâc dụng phụ như: phât ban, tăng nhiệt, đau dạ dăy, giảm bach cầu lặng tính; khó tính liều, hiệu quả điều trị thấp.
❖ Câc hợp chất chứa iod • Câc họp chất iod vô cơ
Nguồn gốc: Đđy lă một biện phâp cổ xưa, nó được Plummer đưa ra năm 1923 vă đê bị bêi bỏ văo nửa thế kỷ 19, hiện nay nó vẫn được dùng trong một sổ trường hợp [2 2].
Chỉ định [61]:
- Chuẩn bị bệnh nhđn trước khi phẫu thuật tuyến giâp, nín dùng trong từ 7 đến
1 0 ngăy trước khi phẫu thuật.
- Điều trị nhiễm độc giâp hoặc cơn bêo giâp
- Điều trị sau khi tiến hănh xạ trị tuyến giâp, thời gian kĩo dăi khoảng văi tuần hoặc hăng thâng.
Có thể dùng iod vô cơ phối hợp với câc thuốc khâng giâp trong hai chỉ định đầu vă dùng một mình trong chỉ định điều trị sau xạ trị.
Cơ chế tâc dụng của câc iod vô cơ: Nồng độ cao của iod nội giâp có tâc dụng ức chế ngược quâ trìn tổng họp hormon giâp theo câc cơ chế: đầu tiín, nồng độ iod vô cơ cao ức chế quâ trình bắt iod văo tuyến giâp, tiếp đó ức chế sự tổng hợp câc hormon giâp thông qua việc ức chế quâ trình iod hoâ tyrosin tạo IT vă sự kết đôi câc IT để tạo câc hormon giâp, cuối cùng ức chế giải phóng câc hormon giâp do ức chế thuỷ phđn Tg. Do câc cơ chế đê lăm giảm lượng T3, T4 trong mâu. Ngoăi ra iod vô cơ còn ức chế tăng sinh mạch mâu trong tuyến giâp [33].
Tuy nhiín sau một thời gian (10-15 ngăy [22]), tuyến giâp sẽ thoât tâc đụng năy. Do vậy, nếu iod vô cơ điều trị trong thời gian dăi thì tâc dụng ức chế năy trở nín yếu đi. Vì thế iod vô cơ rất ít khi được dùng một mình để ngăn quâ trình tạo hormon giâp [61]. Chủ yếu hiện nay được dùng để chuẩn bị cho bệnh nhđn trước phẫu thuật, hoặc điều trị trong cơn nhiễm độc giâp kịch phât [34].
Dạng thuốc: Dung dịch Lugol mạnh 5% (5% iodide, 10% kali iodit), ngoăi ra còn có câc nồng độ khâc 1%. 3% [33], sau khi văo ống tiíu hoâ sẽ biến đổi thănh iodit.
• Câc dạng iod vô cơ khâc:
Natri iodit (IV): Được dùng tiím tĩnh mạch trong trường họp cơn nhiễm độc giâp cấp tính do nó co khả năng cung cấp một nồng độ iod lớn nhanh nhăm ức chế tuyến giâp tiết hormon. Trong điều trị cơn nhiễm độc giâp thì natri iod có thể kết họp với PTU vă Propranolol. Vì ít gđy ra câc tâc dụng phụ nín natri iodit được khuyến câo sử dụng [62].
Kali iod: Dùng theo đường uống để bảo vệ tuyến giâp khỏi tình trạng nhiễm phóng xạ khẩn cấp. Khi hạt nhđn bị một sự cố năo đó sẽ giải phóng iod phóng xạ ra ngoăi môi trường, tuyến giâp hấp thụ iod phóng xạ thì sẽ bị tổn thương, uống một liều lớn chất năy lăm việc bắt câc chất phóng xạ của tuyến giâp bị ngừng [62].
• Câc sản phẩm uổng để chụp Rơngen túi mật [22]
Nguồn gốc: Năm 1976 , tại Thụy Sĩ, khi chụp Rơngen túi mật đê phât hiện ra nồng độ T3 giảm, do đó câc sản phẩm năy được dùng trong một số trường họp tăng năng giâp.
Sản phẩm: Iopodat (Solubiloptin), lă sản phẩm độc nhất ở Phâp, trình băy dưới dạng viín nhện chứa khâng thể, 6g iod.
Cơ chế tâc dụng:
- Iopodat ức chế deiodinase chuyển T4 thănh T3 với tăng rT3.
- Quâ tải iod do chuyển hóa câc sản phẩm nín phong bế băi tiết tuyến giâp. Chỉ định: Chủ yếu dùng chuẩn bị mổ câc bệnh nhđn có chứng nhiễm độc nặng do tuyến giâp, sự bình giâp sẽ đạt được rất nhanh. Có thể kết hợp với MMI thì tâc dụng gđy hạ T3 còn rõ rệt hơn. Ngoăi ra có thể dùng trong chuẩn bị điều trị bằng iod phóng xạ.