Câc hormon giâp được chuyển hóa chủ yếu tại gan vă thận, còn lại một phần ở nêo vă câc cơ.
2.1.3.1 Khử iod [42]
Tại tuyến đích, câc hormon giâp bị khử iod để tạo thănh câc sản phẩm có hoạt tính sinh học mạnh hơn như T3 (hoạt tính sinh học của T3 gấp 3-4 lần T4), hoặc câc sản phẩm không có tâc dụng sinh học: rT3, T2, Ti, T0.
Sự khử iod của T4 xảy ra qua nhiều bước. Nguyín tử iod liín tục bị lấy đi khỏi vòng phenol (vị trí 375’) hoặc vòng tyrosin (vị trí 3/5) để tạo thănh T3, rT3. Hăng ngăy khoảng 70% T4 bị khử iod để tạo thănh T3 vă 1T3 với một lượng đều nhau: trong đó lượng T3 chiếm 70-90%, lượng rT3 chiếm 95-98%, còn lại có nguồn gốc từ tuyến giâp.
Sự khử iod tiếp theo của T3 vă rT3: T3 vă rT3 khử iod tạo T2 ( 3,5-T2, 3,3’-T2, 3 \5 ’-T2), sau đó câc sản phẩm năy tiếp tục bị khử iod để tạo Ti (3-Ti, 3’-Ti) vă T0.
2.I.3.4L Thoâi giâng chuỗi alanyl dẫn đến câc dẫn xuất pyruvic vă acetic
Ở câc tế băo ngoại biín, hormon giâp xđm nhập văo trong tế băo vă phât huy tâc dụng sinh học của chúng tại đó. Bín trong tế băo, hormon giâp được gắn văo một protein vận chuyển ở trong tế băo, gọi lă protein gắn với thyroxin hòa tan trong tế băo. Sau đó chúng được khử amin để tạo thănh đỊln xuất pyruvic của câc IT, sau đó tiếp tục được khử cacboxy, sau cùng lă oxy hóa để tạo câc dẫn xuất của acid
acetic như acid tri-iodothyro acetic (TRIAC), acid tetra-iodothyro acetic (TETRAC). Những sản phẩm năy không có hoạt tính sinh học của hormon vă tiếp tục bị khử iod, iod sau đó được tâi sử dụng bởi tuyến giâp hoặc thải ra cùng nước tiểu [38].
2.I.3Ẫ Kết hợp glucuro vă sulfo
Sau khi khử iod, thoâi giâng chuỗi alanyl câc IT thu được câc sản phẩm T1? T2,To, rT3, TRIAC, TETRAC .. .Câc sản phẩm năy lần lượt liín hệ chức phenol với acid glucuronic vă acid sulíuric tại gan để cho phđn tử dễ hòa tan. Sau đó, câc sản phẩm liín hợp năy theo đường mật đổ xuống ruột. Vi khuẩn ruột có enzym P- glucuronidase phđn hủy sản phẩm liín hợp vă giải phóng câc hormon giâp trạng vă một phần hormon ở dạng tự do năy được tâi hấp thu theo chu trình ruột gan. Phần còn lại được đăo thải qua phđn (khoảng 15%), vă qua nước tiểu [38]. Những con đường thoâi hóa của thyroxin được mô tả như hình sau [39]:
Liín hợp Cắt cầu ether Khử amin oxy hóa
Glucuronic sulfat Khử iod T3, rT3 Khử carboxyl
Hình 2.6: Những con đường thoâi hóa của hormon giâp. 2.1.4. Receptor của hormon giâp
Câc hormon giâp (T3 vă T4) lưu hănh trong mâu dưới dạng kết hợp với protein nhưng luôn cđn bằng với lượng FT3 vă FT4. Dạng tự do năy được vận chuyển thụ động qua măng tế băo hoặc nhờ chất tải đặc biệt xuyín qua măng, xuyín qua tế băo chất, để gắn văo câc thụ thể đặc hiệu ở trong nhđn tế băo, đó lă câc receptor hormon giâp.Trong tế băo T4 biến thănh T3 nhờ enzym 5’ deiodinase, vì thế T4 được xem lă tiền hormon vă T3 mới chính lă dạng hoạt động của hormon giâp.
Ở người có 2 gen cho thụ thể hormon giâp đó lă TRa ( C-erb Aa) vă TRỊ3 (c-erb AP). TRa định vị ở nhiễm sắc thể 17 vă TR-P định vị ở nhiễm sắc thể số 3. Câc TR có nhiều dạng đồng phđn khâc nhau, được hình thănh bởi 410 đến 514 acid amin [35]. Câc TR có một vùng trung tđm gắn với DNA ( DBD) đặc hiệu có tín lă câc phần tử đâp ứng giâp trạng trong vùng hoạt hóa của câc gen đích ngay cả lúc không
có T3; một vùng gắn ligand (LBD), vùng cacboxyl tận cùng gắn với LBD lă nơi nhị trùng hóa vă lăm thay đổi tâc dụng hoạt hóa, giữa vùng DBD vă LBD lă một vùng đệm chứa câc chuỗi giău amino acid [61]. Sơ đồ cấu tạo của câc TR được mô tả như hình sau [58]: Gẳn DNA TRp-2 TRH TR a-1 492 T? Tâc dụng gắn hoạt hoả + + + + + j§ itiffl! Vùng gân Vùng gắn T3 vă với DNA nhị trùng hoâ
Hình 2.7: cấu trúc receptor của câc hormon giâp.
Cả TRa vă TR(3 đều biểu hiện ở hầu hết câc mô nhưng mức biểu hiện tương đối khâc nhau tuỳ theo cơ quan: TRơi tập trung cao ở bộ xương, cơ tim vă nêo, TRa2
tập trung nhiều ở nêo vă thận, TR|3i tập trung cao ở gan, thận vă nêo. TRp2 có rất nhiều ở vùng dưới đồi vă tuyến yín. Câc TRa có mặt sớm trong thai kỳ, TRp xuất hiện muộn hơn [61,273].
Hai receptor ghĩp đôi với nhau theo nhiều kiểu để tạo thănh dạng đồng loại duy nhất. Dạng đồng loại TRp có một đầu cuối amin duy nhất được biểu hiện chọn lọc trong vùng dưới đồi vă tuyến yín, ở đó nó có vẻ có vai trò trong kiểm soât phản hồi của trục giâp trạng. Dạng đồng loại TR.Ơ2 không gắn với T3 vă do đó không thực sự lă receptor của T3 nhưng nó gắn với ADN vă ngăn cản tâc dụng của T3 [27].
Câc hormon giâp gắn với TRa vă TRp với âi lực tương tự. Câc receptor được hoạt hóa có thể, hoặc kích thích sao mê gen, hoặc ức chế sao mê gen tùy thuộc văo phẩn tử điều hòa trong gen đích, hậu quả thay đổi tùy theo nồng độ của mRNA được sao chĩp từ chúng. Sự thay đổi mức độ mRNA ảnh hưởng đến nồng độ sản phẩm protein của câc gen năy. Câc protein năy thay đổi đâp ứng hormon. Câc thụ thể năy thường hoạt động như nhị họp tử không đồng nhất với câc yếu tố sao chĩp khâc như lă thụ thể retinoic vă thụ thể acid retinoic [36].
Khi không có hormon giâp gắn văo, câc receptor mất gắn sẽ gắn với protein đồng ức chế (CoR) rồi ức chế sao mê gen. Hormon gắn sẽ phđn ly câc chất đồng ức chế vă cho phĩp huy động câc chất đồng hoạt hóa (CoA) lăm tăng cường sao chĩp. Việc phât hiện ra tương tâc giữa TR vă câc chất đồng ức chế giải thích sự kiện lă TR lăm im lặng biểu hiện gen khi không có hormon gắn. Do đó, thiếu hụt hormon có tâc dụng sđu sắc lín biểu hiện gen vì nó gđy nín ức chế tích cực sao mê gen cũng như mất kích thích do hormon mang lại. Cơ chế tâc dụng của receptor hormon tuyến giâp được mô tả như hình sau [27, 568-569]:
Hình 2.8: Cơ chế tâc dụng của receptor hormon giâp
Trong đó: TR: Receptor của hormon tuyến giâp, XRX: Receptor retinol (RXR). Câc con số trong vòng tròn đânh dấu một loạt phản ứng theo thứ tự, xảy ra khi đâp ứng hormon: (1): T3 vă T4 đi văo trong nhđn; (2): T3 gắn vă phđn ly CoR khỏi TR; (3): Câc chất đồng hoạt hoâ được huy động từ câc receptor T3-gắn; (4): Biểu hiện gen bị thay đổi.