(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐÀO THỊ NHUNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC 5-ISOTHIOXIANATOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL Chun ngành: Hố hữu Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TSKH Lưu Văn Bôi Hà Nội, 2013 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà Nội, ngày 12 tháng 03 năm 2013 Tác giả Đào Thị Nhung Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Thầy PGS.TSKH Lưu Văn Bôi giao đề tài tận tình hướng dẫn em suốt q trình hồn thành luận án Em xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô giáo khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐH Quốc Gia Hà Nội tận tình giảng dạy, động viên tạo điều kiện thuận lợi truyền thụ cho em kinh nghiệm quý giá suốt năm qua Em xin chân thành cảm ơn hỗ trợ kinh phí cho luận án từ phía Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐH Quốc Gia Hà Nội, từ Quỹ học bổng tập đoàn Toshiba, từ phía Bộ Giáo dục & Đào tạo từ khoa Hóa Dược, Đại học Rennes 1, Cộng Hịa Pháp Em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ em hoàn thành luận án Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng 03 năm 2013 Nghiên cứu sinh Đào Thị Nhung MỤC LỤC Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục i Danh mục từ viết tắt dùng luận án .v Danh mục bảng biểu vi Danh mục hình vẽ …………………… viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU: Hóa học hợp chất isothioxianat 1.1 Đặc điểm chung hợp chất isothioxianat 1.1.1 Trạng thái tồn nguồn gốc tự nhiên 1.1.2 Cấu trúc Isothioxianat 1.2 Các phương pháp chủ yếu tổng hợp isothioxianat 1.2.1 Điều chế Isothioxianat từ thioxianat 1.2.2 Điều chế isothioxianat từ phản ứng amin thiophotgen 1.2.2.1 Từ amin bậc thiophotgen 1.2.2.2 Từ amin bậc hai thiophotgen 1.2.2.3 Từ tec-amin thiophotgen 10 1.2.3 Điều chế từ phản ứng axit aminobenzoic với cacbonđisunfua 10 1.2.3.1 Phân hủy hợp chất chứa nguyên tử clo hoạt động 11 1.2.3.2 Sử dụng tác nhân phân hủy hiđropeoxit 12 1.2.3.3 Sử dụng tác nhân phân hủy tosyl clorua 13 1.2.3.4 Sử dụng hợp chất iot hóa trị cao làm tác nhân phân hủy 13 1.2.3.5 Sử dụng tác nhân phân hủy Claycop 14 1.2.4 Điều chế isothioxianat phản ứng Sandmeyơ 15 1.2.5 Điều chế isothioxianat từ xianua xianat 15 i 1.2.6 Điều chế isothioxianat từ isoxianua 16 1.2.6.1 Phản ứng isoxianua lưu huỳnh 16 1.2.6.2 Phản ứng isoxianua với đisunfua hữu 17 1.2.7 Điều chế isothioxianat từ nitril oxit 17 1.2.8 Điều chế isothioxianat từ alđoxim 18 1.2.9 Điều chế isothioxianat phương pháp phân hủy thioure 19 1.2.9.1 Phương pháp nhiệt phân thioure 19 1.2.9.2 Phân hủy N,N-đimetylarylthioure tác nhân axetyl hóa axit vơ cơ20 1.2.10 Điều chế dẫn xuất isothioxianat chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol21 1.3 Tính chất hóa học isothioxianat 23 1.3.1 Phản ứng cộng nucleophin 23 1.3.1.1 Phản ứng isothioxianat với amin bậc bậc 23 1.3.1.2 Phản ứng isothioxianat với nhóm hiđroxyl 24 1.3.1.3 Phản ứng isothioxianat với hợp chất chứa nhóm thiol 25 1.3.1.4 Phản ứng với hiđrocacbon có hidro linh động 26 1.3.2 Phản ứng cộng-đóng vịng 27 1.3.2.1 Phản ứng cộng đóng vịng cạnh [2+2] 27 1.3.2.2 Phản ứng cộng đóng vịng cạnh [3+2] [4+1] 28 1.3.2.3 Phản ứng cộng đóng vịng cạnh [4+2] 29 1.4 Ứng dụng hợp chất isothioxianat 31 1.4.1 Làm nguyên liệu đầu tổng hợp hữu 31 1.4.2 Sử dụng isothioxianat chìa khóa để nghiên cứu protein 31 1.4.2.1 Để xác định cấu trúc protein 31 1.4.2.2 Dùng để đánh dấu protein 32 1.4.2.3 Dùng isothioxianat để biến đổi enzim 32 1.4.2.4 Hoạt tính sinh học isothioxianat dẫn xuất 32 ii CHƯƠNG II KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35 2.1 Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 5-thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol 35 2.1.1 Tổng hợp dẫn xuất aminobenzohiđrazit 35 2.1.1.1 Tổng hợp dẫn xuất este metyl aminobenzoat Ia-g 35 2.1.1.2.Tổng hợp dẫn xuất aminobenzohiđrazit IIa-g 35 2.1.2 Tổng hợp 5-(N,N-đimetylthioureiđoaryl)-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IIIa-g 37 2.2 Điều chế 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IVa-g 45 2.3 Tổng hợp có định hướng sở phản ứng 5-isothioxianataryl-1,3,4oxađiazol-2-thiol với tác nhân N-nucleophin 49 2.3.1 Phản ứng isothioxianat với hiđrazin hiđrat 50 2.3.2 Phản ứng IVa-g với etanolamin 53 2.3.3 Phản ứng đóng vịng dẫn xuất dithioureido VIIa-d,f 55 Tổng hợp thiazolin từ phản ứng IVa-g với β-cloetylamin hydroclorua 59 2.3.4 Phản ứng IVa-g với amin thơm 59 2.3.4.1 Phản ứng IVa-g với p-cloroanilin 59 2.3.4.2 Phản ứng IVa-g với axit o-aminobenzoic 61 2.3.5 Phản ứng IVa-g với α-amino axit 65 2.4 Hoạt tính sinh học hợp chất điều chế 79 2.4.1 Đánh giá hoạt tính xác định đường kính vịng vơ khuẩn 79 2.4.2 Đánh giá hoạt tính thơng qua việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu 81 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM 83 3.1 Phương pháp nghiên cứu 83 3.2 Hoá chất thiết bị 83 3.2.1 Hóa chất 83 3.2.2 Thiết bị 83 3.3 Thực nghiệm tổng hợp hóa học 84 iii 3.3.1 Tổng hợp dẫn xuất 5-thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol 84 3.3.1.1 Tổng hợp aminobenzohiđrazit IIa-g 84 3.3.1.2 Tổng hợp 5-(N,N-đimetylthioureiđoaryl)-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IIIa-g86 3.3.2 Điều chế 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IVa-g 90 3.3.3 Phản ứng 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol với tác nhân N-nucleophin 93 Phản ứng với hidrazin hidrat 93 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-thiadiazol-2-thiol VIa,g phản ứng thiocacbamoyl hóa thiosemicacbazit Va,g 95 Phản ứng với etanolamin 97 Điều chế dẫn xuất thiazolin VIIIa-g 100 Tổng hợp thiazolin từ phản ứng IVa-g với β-cloetylamin hydroclorua 101 Phản ứng isothioxianat với amin thơm 104 Phản ứng isothioxianat p-cloroanilin 104 Phản ứng isothioxianat o-amino benzoic 107 Phản ứng Isothioxianat với α-amino axit 111 3.4 Thử hoạt tính sinh học 133 3.4.1 Địa điểm tiến hành 133 3.4.2 Phương pháp thử 133 3.4.2.1 Phương pháp xác định đường kính vịng vơ khuẩn 133 3.4.2.2 Phương pháp xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) phiến vi lượng 96 giếng 133 KẾT LUẬN 139 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 141 TÀI LIỆU THAM KHẢO 142 PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT BITC: Benzyl isothioxianat 13 C-NMR: Phổ cộng hưởng từ cacbon 13C DABCO: 1,4-điazabixyclo[2.2.2]octan ĐIB: Điaxetoxiiođobenzen DMAP: 4-Đimetylaminopyriđine DMF: Đimetyl focmamit DMSO: Đimetyl sunfoxit ESI: Kỹ thuật ion hóa phun điện tử (eletrospray ionization) EI: Kỹ thuật ion hóa bắn phá dòng electron (electron impact) Et3N: Trietyl amin HC: Hợp chất H: Hiệu suất HRMS: High resolution mass spectrometry (phổ khối lượng phân giải cao) h: Giờ H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ proton) IR: Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại) KLPT: Khối lượng phân tử LT: Lý thuyết MS: Mass spectrometry (phổ khối lượng) MĐĐT: Mật độ điện tích MW: Lị vi sóng N.g: Negative (mode âm) PP: Phương pháp PEITC: Phenetyl-isothioxianat Ph: Phút TMTD: Tetrametylthiuram đisunfua THF: Tetrahydrofuran T0nc: Nhiệt độ nóng chảy Tg: Thời gian TLC: Thin-layer chromatography (sắc ký lớp mỏng) v DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 2.1 So sánh hiệu suất aminobenzohiđrazit đạt phương pháp truyền thống lị vi sóng etanol tuyệt đối 37 Bảng 2.2 Khảo sát ảnh hưởng dung môi 40 Bảng 2.3 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ 41 Bảng 2.4 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất phản ứng 42 Bảng 2.5 So sánh hiệu suất IIIa điều chế phương pháp lị vi sóng phương pháp truyền thống 43 Bảng 2.6 Cường độ pic ion phân tử pic M-45 phổ MS 45 Bảng 2.7 So sánh tương quan mật độ điện tích N nhóm (CH3)2N hiệu suất isothioxianat 47 Bảng 2.8 Dao động hóa trị nhóm NCS phổ IR 49 Bảng 2.9 Liệt kê hợp chất thiohidantoin tổng hợp 65 Bảng 2.10 So sánh hiệu suất thiohidantoin điều chế phương pháp truyền thống phương pháp lị vi sóng 69 Bảng 2.11 Độ chuyển dịch hóa học proton đồng phân quay cisoid transoid hợp chất XI-VIIg 78 Bảng 3.1 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR hợp chất IIIa-g 88 Bảng 3.2 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất thioure IIIa-g 89 Bảng 3.3 Phổ khối lượng thioure điều chế 90 Bảng 3.4 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR hợp chất IVa-g 91 Bảng 3.5 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất isothioxianat IVa-g 92 Bảng 3.6 Phổ khối lượng hợp chất IVa-g điều chế 93 Bảng 3.7 Hiệu suất, số số hóa lý phổ IR hợp chất Va,b,g 94 Bảng 3.8 Phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng hợp chất Va,b,g 95 Bảng 3.9 Hiệu suất, số số hóa lý phổ IR hợp chất VIa,g 96 Bảng 3.10 Phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng hợp chất VIa,g 96 Bảng 3.11 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR hợp chất VIIa-d,f,g 98 Bảng 3.12 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất VIIa-d,f,g 99 Bảng 3.13 Phổ khối lượng hợp chất VIIa-d,f,g 100 Bảng 3.14 Phổ IR hợp chất VIIIa-d,f 102 Bảng 3.15 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất VIIIa-d,f 103 Bảng 3.16 Phổ khối lượng hợp chất VIIIa-d,f 103 Bảng 3.17 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR hợp chất IXa-d,f,g 105 Bảng 3.18 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất IXa-d,f,g 106 vi Bảng 3.19 Phổ khối lượng hợp chất IXa-d,f,g 107 Bảng 3.20 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR quinazolin Xa-d,f,g109 Bảng 3.21 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất Xa-d,f,g 110 Bảng 3.22 Phổ khối lượng hợp chất Xa-d,f,g 111 Bảng 3.23 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR XIa-g 112 Bảng 3.24 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR hợp chất thiohidantoin XIIa-g 113 Bảng 3.25 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR thiohidantoin XIIIa-g 114 Bảng 3.26 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR thiohidantoin XIVa-g 115 Bảng 3.27 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR thiohidantoin XVa-d,f,g 116 Bảng 3.28 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR thiohidantoin XVIa-e,g 117 Bảng 3.29 Hiệu suất, số số Hóa lý phổ IR thiohidantoin XVIIa-g118 Bảng 3.30 Phổ cộng hưởng từ proton thiohidantoin XIa-g 119 Bảng 3.31 Phổ cộng hưởng từ proton thiohidantoin XIIa-g 120 Bảng 3.32 Phổ cộng hưởng từ proton thiohidantoin XIIIa-g 121 Bảng 3.33 Phổ cộng hưởng từ proton thiohidantoin XIVa-g 122 Bảng 3.34 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất XVa-d,f,g 123 Bảng 3.35 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất XVIa-e,g 124 Bảng 3.36 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất XVIIa-g 125 Bảng 3.37 Phổ khối lượng hợp chất XIa-g 126 Bảng 3.38 Phổ khối lượng hợp chất XIIa-g 127 Bảng 3.39 Phổ khối lượng hợp chất XIIIa-g 128 Bảng 3.40 Phổ khối lượng hợp chất XIVa-g 129 Bảng 3.41 Phổ khối lượng hợp chất XVa-d,f,g 130 Bảng 3.42 Phổ khối lượng hợp chất XVIa-e,g 131 Bảng 3.43 Phổ khối lượng hợp chất XVIIa-g 132 Bảng 3.44 Kết thử hoạt tính sinh học theo phương pháp đường kính vịng vơ khuẩn 135 Bảng 3.45 Kết thử hoạt tính số dẫn xuất Brom theo phương pháp MIC 137 Bảng 3.46 Kết thử hoạt tính số dẫn xuất chứa nhóm OH theo phương pháp MIC 138 vii Định hướng nghiên cứu tiếp theo: Trong cơng trình thực chuyển hóa nhóm NCS Tiếp theo, nghiên cứu chuyển hóa nhóm SH để tạo dẫn xuất «pseudonucleoside», mà theo số tài liệu có khả ức chế phát triển tế bào ung thư kháng virus HIV tuyp [96] 140 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Đào Thị Nhung, Lưu Văn Bôi (2010), “Tổng hợp tính chất 5-(4isothioxianatophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2 thiol”, Tạp chí Hóa học, 48 (4B), tr 46-51 Đào Thị Nhung, Lưu Văn Bôi (2010), “Góp phần tổng hợp 5-isothioxianat2-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol vài dẫn xuất chúng”, Tạp chí Hóa học, 48 (4B), tr 52-56 Đào Thị Nhung, Lưu Văn Bôi (2012), “Điều chế tính chất 5-(4isothioxianato-2-bromphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hóa học, 50 (1), tr 19-24 Đào Thị Nhung, Lưu Văn Bơi (2012), “Tổng hợp chuyển hóa 4isothioxianato-2-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol”, nhận đăng Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, chuyên san KHTN & CN Đào Thị Nhung, Lưu Văn Bôi (2012), “Điều chế tính chất 5-(3isothioxianato-4-metylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, nhận đăng Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, chuyên san KHTN & CN 141 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Nguyễn Thị Sơn (2012), Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, Luận án Tiến sĩ hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc Gia Hà Nội Tiếng Anh : Abdel Hamide S.G., El-Obeid H.A et al (2001), “Substituted Quinazolines, Synthesis and Antitumor Activity of Certain Substituted 2-Mercapto-4(3H)-quinazoline Analogs”, Sci Pharm 69, 351-366 Akiyama H et al (1968), “The Rate of Reaction of Some Substituted Anilines with Phenyl Isothiocyanate, and the Correlation with Aminoproton Chemical Shifts”, J Chem Soc (B), pp 676-680 Ali Haider, Zareen Akhter et al (2010), “Crystal and Molecular Structure of 4-Aminobenzohydrazide”, Journal of Chemical Crystallography, 40 (5), pp 397-401 Anne Plough Jorgensen, Torkil Menne (1976) , “Salicylic acid hydrazide stabilizers for the treatment of psoriasis”, European Patent 0291159 A3 Arjunk.rana et al (2009), “Novel Synthesis and Characterization of Thiosemicarbazone Compounds Containing 4-Acyl-2-pyrazolin-5-ones”, E-Journal of Chemistry , 6(3), 747-752 Aydogan F., Turgut Z., Olcay N and Erdem S.S (2002), "Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl-subsstituted 1,3,4-oxadiazol2-thione derivatives", Turk J Chem., 26, pp 159-169 Bhandari S.V., Bothara K.G., Raut M.K., Patil A.A., Sarkate A.P., Mokale V.J (2008); "Synthesis and evaluation of ati inflammatory, analgesic and ulcerogenicity studies of novel S-substituted phenacyl1,3,4-oxadiazole-2-thiol and Schiff bases of diclofenac acid as nonulcerogenic derivatives", Bioorg Med Chem., 16, pp 1822-1831 Baile M B and Mahajan S S (2012), “conventional and microwave assisted synthesis of 1,5-diaryl-2-thiohidantoins”, Indian Journal of chemistry, 51B, pp 891-894 10 Balbir Kaur and Ramandeep Kaur (2007), “Synthesis of fused quinazolinethiones and their S-alkyl/aryl derivatives”, General Papers, ARKIVOC (xv) 315-323 11 Bayyazeedh.A and Yousif.M Salh (2010), “Synthesis, characterization and biological activity of N-phenyl-Ñ-(2-phenolyl)thiourea (PPTH) and 142 its metal complexes of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), Pd(II), Pt(II) and Hg(II)”, Oriental Journal of Chemistry, 26(3), 763-773 12 Bergmann F and Tschudnowski M (1932), Z Physic Chem, 17B, pp 100 13 Bhaskar D Hosangadi and Rajesh H Dave (1996), “An efficient general method for esterification of aromatic carboxylic acids”, Tetrahedron Letters, 37 (35), pp 6375-6378 14 Bleckman et al.(2003), “Compounds useful as aicarft inhibitors”, European Patent 1109560B1 15 Boyer J.H., and Ramakrishn V.T (1972), “Sulfurization of Isocyanides”, J Org Chem, 77 (9), pp.1360-1364 16 Bost R.W and Andrew E.R (1943), “Sulfur Studies XIX Alkyl Esters of Phenylthiocarbamic Acid”, J Amer chem Soc, 65, pp 900-901 17 Brian Wisdom.G (2005), “Conjugation of Antibodies to Fluorescein or Rhodamine”, Biomedical and life sciences, 295, pp.131-134 18 Dadieu A (1931), ‘‘Structures of isothiocyanate acid’, Ber, 63, pp 368 19 Dorothy Chynoweth Schroeder (1955), “Thioureas”, Chem Rev, 55 (1), pp 181–228 20 Drain D.J., Martin D D (1949), “4-aminosalicylic acid and its derivatives”, J Amer Chem Soc, 70, pp 1498-1503 21 Drobnica L., Kristian P and Augustin J (1977), “The chemistry of the NCS group”, Wiley online library, pp 1013-1032 22 Drobnica L (1967), “Mechanisms of action of fungicides and Antibiotics”, Acedemie-Verlag, pp 131-139 23 Drobnica L., and Gemeiner P (1967), “Selective and reversible modification of essential thiol groups of D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by isothiocyanates’’, Cellular and Molecular Life Sciences, 35 (7), pp 857-859 24 Drobnica L., et al (1967), ‘‘Antifungal Activity of Isothiocyanates and Related Compounds: I Naturally Occurring Isothiocyanates and Their Analogues’’, Application.Microbiol, 15, pp 701-709 25 Drobnica L., Kristian P., Augustin J (1977), “In the Chemistry of Cyanates and Their Thio Derivatives”, Wiley online library, 2, pp 1003–1221 26 Edman P., et al (1950), “Method for determination of the amino acid sequence in peptides”, Acta Chem Scand, 4, pp 283-293 143 27 Edman P and and Begg G (1967), “A protein sequenator”, Eur.J.Biochem, pp 80-91 28 Esmail R and Kurzer F (1975), ‘‘The Chemistry of Ethoxycarbonyl lsothiocyanate and Related Compounds’’, Synthesis, pp 301-304 29 Fava A., LlicetoA., and Bresadola S (1965), “Ambident Reactivity of Thiocyanate Ion Thiocyanate Ion Catalysis in the Isomerization of Organic Thiocyanates”, J Amer Chem Soc, 87, pp 4791 30 Fava A., Iliceto A., Ceccon A., and Koch P (1965), “Isomerization and Isotopic Exchange of 4,4'-Dimetylbenzhydryl Thiocyanate in Acetonitrile Partition of Electron-Deficient Intermediates between Thioand Isothiocyanate’’, J Amer Chem Soc, 87 (5), pp 1045-1049 31 Feray Aydogan., et al (2002), ‘‘Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl-Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione”, Turk J Chem, 26, pp 159 -169 32 Gardner, Thomas S.; Smith, F A.; Wenis, E.; Lee, John (1956), “The synthesis of compounds for the chemotherapy of tuberculosis VI Hydrazine derivatives”, Journal of OrganicChemistry,21, pp 530-3 33 Garmaise D L., Schwartz R., McKay A.F (1958), “Amino Acids VI Preparation and Chemistry of Carbalkoxyalkyl Isothiocyanates”, J Amer Chem Soc, 80, pp 3332-3334 34 Garraway J.L (1961), “The preparation of some 3-substituted rhodanines and their thiazine analogues”, J Chem Soc, pp 3733-3735 35 Ge Li, Hirokuni Tajima, and Takahito Ohtani (1997), “An Improved Procedure for the preparation of Isothiocyanates from Primary Amines by Using Hydrogen Peroxide as the Dehydrosulfurization Reagent”, J Org Chem, 62, pp 4539-4540 36 Goerdeler J and Wobig D (1970), “Dualistic Behavior of Carbamoyl Isothiocyanates”, Justus Liebigs Ann Chem, pp 120 37 Goubeau J and Gott O (1940), Chem Ber, 73, pp 127 38 Harashadas M.M., Srinivas D and Yadav J.S (1997), “A General Synthesis of Isothiocyanates from dithiocarbamates using Claycop”, Tetrahedron Letters, 38 (50), pp 8743-8744.38 39 Harisadhan Ghosh., et all (2008), “Desulfurization Mediated by Hypervalent Iođine(III): A Novel Strategy for the Construction of 144 Heterocycles”, Eur J Org Chem, pp 6189–6196 40 Harman R.E., et al (1968), “Gas chromatographic behavior of trimethylsilylated phenylthiohidantoin amino acids”, Analyt Biochem, 25, pp 452-458 41 Harris J.F.(1960), “The Reactions of Sulfenyl Chlorides with Thionocarbamates”, J Amer chem Soc, pp 82,155 42 Harshadas M M (1993), “An efficient and mild cleavage of thiol acetate with clayfen in the absence of solvent”, Tetrahedron Letters, 34 (15), pp 2521-2522 43 Hibben J H (1932), “The Raman effect and its chemical Applications”, Reinhold Publishing Corporation, pp 282 44 Huisgen R., and Mack W.(1972), Chem Ber, 105, pp 2815-2824 “1.3-Dipolare Cycloaddition’’, 45 Hull R.(1979), “An Improved Preparation of Isothiocyanate”, Synthesis Comm, 9, pp 477-481 o-Phenylenedi- 46 Hwang SH, Maitani Y, Qi XR, Takayama K, Nagai T (1999)‚“ Remote loading of diclofenac, insulin and fluorescein isothiocyanate labeled insulin into liposomes by pH and acetate gradient methods” , Int J Pharm, 179 (1), pp 85-95 47 Iqbal R., Zareef M., et al (2006), "Synthesis, Antimicrobial and AntiHIV activity of some novel benzensulfonamides bearing 2,5disubstituted1,3,4-oxadiazole moiety", J of Chin Chem Soc., 53, pp 689-696 48 Ivanov Ch P and Mancheva I N (1973), “A study of the interaction of 2-p-isothiocyanphenyl-3-phenylindone with peptides and proteins”, Anal.Biochem, 53, pp.420-30 49 Jayashree Nath., et al (2009), “Molecular Iodine Mediated Preparation of Isothiocyanates from dithiocarbamic Acid Salts”, Eur J Org Chem, pp 1849–1851 50 Joe E Hodgkins., Martin G Ettlinger (1956), “The Synthesis of Isothiocyanates from Amines”, J Org Chem, 21, pp 404-405 51 John C S and Patrick T.I (1949), “The Reaction of Diazomethane with Isocyanates and Isothiocyanates”, J Amer Chem.soc, 71, pp 4059 52 Jonathan Benson (2011), “Combining broccoli with broccoli sprouts doubles anti-cancer effect”, NaturalNews, pp.1-3 145 53 Kaiser E et al (1953), ‘‘Biologically active thiocarbamyl derivatives of insulin’’, Arch Biochem.Biophys, 49, pp 28 54 Kassie F., et al (1999), “Genotoxic effects of benzyl isothiocyanate, a natural chemopreventive agent”, Oxford Journals, 14 (6), pp 595-604 55 Katsuhiko Naoi, Yasushi Oura (1995), “Electrochemical Polymerization Process of 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazol”, J.Chem.Soc, 142 (2) 56 Kim N.J., Keum S.J., et al (1997), “A Facile One-Pot Preparation of Isothiocyanates from Aldoximes”, Tetrahedron Letters, 38 ( 9), pp 1597-1598 57 Kim N.J., Ryn E.K (1992), “A convenient synthesis of benzohydroximoyl chlorides as nitrile oxide precursors by hydrogen chloride/N,N-dimetylformamide/oxone system”, J Org Chem, 57, pp 6649 58 Kim N.J., Ryn E.K.(1993), “A Convenient Synthesis of Isothiocyanates from Nitrile Oxides”, Tetrahedron Letters, 34 (51), pp 8283-8284 59 Kodomari M., et al (2005), “A convenient and effcient method for the synthesis of mono-and N,N-disubstituted thioureas”, Tetrahedron Letters, 46, pp 5841–5843 60 Lawrence D Colebrook (1990), “A molecule mechanics study of conformational isomerism in 1- and 3-aryl hydantoins and 3-aryl-2thiohydantoins”, Can.J.Chem, pp.1957-1963 61 Lieber E, Rao C.N., Ramachandran J.(1959), “The infrared spectra of organic thiocyanates and isothiocyanates”, Spectrochim Acta, 13, pp 296 -299 62 Lindros K.O., et al (1995), “Phenetyl isothiocyanate, a new dietary liver aldehyde dehydrogenase inhibitor”, J Pharmaco Exp Therapeutics, 275 (1), pp 79-83 63 Linnet J W., Thompson H.W (1937), “Force constants and molecular structure Part VI Compounds containing the cyanide link”, J Chem Soc, pp.1399-1403 64 Li.X, Yuan LS, Wang D, Liu S, Yao C (2008), “Metyl 4-amino-3-metylbenzoate”, Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online, pp 64 65 Li Z., Zhan P., Liu X (2011), “1,3,4-Oxadiazole: A Privileged structure in antiviral agents”, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 11 (13), pp 1130-1142 66 Liu K.C., Shelton B.R and Howe R.K (1980), “A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide precursors)”, J Org Chem, 45, pp 3916 67 Luu Van Boi (1999), “Thiocarbamoylation 146 of amine-containing compounds - Reactions of tetrametylthiuram disulfide with aliphatic amines’’, Russian Chemical Bulletin, 48 (12), pp 2290-2293 68 Luu Van Boi and H AI-Ebaisat (1999), “thiocarbamoylation of amine-containing compounds 5-(N',N'-Dimethylthioureido)salicylic acid Synthesis and reactions”, Russian Chemical Bulletin, 48 (12), pp.2290-2293 69 Luu Van Boi (2000), ‘‘Thiocarbamoylation of amine-containing compounds; The mechanism of reactions of tetramethylthiuram disulfide with aliphatic amines’’, Russian Chemical Bulletin, 49 (2), pp 335-343 70 Macaev F et al (2011), “The structure-antituberculosis activity relationships study in a series of 5-aryl-2-thio-1,3,4-oxadiazole derivatives”, Bioorg Med Chem, 19, pp 6792–6807 71 Mahmoud A M., et al (1984), Indian J Chem, 23B, pp 379 72 Masahiro Ono et al (2011), “Rhodanine and Thiohidantoin Derivatives for Detecting Tau Pathology in Alzheimer’s Brains”, ACS Chem Neurosci, 2, pp 269–275 73 Monika Pitucha, Monika Wujec and Maria Dobosz (2007), “Synthesis of 3-(Pyridin-4-ylmethyl) -4-substituted-1,2,4-triazoline-5-thione”, Journal of the Chinese Chemical Society, 54, pp 69-73 74 Mitsuo Kodomari et al (2005)., A convenient and efficient method for the synthesis of mono-and N , N-disubstituted thioureas, Tetrahedron Letters 46, pp.5841–5843 75 Muccioli G G et al (2003), “Versatile Access to BenzyhdrylPhenylureas through an Unexpected Rearrangement during MicrowaveEnhanced Synthesis of Hydantoins”, Org Lett, 5, pp 3599 76 Muccioli G G et al (2005), “Substituted 5,5'-Diphenyl-2-thioxoimidazolidin-4-ones as CB1 Cannabinoid Receptor Ligands: Synthesis and Pharmacological Evaluation”, J Med Chem, 48, pp 2509 77 Muthusamy S., Ramakrishnan V.T (1989), “A facile synthesis of benzoyl isothiocyanates by use of 18-crown-6-ether”, Org Prep Proced Int, 21, pp 228-230 78 New York, London, Toronto, Chapman and Hall (1946), “Dictionary of organic compounds”, 1-3, pp 60 79 New York, London, Toronto, Chapman and Hall (1982), “Dictionary of organic compounds”, 1, pp 226-227 and 5, pp 5561 80 Nemec P et al (1970), “Progress in antimicrobial and anticancer 147 chemotherapy”, University of Tokyo Press, pp 125-128 81 NIST Chemistry WebBook (2012), CAS Registry Number: 13050-47-0 82 Noboru S., et al (1991), “Novel selenium catalyzer synthesis of isothiocyanate from isocyanides and elemental sulfur”, Tetrahedron Letter, 32 (29), pp.7503-3506 83 Nyfeler R., Eckhardt W., Beriger E (1989), "2-Mercapto-5-pyrazinyl1,3,4-oxadiazoles or 2-mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-thiadiazoles as nematicides", US Pat 4.861.367 84 Oslob, Johan D.; McDowell et al (2012), “Preparation of heterocyclicfused imidazole benzoylpiperidine derivatives as modulators of lipid synthesis”, WO 2012122391 85 Panda J., Patro V.J., Panda C.S and Mishra J (2011), "Synthesis, characterization, antibacterial and analgesic evaluation of some 1,3,4oxadiazole derivatives", Der Pharma Chemica, 3(2), pp 485-490 86 Patai S (1987), “The Chemistry of Organic Selenium and Tellurium”, John Wiley and Son, pp 585 87 Perschke W (1929), Chem Ber, 62, pp 3054 88 Peter A S., David W., (1960), “The Isomerization of Alkyl Thiocyanates to Isothiocyanates”, J Amer Chem Soc, 82, pp 3076-3082 89 Peter H Bird, Lawrence D Colebrook et al., “Conformational preferences in some aryl substituted heterocyclic compounds exhibiting restricted internal rotation about C–N bonds”, J Chem Soc., Chem Commun, 1974, 225-226 90 Pierre Laszlo, and Pascal Pennetreau (1997), “Cleavage of selenoacetals by clay-supported metal nitrates”, Tetrahedron Letters, 38 (50), pp 8743-8744 91 Rainer K., et al (2011), “Rearrangements and Interconversions of Heteroatom-Substituted Isocyanates, Isothiocyanates, Nitrile Oxides, and Nitrile Sulfides, RX -NCY and RY–CNX”, J Org Chem, 76 (15), pp 6024-9 92 Rince Wong and Sarah J Dolman (2007), “Isothiocyanates from Tosyl Chloride Mediated Decomposition of in Situ Generated Dithiocarbamic Acid Salts”, J Org Chem, 72, pp 3969-3971 93 Russell M A., et all (2007), “Evidence for the formation of isothiocyanate during sulfurisation of phosphines and phosphites using xanthane hydride”, Tetrahedron Letters, 48 (3), pp 417-419 94 Satyavan S (1989), “Isothiocyanate in heterocyclic synthesis”, Sulfur 148 Reports, 5, pp 327- 469 95 Schmidt E., et al.(1955), “Zur Kenntnis aliphatischer Carbodiimide’’, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 594 (3), pp 233–237 96 Shah H P., Shah B R., et al (1998), "Synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as potential antimicrobial, anticancer and anti HIV agent", Ind J Chem Soc, 37B, pp 180-182 97 Shinichi F., KazuhiroO., et all (1992), “A Marvelous Catalysis of Tellurium in the Formation of Isothiocyanates from Isocyanides and Sulfur”, Tetrahedron Letters, 33 (46), pp 7021-7024 98 Smith P A S., Kan R (1964), “Cyclization of Isothiocyanates as a Route to Phthalic and Homophthalic Acid Derivatives”, J Org Chem, 29, pp 2261-2265 99 Silvio Cunha, Tiago Lima da Silva (2009), “One-pot and catalyst-free synthesis of thiosemicarbazones via multicomponent coupling reactions”, Tetrahedron Letters, 50, pp 2090–2093 100 Soliman A.H et al (2010), “Synthesis and study of the biological activity of some new Thiohydantoin Derivatives”, 14th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, 1-6 101 Somani R.R., Shirodkar P.Y (2009), "Oxadiazole: a biologically important heterocycle", Der Pharma Chemica, 1(1), pp 130-140 102 Stoicescu-Crivetz L., Mandasescu L (1956), “The antituberculotic action of some hydrazide and hydrazone derivatives of the p-amino-ohalobenzoic acids”, Studii si Cercetari de Chimie Volume4, pp 175-82 103 Svatek E., Zahradnik R., and Kjer A (1959), “Absorption Spectra of Alkyl isothiocyanates and N-Alkyl Monothiocarbamates”, Acta Chem Scand, 13, pp 442-445 104 Tanaka S., Uemura S., Okano M (1977), “The Reactions of Carbonimidoyl Dichlorides with Metal Thioacetates, Acetates, Thiocyanates, and Selenocyanate”, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 50, pp 722-725 105 Tarlton E J., McKay.A F.(1963), Ger Pat 148 540 106 Temme Kaku., Yoshitoshi kase and Talayuki Sakuma (1953), “Synthesis of aminosalicylic hidrazide”, J Pharm Soc Japan, 75, pp 531-3 107 Thomas F Wood., John H Gardner (1941), “The Synthesis of Some 149 Dialkylaminoalkyl Arylthiourethans and Thioureas”, J.Amer.chem.Soc, 63, pp 2741-2742 108 Tibor M., Neil S (2001), "4-Benzoyl isoxazoles derivatives and their use as herbicides”, US Pat 6323155 109 Ulrich H (1968), “Cycloaddition reaction of Heterocumulenes”, Academic Press, New York 110 Ulrich.H et al (1968), “Preparation of alkyl isothiocyanates”, US Pat 3404171 111 Underfried S (1962), “Fluorescent Assay in Biology and Medicine”, Proc R Soc Med, 55 (7), pp 616–617 112 Williams D (1940), “The Absorption of Phenyl Mustard Oil in the 4.8μ Region”, J Chem Phys, 8, pp 513 113 Yamada N., Kataoka Y., Nagami T., Hong S.S., Kawai S (2004), "5Aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiols as a new series of trans-cinnamate 4hidroxylase inhibitors", J Pestic Sci., 29(3), pp 2005-2008 114 Ying S., Wei W., Yuanyuan S., Mei.H (2011), “Synthesis and biological evaluation of a novel human stem/progenitor cells proliferation activator: 4-(4-(5-mercapto-1,3,4-oxađiazol-2-yl)phenyl)thiosemicarbazide (Stemazole)”, European Journal of Medicinal Chemistry, pp 1-7 115 Young R.W., Wood K.H (1955), "The cyclization of 3-acyldithiocarbazate esters", J Am Chem Soc., Vol 77, No 2, pp 400-403 116 Zahradnik R., Vlachova D and Koutecky J (1959), Coll Czech.Chem Comm, 27, pp 2336 117 Zerong Daniel Wang, Samia O Sheikh and Yulu Zhang (2006), “A Simple Synthesis of 2-Thiohidantoins”, Molecules, 11, pp 739-750 Tiếng Pháp: 118 Cherbuliez E., Marszalek J., and Rabinowitz J (1965), “ Recherches sur la formation et la transformation des esters Sur la réaction de l'isothiocyanate de phényle avec quelques diols ’’, Helvetica Chimica.Acta, 48, pp 643-647 Tiếng Nga: 119 Lưu Văn Bôi (1999), Thiocacbamoyl hóa hợp chất chứa nhóm amin Tetraankylthiuram đisunfua, Luận án TSKH (bản tiếng Nga), Viện hóa học hữu N D Zenlinski, RAS , Matxcova 150 PHỤ LỤC MỤC LỤC PHỤ LỤC Sơ đồ điều chế dãy chất luận án P1-2 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất thioure IIIa-g P3-13 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất Isothioxianat IVa-g P14-24 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất Va, b, g P24-29 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất VIa, VIg P29-32 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất VIIa-g P32-41 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất VIIIa-f P41-50 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất IXa-g P50-59 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất Xa-g P59-70 10 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XIa-g P70-81 11 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XIIa-g P82-92 12 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XIIIa-g P93-103 13 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XIVa-g P104-113 14 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XVa-g P114-123 15 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XVIa-g P124-133 16 Phổ IR, 1H-NMR, MS hợp chất XVIIa-g P133-143 17 Kết thử hoạt tính sinh học viện Hóa học 18 Kết thử hoạt tính sinh học viện Hóa học hợp chất thiên nhiên 19 Kết thử hoạt tính sinh học viện Bệnh viện 19-8 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP CÁC DÃY CHẤT TRONG LUẬN ÁN Tổng hợp hợp chất isothioxianat (IVa-g): COOCH COOH NH NH H O MeOH H SO đặc, 8h etanol, 12h R H 2N R H 2N CONHNH R H 2N (Ia-g) N N N H HS TMTD, DMF (IIa-g) O 4-6h N R (IIIa-g) C CH HCl, Dioxan N CH N HS O 5h NCS S R (IVa-g) Tổng hợp hợp chất thiosemicacbazit (Va,b,g) thiadiazol (VIa,g): H N N N N HS N HS NCS NH2NH2.H2O 2h, 50 C O R O NH N N NH2 TMTD DMF 3h S R (Va,b,g) (IVa,b,g) C HS H N N N O S R SH (VIa,g) Tổng hợp dẫn xuất thioureido (VIIa-d,f,g) thiazolin (VIIIa-d,f): N N HS N N O NCS NH2CH2CH2OH HS 2h, 60 C R H N O R (IVa-d,f,g) C NH CH2CH2OH S (VIIa-d,f,g) axit tosylic 1.5h, dioxan, t0 N N Cl NH2.HCl Dioxan, Na2CO3 5% 2h, đun cách thủy,100 C HS S NH O N R (VIIIa-d,f) P-1- Tổng hợp dẫn xuất thioureido IXa-d,f,g N HS NH2 N NCS O N R (IVa-d,f,g) HS Dioxan 2h + N NH O R (đun cách thủy, 1000C) Cl MW, 10 C NH Cl S (IXa-d,f,g) Tổng hợp dẫn xuất quinazolin (Xa-d,f,g): N N HS N N HS NCS O R (IVa-d,f,g) NaCO3 Dioxan 2h, 50 C HCl, t C NH NH -H2O O C O R S N N S o-AMB NH HS O N R O O (Xa-d,f,g) R' Tổng hợp dẫn xuất thiohydantoin (XI-XVIIa-g): N N HS COO NCS O R + R1 - NH3+ (IVa-g) Na2CO3 HCl, t0 HS N N S O N NH R1 R O (XI - XVII) R1 = -H, -CH3,- CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2COOH, - CH2C6 H5 Ghi chú: R= - H: hợp chất dãy a b R= - OH: hợp chất dãy c d R= - Br: hợp chất dãy e R= - Cl: hợp chất dãy f R= - CH3: hợp chất dãy g P-2- ... proton HC5 hợp chất XIIIg 75 Hình 2. 25 Tương tác spin proton HC5 hợp chất XIVg 75 Hình 2. 26 Tương tác spin proton HC5 hợp chất XVg 76 Hình 2. 27 Tương tác spin proton HC5 hợp chất XVIg... 72 Hình 2. 21 Cân hai đồng phân quay hợp chất XIg-XVIIg 73 Hình 2. 22 Tương tác spin proton H2C5 hợp chất XIg 74 Hình 2. 23 Tương tác spin proton HC5 hợp chất XIIg 74 Hình 2. 24 Tương tác... 32 1.4 .2. 4 Hoạt tính sinh học isothioxianat dẫn xuất 32 ii CHƯƠNG II KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35 2. 1 Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 5- thioureiđoaryl -1,3,4- oxađiazol -2- thiol 35 2. 1.1 Tổng