ADR trên gan autosaved bài giảng đh dược Hà Nội

Case study • Bà A 72 tuổi có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bà ta bị viêm phổi kê amoxicilin tuần để điều trị khơng đỡ , sau bác sĩ kê thay amoxicilin Co- amoxiclav 10 ngày tuần sau bà A khỏi bệnh bà A cảm thấy khó chịu, bị buồn nôn, mụn ngứa khắp người đặc biệt chân tay Những triệu chứng nghi ngờ bệnh nhân mắc bệnh nguyên nhân đâu? Những thơng tin bạn cần tìm hiểu để xác định ghi ngờ bạn ? ADR thuốc gan PGS TS Đào Thị Vui MỤC TIÊU - Trình bày phân loại, nguyên nhân, chế, yếu tố nguy cơ, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng cách giám sát bệnh gan thuốc - Dựa vào đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng phân tích nguyên nhân, chế, loại bệnh gan thuốc - Đề xuất biện pháp xử trí, cách giám sát bệnh gan thuốc Khái niệm Bệnh gan thuốc định nghĩa tổn thương gan gây thuốc hóa dược, dược liệu chất ngoại sinh khác dẫn tới rối loạn chức gan, loại trừ nguyên nhân gây tổn thương gan khác Đặc điểm dịch tễ ADR thuốc gan Đặc điểm dịch tễ ADR thuốc gan Tỉ lệ ADR thuốc gan cao: - Khoảng 1000 thuốc báo cáo gây tổn thương gan; 10% BN nhập viện có enzym gan cao; 3-10% ADR thuốc; 20-30% BN suy gan cấp liên quan đến thuốc Ở Mỹ, tỉ lệ bệnh gan thuốc - > 50% suy gan kịch phát (39% paracetamol; 13% đặc ứng à75% tử vong phải ghép gan) - 2-5 % nằm viện vàng da - 10% bệnh nhân viêm gan cấp - Thuốc đông dược TPCN chiếm 7-9% Lý phổ biến thuốc bị rút khỏi thị trường giới hạn định gây độc gan • Các thuốc rút khỏi thị trường gây tổn thương gan: - Bromfenac (Durac): 1998 - Troglitazon (Rezulin) năm 2000; Rosiglitazon(Avandia) năm 2010 (châu Âu), Pioglitazon ( Actos) năm 2011(Pháp) - Pemolin (Cylert) năm 2005 - Ketoconazol uống 2011 • Nhiều thuốc phải giới hạn điều trị Felbamat (felbatol), Zileuton (Zyflo); tolcapon (Tasmar); trovafloxacin (Trovan); benoxaprofen acid tienilic • Các thuốc FDA cảnh báo có khả gây độc gan: - Propylthiouracin: Tổn thương gan nặng, suy gan - Telithromycin: gây suy gan, tổn thương gan nặng - Duloxetin: gây viêm gan, vàng da ứ mật - Nimesulid: Tổn thương gan Các thuốc bị rút giấy phép khỏi thị trường Hoa kỳ (giai đoạn 1976 – 2003) do phản ứng có hại nghiêm trọng Nguồn: Nat Rev Drug Disc 2007; 904 Hoại tử gan cấp thuốc Các thuốc gây hoại tử tế bào gan cấp Alopurinol Halothan Halothan Aspirin NSAID Isoniazid Carbamazepin Labetalol Cocain Methyldopa Cyclophosphamid Các IMAO Dantrolen Paracetamol Didanosin Acid valproic Minocyclin Các thiazoglitazon Viêm gan thuốc • Viêm gan cấp Các thuốc gây viêm gan cấp Ức chế Enzym chuyển Nicotinamid Co trimoxazol Nifedipin Cyprotrolen Nitrofurantoin Dantrolen Phenytoin Didanosin Isoniazid Isoniazid Pyrazinamid Rifampicin Ketoconazol Sulfalazin Methoxyfluran Các sulfonamid Methyldopa Tizanidin Các IMAO Chống trầm cảm vòng Viêm gan thuốc • Viêm gan cấp - Tế bào gan bị viêm tổn thương cấp - Thường nhẹ hồi phục - Hiếm gặp số trường hợp nặng dẫn đến tổn thương tế bào gan, hôn mê gan tử vong - Triệu chứng mệt mỏi rối loạn tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, đầy bụng, tiêu chảy - Kéo dài thời gian prothrombin (quan trọng) - Tăng số enzym gan Viêm gan thuốc Các thông số đánh giá viêm gan cấp Tổn thương tế aminotranferase bào gan cấp thường có tăng - Nếu ALT > lần giới hạn trên, phosphatase kiềm bình thường tăng nhẹ - Tỉ lệ tăng AST/ALT2 lần: viêm gan rượu - Khi liều acetaminophen, transferase tăng 10,000 IU/L Ứ mật thuốc - Triệu chứng lâm sàng đặc trưng nhất: vàng da, ngứa - Thời gian xuất 1-6 tuần sau dùng thuốc - Ứ mật kèm với viêm gan không kèm viêm gan + Ứ mật không kèm viêm gan: phosphatase kiềm, billirubin liên hợp, 5’ nucleotidase tăng nhiều; ALT, AST tăng nhẹ bình thường + Ứ mật kèm viêm gan: tăng phosphatase kiềm, ALT, AST bilirubin liên hợp tăng bạch cầu ưa eosin Các thuốc gây ứ mật kèm viêm gan Các phenothiazin Acid fusidic Co trimoxazol Flutamid Erythromycin(estolat) Ketoconazol Acid clavulanic Phenytoin Chlopropamid NSAIDs Carbimazol Phenicilamin Dextropropoxyphen Các sulphonamid Azathioprim Các sulphonylurea Flucloxacilin Thiouracil Thiazolidindion Chống trầm cảm vòng Cimetidin Ticlodipin Ranitidin Ức chế Enzym chuyển Các thuốc gây ứ mật không kèm viêm gan Ciclosporin Glibenclamid Griseofulvin Viên uống tránh thai Tamoxifen Wafarin Xơ gan thuốc Viêm gan kéo dài dẫn đến xơ gan Dùng thuốc gây viêm gan nhẹ, tiếp tục dùng thuốc tiến triển thành viêm gan nặng, xơ gan: rượu, tetracyclin, methotrexat, vitamin A… Methotrexat: điều trị vảy nến, viêm khớp Vitamin A dự trữ gan Dùng kéo dài gây phì đại, xơ hố (tăng áp lực tĩnh mạch cửa, gan to) Thang phân loại xơ gan Child- pugh Tiêu chuẩn điểm điểm điểm Giai đoạn bệnh não gan Không và khơng có Nhẹ Vừa 51,3 (3) >35 28-35 70% 40-70% 300μmol/L( >3,39mg/dL) - Bệnh não giai đoạn Bệnh nhân khơng ngộ độc paracetamol INR>6,5hoặc phải có 3/5 tiêu chuẩn sau - Suy gan thuốc gây nên - Tuổi 40 - Vàng da bệnh não gan xuất cách >7 ngày - PTT>50 giây - Bilirubi >300μmol/L ( hay >17,6mg/dL) Giám sát ADR gan Hạn chế ADR thuốc gan • Kiểm tra chức gan đặn tất bệnh nhân trước trình điều trị thuốc biết gây độc tính gan theo bảng sau • Ngừng thuốc - Nếu ALT (hoặc AST) >5 lần GHBTT, - Nếu ALT (hoặc AST) > lần GHBTT billirubin tồn phần >2 lần GHBTT • Tư vấn cho bệnh nhân tự giám sát triệu chứng: chán ăn, buồn nôn, đau bụng… Một số thuốc phải đánh giá chức gan Tên thuốc Yêu cầu giám sát LFT Amiodaron Khởi đầu tháng Cyproteron Khởi đầu kiểm tra lại có triệu chứng Dantrolen Khởi đầu sau tuần điều trị Leflunomid Khởi đầu sau Methotrexat Khởi đầu sau 2-3 tháng Metyldopa Khởi đầu sau sau 6-12 tuần điều trị Nevirapin Khởi đầu sau 2tuần tháng đầu Rifampicin Ở BN có bệnh gan, khởi đầu hàng tuần tuần đầu sau mơi 2-4 tuần Rosiglitazon Khởi đầu sau tháng 12 tháng đầu Natri valproat Khởi đầu nhắc lại tháng đầu Statin Khởi đầu sau 6-2 tháng Sulfasalazin Khởi đầu sau 2-3 tháng Case study • Bà A 72 tuổi có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bà ta bị viêm phổi kê amoxicilin tuần để điều trị khơng đỡ , sau bác sĩ kê thay amoxicilin Co- amoxiclav 10 ngày tuần sau bà A khỏi bệnh bà A cảm thấy khó chịu, bị buồn nơn, mụn ngứa khắp người đặc biệt chân tay Những triệu chứng cho biết bệnh nhân mắc bệnh gan nguyên nhân đâu? Những thông tin bạn cần tìm hiểu để xác định ghi ngờ bạn ? Case study • Các xét nghiệm nào? - Albumin 35g/L (35-55g/L) ALT: 123U/L (