Bài giảng viêm dược lý lâm sàng đh dược Hà Nội 2019

Vận dụng các kiến thức trên hướng dẫn sử dụng thuốc trong điều trị viêm khớp dạng thấp, hen phế quản... - Đối tượng: liều cao, trong t dài, > 65 tuổi, tiền sử loét, phối hợp với corticoi

DƢỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG

SỬ DỤNG THUỐC LIÊN QUAN

ĐẾN QUÁ TRÌNH VIÊM

GV Nguyễn Thu Hằng

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1 Nhắc lại một số đặc điểm cơ bản về cơ chế sinh lý bệnh của quá trình viêm

2 Các đích tác dụng của thuốc chống viêm

3 Chiến lược điều trị các bệnh liên quan đến quá trình viêm

4 Đặc điểm dược lý một số nhóm thuốc chống viêm thường dùng

5 Vận dụng các kiến thức trên hướng dẫn sử dụng thuốc trong điều trị viêm khớp dạng thấp, hen phế quản

ĐẠI CƯƠNG VỂ VIÊM

ĐỊNH NGHĨA: là đáp ứng

bảo vệ không đặc hiệu để

loại trừ nguyên nhân khởi

phát tổn thương, hoại tử tế

bào và mô

cell),macrophage, NK cell

- Chất TGHH: cytokin tiền viêm: IL-1, IL-12, NF-kappa

B, TNF-α, IFN-γ, LOX, NO, ROS

ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊM

Vi khuẩn, tổn

thương mô

Yếu tố gây bệnh: sinh vật ko thể tiêu hóa, thoái giáng, phản ứng

tự miễn

VIÊM

Ung thư

Bệnh hô hấp:

hen, COPD

Alzeimer

Tiểu đường typ II

Bệnh

tự miễn

Bệnh/

tâm thần

Bệnh tim mạch

Bệnh khớp

CÁC BỆNH MẠN TÍNH LIÊN QUAN ĐẾN VIÊM

THUỐC CHỐNG VIÊM? CÁC ĐÍCH

TÁC DỤNG?

Tác nhân gây

viêm

Miễn dịch thích nghi

Miễn dịch

bẩm sinh

Viêm

Tế bào của hệ miễn dịch:

bạch cầu, đại thực bào, tế

TRIỆU CHỨNG VIÊM

Phá hủy DNA =>độc

tính tế bào:

Cyclophosphamid

(-) sự biểu hiện của TNFα & các cytokin #:

Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Thalidomid

(-) sự biểu hiện của IL-2:

Ciclosporin, Tucrolimus

(-) con đường truyền tin của IL-2 R=> ↓ hoạt hóa lympho T: Sirolimus

CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM THEO CƠ CHẾ ỨC CHẾ

MIỄN DỊCH

CORTICOSTEROID–cơ chế

Các chất trung gian hóa học Vai trò trong đáp

ứng viêm

Đích tác dụng của nhóm thuốc

Prostaglandin PGI2, PGE1,

Kháng histamin, bền vững tế bào mast (cromolyn)

Ức chế bổ thể Kháng leukotrien (monterlukast,

PGE2, PGI2, bradykinin, CGRP Đau NSAIDs

CHIẾN LƢỢC ĐIỀU TRỊ BỆNH LIÊN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH

VIÊM ?

trung tính, acid, base,

đơn nhân), lympho bào

- Chất TGHH: serotonin,

histamin, PG đặc biệt,

ROS, cytokin…

Sinh học: virus, vi khuẩn, KST, gen, môi trường

SƯNG

NÓNG

ĐỎ, ĐAU, SỐT

triệu chứng do viêm

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CÁC NHÓM CHỐNG VIÊM THƯỜNG GẶP

THUỐC CHỐNG VIÊM- NSAIDS

NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2

Indomethacin Ibuprofen

Naproxen Piroxicam Meloxicam

Celecoxib Meloxicam Etodolac Nabumeton

CÁC LOẠI NSAIDs

THUỐC CHỐNG VIÊM- NSAIDS

PGI2:Dãn mạch, ức chế KTTC

PGD2: Co thắt

cơ trơn

PGF: Co thắt

cơ trơn, co thắt PQ

n như viêm trong cơ , xương, khớp

1 TDKMM/tiêu hóa (thường gặp nhất)

Biểu hiện: khó

tiêu, loét dạ dày,

tiêu chảy (táo

bón), buồn nôn

& nôn

- Đối tượng: liều cao, trong t dài, >

65 tuổi, tiền sử loét, phối hợp với

corticoid, thuốc chống KTTC &

NSAIDs #, hút thuốc, nhiễm HP

Cơ chế: : (-) PGE2, kích ứng niêm mạc

dạ dày, thường gặp với viên nén

- Khắc phục: dùng các thuốc (-) chọn lọc COX-2, NSAIDs ko chọn lọc + PPI, viên nang, dung dịch, hỗn dịch, viên bao

tan ở ruột, uống sau ăn

- Azapropazon, piroxicam>diclofenac, naproxen > ibuprofen

THUỐC CHỐNG VIÊM- NSAIDS

- Khắc phục: biết sớm ngừng thuốc sẽ hết

- Dùng các thuốc ít độc với thận: nabumeton, sunlindac, etodolac

3 TDKMM/tim mạch: không có tác dụng bảo vệ tim mạch trừ aspirin, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 làm tăng nguy cơ

tim mạch => ko dùng cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch

THUỐC CHỐNG VIÊM- NSAIDS

Tăng sao chép protein chống viêm

Giảm sao chép protein tiền viêm CORTICOSTEROID–cơ chế

CORTICOSTEROID–cơ chế

TDKMM: Suy tuyến thượng thận, hội chứng Cushing, loãng xương, teo cơ, tăng nhãn áp, loét dạ dày, tăng huyết áp, mất cân bằng điện giải, tăng đường huyết, tăng nhạy cảm với

- Dùng calcium & vitamin D,

bisphosphonat để ↓ nguy cơ mất xương(đặc biệt với phụ nữ sau mãn kinh, người già)

- Dùng đơn độc corticoid ko ↑ nguy

cơ loét đường tiêu hóa =>ko cần biện pháp bảo vệ đường tiêu hóa

Thông số cần kiểm soát:

glucose máu, huyết

áp 3-6 tháng/lần, mật độ xương 2 năm/lần

CORTICOID – TDKMM

CORTICOID – TDKMM

TDKMM: Suy tuyến thượng thận

yếu tố quan trọng nhất gây suy vỏ thượng thận là thời gian

dùng thuốc Ngoài ra còn tùy corticoid, liều dùng, t 1/2,

đường hấp thu

- Đường tiêm gây ức chế mạnh hơn > đường uống >

đường dùng tại chỗ Thuốc tác dụng ngắn như prednison ít

ức chế hơn thuốc tác dụng dài như dexamethasone

- Chia nhỏ liều gây suy vỏ thượng thận nhiều hơn dùng liều

duy nhất

- Dùng buổi sáng ít gây suy hơn buổi tối

Ngừng thuốc

Thời gian điều trị càng dài, khi dừng thuốc càng cần giảm liều từ từ

- Nếu thời gian sử dụng < 1 tuần: có thể ngừng thuốc bất cứ lúc nào

- Nếu thời gian sử dụng < 2 tuần: giảm 50 % liều mỗi ngày

- Nếu thời gian sử dụng > 2 tuần: giảm từ từ vd 2.5 – 5 mg

prednisolone hoặc tương đương trong khoảng 3- 7 ngày

đe dọa tính mạng Nhiều TDKMM

TẠI CHỖ (bôi

ngoài da, tiêm

trong khớp, khí

dung)

CORTICOID – KHÍ DUNG

dạng ko hoạt tính

Tác dụng nhanh, ít TDKMM, nếu có nhiễm nấm candida hầu

họng

CORTICOID – ĐƯỜNG DÙNG, CÁCH DÙNG

Sử dụng bình hít định liều

có gắn ống dẫn thuốc, tránh ngậm trực tiếp thuốc bằng

mồm

- Pulmicort khí dung

(budesonid): 1 ống/ngày x 3

ngày

CORTICOID – LỰA CHỌN

Hiệu lực

tương đương

(mg)

Hiệu lực chốn

g viêm

Khả năng giữ muối, nước

T1/2 huyết tương

Biologic t1/2 (giờ)

TD GIỮ MUỐI, NƯỚC? tỉ lệ nghịch với tác dụng chống viêm

THỜI GIAN TÁC DỤNG: ᷈ td chống viêm

DÙNG DẠNG NGẮN HAY DÀI?

NNếu ko có lý do gì nên dùng dạng ngắn, dạng dài khi ngừng

thường gây (-) thượng thận mạnh hơn

Cortison (ko hoạt tính) - hydrocortison (có hoạt tính)

Prednison (ko hoạt tính)  prednisolon (có hoạt tính)

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan?

Gan Gan

BN cần td trong thời gian ngắn, td

chống viêm mạnh, ít tdkmm=> Nên

chọn thuốc nào?

Pprednisolon, methylprednisolon

Phá hủy DNA =>độc

tính tế bào:

Cyclophosphamid

(-) sự biểu hiện của TNFα & các cytokin #:

Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Thalidomid

(-) sự biểu hiện của IL-2:

Ciclosporin, Tucrolimus

(-) con đường truyền tin của IL-2 R=> ↓ hoạt hóa lympho T: Sirolimus

DMARDs- CƠ CHẾ

- IL-1 receptor antagonist: anakinra

- Thuốc làm yếu lympho

B ngoại vi: rituximab

Azathioprin D-penicillamin Vàng (auranofin) Minocyclin

Cyclosporin Cyclophosphamid

Lựa chọn thứ 1 Lựa chọn thứ 2 Ít dùng

Ít hiệu quả, độc tính cao hoặc cả 2

Methotrexat hay được

dùng hơn do hiệu quả tốt

& giá <thuốc #

Hiệu quả với bệnh nhân ko đáp ứng với các DMARD #

Leflunomid, azathioprin, cyclosporin v phối hợp các DMARD xu hướng dùng khi có chống chỉ đinh với các DMARD sinh học

DMARD LIỀU DÙNG TDKMM THÔNG SỐ

CẦN THEO DÕI

Methotrexat Uống v tiêm

bắp 7,5 – 15mg/tuần

Loét miệng, buồn nôn, bất thường chức năng gan, ↓ bạch cầu (đặc biệt

ở người có ↑ creatinin & người già)

CCĐ: PNCT

CT máu toàn phần, C/năng gan (AST, ALT), điện giải & creatinin =>

CT máu toàn phần, C/năng gan (AST, ALT), điện giải & creatinin hàng tháng trong 3 tháng đầu, sau đó

3 tháng 1 lần

DMARD LIỀU DÙNG TDKMM THÔNG SỐ

CẦN THEO DÕI

Hydroxychlor

oquin

200-300 mg x 2 lần/ngày, sau

đó giảm xuống

200 mg x 1 lần/ngày

Buồn nôn, mẩn ngứa

Kiểm tra thị lực, bệnh võng mạc

Leflunomid Uống 100

mg/ngày trong

3 ngày đầu, sau đó duy trì

10 -20 mg/ngày

Tiêu chảy, bất thường chức năng gan, bệnh tk ngoại

vi, rụng tóc CCĐ: PNCT

CT máu toàn phần, AST, ALT, điện giải

& creatinin 1-3 tháng 1 lần

Cyclosporin Uống

2,5mg/kg/ngày

Tăng huyết áp &

creatinin, sử dụng dài ngày gây rậm lông, tăng sản lợi, ung thư da

Kiểm tra huyết áp, công thưc máu, creatinin hàng tháng, kiểm tra da hàng năm

DMARD SINH HỌC

1 Sử dụng khi các DMARD # không hiệu quả

2 Đắt

3 Ít độc tính nghiêm trọng, có thể làm ↑ nguy cơ nhiễm

trùng, nhiễm lao => cần test xem bệnh nhân có nhiễm lao

ko trước khi dùng các thuốc này

4 Bệnh nhân có tiền sử v đang nhiễm lao, đang có nhiễm

trùng ko nên dùng các thuốc này

5 BN bị suy tim sung huyết ko nên dùng các thuốc kháng

TNF-α (infliximab và etanercept)

DMARD SINH HỌC

SỬ DỤNG CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ

BỆNH THƯỜNG GẶP

Trong khớp bình thường, sụn và

hoạt dịch tạo thành lớp nệm giúp

xương không cọ xát vào nhau,

cho phép chúng ta có thể dễ dàng

& thoải mái khi cử động

Trong viêm khớp dạng thấp, các khớp bị viêm do phản ứng miễn dịch=> kết quả gây sưng, đau, mất chức năng Có thể gây phá hủy khớp và biến dạng khớp VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –CƠ CHẾ BỆNH SINH

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –CƠ CHẾ BỆNH

Viêm tại chỗ trong

màng hoạt dịch

Sƣng, nóng, đỏ, đau, cứng khớp, phá hủy &

biến dạng khớp

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –chẩn đoán

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP -MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

o Giảm triệu chứng

o Giảm tiến triển của bệnh

Anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab)

- IL-1 receptor antagonist: anakinra

- Anti-IL6: Tocilizumab

- Thuốc làm ↓ lympho B ngoại vi: rituximab

Sƣng, nóng, đỏ, đau, cứng khớp, phá hủy &

biến dạng hớp

NSAIDs, Corticoid, Thuốc giảm đau

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –VAI TRÒ CÁC

THUỐC TRONG PHÁC ĐỒ

THUỐC ĐIỀU TRỊ

Điều biến miễn dịch: thay đổi

diễn tiến của bệnh: làm chậm

V ngừng tiến triển bệnh

Điều trị triệu chứng

Thuốc giảm đau

cần phợp DMARDs

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP – THUỐC GIẢM

TRIỆU CHỨNG

- Là thuốc ↓ triệu chứng, ko làm thay đổi nguyên nhân gây

bệnh => ko dùng đơn độc mà thường phối hợp với DMARD

- Thuốc giảm đau, chống viêm

NSAIDs- VAI TRÒ

Một số thuốc thường dùng: piroxicam, tenoxicam 1 lần/ngày, ketoprofen, naproxen dạng giải phóng kéo dài, ibuprofen,

diclofenac 2-3 lần/ngày

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –LIỀU DÙNG NSAID

Thuốc Người lớn Trẻ em Chế độ liều

VKDT–THUỐC GIẢM TRIỆU CHỨNG

CORTICOID – VAI TRÒ

- Thuốc chống viêm, ức chế miễn dịch

- Là 1 thuốc điều biến miễn dịch, Khác các DMARDs #

td mạnh chỉ trong vòng 24h, nhiều TDKMM ko hồi

phục khi dùng kéo dài

=> ko dùng đơn độc mà thường phối hợp với DMARD

- Thường sử dụng ngắn hạn, trong lúc chờ đợi DMARD

có tác dụng

- Dùng khi có cơn cấp

- Tránh dùng dài ngày, phối hợp NSAIDS + DMARD

cho phép giảm liều corticoid

TD GIỮ MUỐI, NƯỚC? tỉ lệ nghịch với tác dụng chống viêm

THỜI GIAN TÁC DỤNG: ᷈ td chống viêm

DÙNG DẠNG NGẮN HAY DÀI?

NNếu ko có lý do gì nên dùng dạng ngắn, dạng dài khi ngừng

thường gây (-) thượng thận mạnh hơn

Cortison (ko hoạt tính) - hydrocortison (có hoạt tính)

Prednison (ko hoạt tính)  prednisolon (có hoạt tính)

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan?

Gan Gan

BN viêm khớp cần td trong thời

gian ngắn, td chống viêm mạnh, ít

tdkmm=> Nên chọn thuốc nào?

Pprednisolon, methylprednisolon,

triamcinolon

3 Ưu điểm:

- Td dài (2-6 tuần)

- Td từ từ => tránh được hội chứng cai thuốc do (-) trục dưới đồi – tuyến yên

1.Thời gian khởi phát td và duy trì

td ~tiêm bắp

2.Ưu điểm: ít TDKMM toàn thân hơn, duy trì td

trong 3 tháng

3.Không nên tiêm

> 2-3 lần/năm vì nguy cơ phá hủy khớp và teo gân, viêm màng hoạt dịch vô khuẩn

CORTICOID – LIỀU DÙNG

1 Thể vừa: methylprednisolon 16 -32 mg/ngày, 8h sáng, sau

ăn

2 Thể nặng: 40mg methylprednisolon tiêm tĩnh mạch/ngày

3 Thể tiến triển cấp, nặng, đe dọa tính mạng: bắt đầu 500 –

1000 mg methylprednisolon truyền tĩnh mạch/ 30-45

phút/ngày/3 ngày, sau đó về liều thông thường

4 Sử dụng dài hạn (BN nặng, phụ thuộc corticoid V suy

thượng thận): bắt đầu uống 20mg/ngày giảm dần liều,

duy trì 5-8mg/ngày hoặc ngừng khi DMARD có hiệu lực

THUỐC LÀM THAY ĐỔI DIỄN

TIẾN BỆNH: DMARDS

Trước khi chỉ định các DMARD sinh học, cần làm các bilan để kiểm soát lao, viêm gan, chức năng gan, thận và đánh giá hoạt tính bệnh (tốc

độ máu lắng hoặc CRP, DAS 28, ACR 20, 50,70, HAQ)

Thể nặng, không đáp ứng với các DMARDs (sau 6

tháng) cần kết hợp MTX 10-15 mg mỗi tuần +

DMARDs sinh học:

- Methotrexat + kháng interleukin 6 (Tocilizumab 4-8 mg/kg IV x 1 tháng 1 lần)

- Methotrexat + thuốc kháng TNFα (etanercept 50 mg

SC tuần 1 lần hoặc infliximab IV 2-3 mg/kg mỗi 4-8

tuần)

- Methotrexat + kháng lympho B (rituximab IV 500 –

1000 mg x 2 lần, cách 2 tuần, có thể nhắc lại một hoặc

2 liệu trình mỗi năm)

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –DMARD SINH HỌC

1 Sử dụng khi các DMARD # không hiệu quả

Anakinra SC 100mg/ngày Không

Rituximab 1000mg x 2 lần/2 tuần Không

Abatacept < 60 kg: 500mg

60-100kg: 750 mg

> 100kg: 1000 mg

Không

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP –THÔNG SỐ CẦN

KIỂM SOÁT TRONG ĐIỀU TRỊ

Thuốc Độc tính cần theo dõi Triệu chứng thể hiện

NSAIDs & salicylats Chảy máu, loét đường tiêu

hóa, độc tính trên thận

Máu trong phân, phân đen,khó tiêu, buồn nôn, chóng mặt, đau quặn bụng, tăng cân

Corticosteroid Cao huyết áp, tăng đường

huyết, loãng xương

Đo HA, phù, thở nhanh, tăng cân, đau đầu, gẫy xương v đau xương

Methotrexat Xơ gan, viêm phổi, xơ phổi,

viêm miệng, mẩn ngứa, ức chế tủy xương

Buồn nôn,nôn, sưng hạch, ho, tiêu chảy, vàng da, nốt trong miệng

Leflunomid Viêm gan, kích ứng tiêu hóa,

rụng tóc

Buồn nôn, nôn, rụng tóc, vàng

da, tiêu chảy, ợ chua Hydroxychloroquin Phát ban, tiêu chảy, phá hủy

adalimumab, anakinra

Phản ứng nhiễm trùng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng

Triệu chứng nhiễm trùng

Infliximab, abatacept Đáp ứng miễn dịch, nhiễm

trùng

Triệu chứng nhiễm trùng

THEO DÕI VÀ TIÊN LƢỢNG

DAS28

 Requires assessment of 28-joint count and either ESR or CRP level

 Involves difficult calculation

 All 3 components reported by the patient

 Involves simple addition of 3 measures

Assessing Disease Activity in RA

Instrument Remission Low Moderate High

Level of Disease Activity

THEO DÕI VÀ TIÊN LƢỢNG

CÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HEN

PHẾ QUẢN

NGUYÊN NHÂN GÂY HEN

NSAID

Hen là 1 bệnh không thể chữa khỏi, việc điều trị hen chủ yếu với các mục tiêu:

a Kiểm soát triệu chứng

b Duy trì các hoạt động sống bình thường

c Duy trì chức năng phổi ở mức bình thường nhất có thể

d Ngăn cản các cơn hen kịch phát

e Tránh TDKMM của các thuốc điều trị hen

f Tránh tử vong do hen

Theo The Global Initiative for Asthma (GINA)

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ HEN

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN

Thuốc điều trị triệu chứng

CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ HEN

Thuốc dự phòng cơn hen Thuốc cắt cơn

Chống viêm để ngăn hen

tái phát

Tác dụng giãn phế quản kéo dài

Giảm nhanh các triệu chứng, sử dụng trong hen cấp

Kháng cholinergic Ipratropium bromide

ĐƯỜNG DÙNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HEN

Phần hấp thu chuyển hóa bước 1

ở gan => dạng ko hoạt tính

Lắng đọng thuốc ở miệng, 90 % được nuốt

Lắng đọng tại phổi 2-

10 %

Ống hít định liều, TE>7 tuổi

Ống hít định liều có gắn buồng hít (người không phối hợp tốt động tác bóp và hít thuốc) TE: 4-7 tuổi

Máy phun khí dung TE<4 tuổi

ĐƯỜNG DÙNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HEN

THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN

↓ trương lực dây tk phế vị

và oxitropium

Dẫn chất xanthin Theophyllin

Aminophyllin

THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN

- Tác dụng chậm, dùng khi các thuốc cường beta2 không đủ mạnh V TDKMM nặng

- Phối hợp ipratropium + salbutamol =>giãn phế quản mạnh hơn => giảm liều

salbutamol, ↓ TDKMM của salbutamol

- Tác dụng sau 30 – 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài 3 – 6 giờ

Kháng cholinergic Ipratropium

bromid và oxitropium

Theophyllin (uống) Aminophyllin

(tiêm)

THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN

- Khoảng điều trị hẹp (nguy cơ loạn nhịp, tử vong) =>

ít sử dụng

- Nếu dùng thường dùng viên giải phóng chậm

để kiểm soát cơn hen về đêm