Duoc ly lam sang thuoc dieu tri viem gan virus đh dược Hà Nội

Mục tiêu học tập “ Trình bày được đặc điểm dược lý của các nhóm thuốc điều trị liên quan đến vòng đời phát triển và sinh lý bệnh viêm gan do virus viêm gan B HBV va virus viem gan C HCV

DƯỢC LÝ LÃM SÀNG TRONG SỬ DỤNG

THUOC DIEU TRI VIEM GAN VIRUS

Nguyén Hoang Anh

- Trung tam Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- _ Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Mục tiêu học tập

“ Trình bày được đặc điểm dược lý của các nhóm thuốc điều trị

liên quan đến vòng đời phát triển và sinh lý bệnh viêm gan do virus viêm gan B (HBV) va virus viem gan C (HCV)

" Áp dụng được các kiến thức dược lý lâm sàng áp dụng trong

sử dụng thuốc điêu trị viêm gan virus.

Virus gây viêm gan trên người: đặc điểm virus học

Virus family Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Unassigned Hepeviridae Genus Hepatovirus Orthohepadnavirus Hepacivirus Deltavirus Hepevirus

Incubation period (days) 15-48 30-180 15-160 30-180 14-60

(mean 30) (mean 60-90) (mean 50) (mean 60-90) (mean 40) Mode of transmission:

Cirrhosis and hepatocellular carcinoma No Yes Yes With hepatitis B No’

Virus gây viêm gan trên người: đặc điểm dịch tễ HBV

E1 Hạn > s+

[| Intermediate 2%-7%

[} Low < 2%

Tân suất xét nghiệm máu dương tính HBsAg (nguồn CDC:

Infectious Diseases related to travel: hepatitis B (2012)

Virus gây viêm gan trên người: đặc điểm dịch tễ HCV

HCV Prevalence ~

LJ Low (<1.5%)

[9 Moderate (1.5%-3.5%)

L—] High (>3.5%) Prevalent genotypes worldwide: 1 > 2, 3

Tan suat nhiém HCV trén thê giới với các genotype khác nhau

(nguon Hanafiah K et al Hepatology 2013; 57: 1333-1342)

Virus gây viêm gan trên người: đặc điểm dịch tễ HCV

Predominant in South India and can be found at high prevalence in some other

countries throughout the world (eg, Germany, UK, Greece)

W Genotype4

Mainly found in the Middle East and Egypt

W Genotype5

Mostly restricted to South Africa Tân suất và phân bố nhiễm các genotype HCV

HM Genotype 6 trên thê giới (nguon Messina JP et al Hepatology

Virus gây viêm gan B (HBV): đặc điểm virus học

Incomplete virus

Flint SJ et al Principles of Virology, 2nd edition, AMS Press 2004: 808

Virus gây viêm gan B (HBV): đặc điểm virus học

Entry via NTCP receptor

Cytoplasm Nucleus

Vòng đời phát triển của virus viêm gan B trong tê bào gan: 1) bám z4: TÔ

té bao chu; 3) Phién ma t6ng hop AND va gen mã hóa KN bề mặt

HBsAg; 4) ttng hop HBsAg © thé Golgi; 5) Tổng hợp capsid và

đóng vỏ; 5) Phóng thích virus hoàn thiện

Virus gây viêm gan C (HCV): dac diém virus hoc

Genome

(+) single strand RNA

Câu trúc của virus viêm gan C với kháng nguyên bề mặt, lớp vỏ

capsid va soi don ARN

Virus gây viêm gan C (HCV): dac diém virus hoc

Vòng đời phát triển của virus viêm gan C trong tế bào vật chủ: 1) bam

dính; 2) xâm nhập qua endocytosis và hòa màng; 3) tháo vỏ; 4) phiên mã

ARN và tông hợp polyprotein; 5) nhân đôi sợi ARN; 6) ghép mảnh trên hạt

lipid (lipid droplets: LD) va 7) phóng thích

J ©) Release

Particle assembly

translation and polyprotein maturation

Lịch sử phát triển các thuốc kháng virus điều trị viêm gan

Interferon trong điều trị viêm gan virus: lịch sử

“ 1957: phát hiện sản phẩm của tế bào có ảnh hưởng đến sự nhân lên của virus cúm (cytokine)

= 1980: tai t6 hop protein áp dụng trong Công nghiệp Dược phẩm

= 1990: bat dau duoc ap dung trong diéu tri

Cơ chế tác dụng kháng virus của interferon

Antiviral proteins block viral replication

Gell is stimulated

to produce antiviral protein (AVP)

Interferon trong điêu trị viêm gan

" Ưu điểm

“ Mô phỏng tác dụng kháng virus của hệ miễn dịch

= Kháng thuốc: về nguyên tắc không có, tuy nhiên có 1 tỷ lệ

“khong dap wng”

" Hạn chế

= Bản chất protein, dược động học không thuận lợi

= Liéu điêu trị > liều sinh lý, nhiều tác dụng KMM

= Sản xuất bằng công nghệ sinh học, hạn chế về giá thành

Interferon trong diéu tri viêm gan: tir interferon

So sánh các PEG-interferon sử dụng trong điều trị viêm gan

8-12 L, néng độ cao tai gan,

lach, than Gan

Mach thang (12 kDa)

Phụ thuộc trọng lượng cơ thể, †

Interferon trong điều trị viêm gan: tác dụng KMM

Tác dụng KMM giới hạn liều dùng: ức chế tủy xương,

loạn hành vi), bệnh lý tự miên (viêm tuyên giáp), suy "

Gastrointestinal (> 1% ben h nhân

Adverse Events Nausea Hematologic Disorders

Application Site Anorexia Neutropenia Injection Site Diarrhea Anemia Inflammation/Reaction Vomiting Leukopenia

Body as a Whole SÑNffiNnn Kem a Thrombocytopenia

Fatigue/Asthenia dis Constipation Psychiatric

Rigors Respiratory System Depression

n wip Decrease NSSIZN Coughing Lability/Irritability

aM SS Pharyngitis Concentration Impaired

Malaise |Musculoskeletal Sinusitis Nervousness

Myalgia

Arthralgia Skin and Appendages

Musculoskeletal Pain Alopecia

Central/Periph Nerv Sys Pruritus Special Senses, Other Dizziness Endocrine Rash Tati Panes lati

Hypothyroidism skin Dry Wen Nervous Sys Liver and Biliary System Vision Disorders

"+ increase , Hepatomegaly |Reproductive, Female Vision Blurred

Flushing Menstrual Disorder Conjunctivitis

Interferon trong điều trị viêm gan: tương tác thuốc

Xương tủy xương

Zidovudin Giảm bach cau

Interferon trong điều trị viêm gan: dự phòng

biên cô bất lợi

= Tu van tăng tuân thủ điều trị

" Cảnh báo các dụng KMM

= Xác định bệnh nhân có nguy cơ: bệnh đồng mắc, rỗi loạn tâm

thân, nghiện chat

=_ hà soát tương tác thuốc

= Canh bao tác dụng KMM và xử trí

„ Tư vẫn các biện pháp đơn giản giảm tác dụng KMM

= Bù nước, hoạt động thê lực nhẹ nhàng

= Giam dau, ha sot

= Chon ngay tiêm thuốc tùy theo đặc đeiễm công việc, sinh hoạt của

bệnh nhân

“_ Tái khám định kỳ

Interferon trong điều trị viêm gan do HCYV:

registration trials for drugs.

Interferon trong điêu trị viêm gan: “kém đáp ứng”

Phoi hop voi ribavirin?

CONH,

th

Proposed Mechanism of Interferon and Ribavirin | HOCH, „ ONT

on Liver Injury In Chronic HCV Infection Ve

“2 af fonioaion of CTLs HO OH

Ribavirin (dan chat gan

duong ribose cua base

Ribavirin trong diéu tri HCV: tac dung KMM va CCD

Thiéu mau tan mau

hdi phuc, xay ra trong vai tuan dau tién

sau khi khởi đầu điều tri

Biêu hiện: tăng số lượng tế bào hồng câu

lưới, bilirubin, sắt và acid uric huyết

thanh

Tỷ lệ 5%-10%, tăng đến 40% ở bệnh

giảm hơn 3 g/dl sơ với trước điều trị,

ngừng thuốc khi Hb < 8,5 g/dl

Gây di tật thai, phân loại X của FDA

Ribavirin trong điêu trị HCV: hiệu quả phụ thuộc vào liêu,

thoi gian diéu tri, genotype của virus và tải lượng virus

f= Genotype 1, high RNA mm Genotypes 2-3

ma Genotype 1, low RNA

Z mxA

Đích tác dụng của các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp

(direct acting antivirals, DAA) trên genome của HCV

- -”

Envelope xa Serine protease RNA ">>:

Capsid glycoproteins ,-““ RNA helicase Cofactors polymerase

GED GED GD sẽ c2 so ho 6o lo 7

NS3/4A protease NSSA inhibitors NS5B polymerase

inhibitors “ previr ” “ aSVIF ” inhibitors “ buvir ”

Boceprevir Ledipasvir Sofosbuvir nucleosides

Paritaprevir Ombitasvir Grazoprevir Elbasvir

Asselah T, Marcellin P Liver Int 2012; 32 (Suppl 1): 88.

Virus gây viêm gan C (HCV): đích tác dụng của các thuốc

kháng virus tac dung tru tiép (direct acting antivirals, DAA)

Parit r (Viekira Pak”, Technivie™) ah ae

adie 1S” NGI “=> —> sa") > @ (

Sofosbuvir (Sovaldi™, Harvoni™) Ribavirin? Ledipasvir (Harvoni™)

Dasabuvir (Viekira Pak'*) May inhibit HCV polymerase Ombitasvir (Viekira Pak”, Technivie™)

Mechanism not completely understood Daclatasvir (Daklinza™)

Pegylated interferon alfa (Pegintron®, Pegasys®) Elbasvir (Zepatier™)

Interferon stimulates cellular immune responses through a

number of pathways

Virus gây viêm gan C (HCV): đích tác dụng của các thuốc

khang virus tác dung truc tiép (direct acting antivirals, DAA)

Các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) làm tăng rõ

Thuốc tec ché NS3/NS4A protease: cac “previr”

virus thành các protein có hoạt tính: NS4A, NS4B,

sao chep ARN cua HCV

NS3/NS4A là các serin protease đóng vai trò then "` a8

Thuốc ức chế NS3/NS4A protease “previr”: đặc tính dược lý

=" Tác dụng KMM: phát ban, ngứa, buôn nôn, mệt mỏi, thiêu máu

= Chuyén hóa chủ yêu qua CYP3A: chú ý tương tác với thuốc cảm

ứng/ức chê enzym, bản thân là chất ức chê CYP3A4 (thuốc điều trị HIV,

Statin)

=" Cac thuéc mới (như grazoprevir) có hoạt phổ rộng hơn trên nhiều

phenotype và có ngưỡng chọn lọc kháng thuốc cao hơn

Thuốc ức chế NS5B polymerase -“buvir”: cơ chế tác dụng

Thuốc ức chễ phức hợp sao chép NS5A - các “pasvir”:

đặc tính dược lý

= NSS5A Ia protein đóng vai trò thiết yêu trong sao chép ARN của HCV,

tạo bề mặt màng với NS4B cho việc sao chép được thực hiện

= Thuốc: lediprasvir, ombiprasvir, elbiprasvir, velpatasvir, pibrentasvir và

daclatasvir

= Tuong tac thuéc: cam Ung va tec ché CYP3A4

TABLE 63-1 Mf! DACLATASVIR (DCV) DOSING WITH INDUCERS AND INHIBITORS OF CYP3A4

STRONG CYP3A INHIBITORS MODERATE CYP3A INHIBITORS STRONG CYP3A INDUCERS MODERATE CYP3A INDUCERS

Ritonavir-boosted atazanavir Ritonavir-boosted darunavir

Decrease DCV Dose to 30 mg Standard DCV Dose, 60 mg DCV Contraindicated Increase DCV Dose to 90 mg

Clarithromycin Ritonavir-boosted lopinavir St John’s Wort

Ketoconazole Diltiazem Etravirine

Nefazodone Erythromycin Modafinil

Telithromycin Verapamil

Sự ra đời của các thuốc DAA và dạng ph Z

Oi hop (2015) la

bước đột phá trong điều trị HCV bằng thuốc uông “không

interferon” với thời gian điều trị rút ngăn còn 12 tuân

Regimen Class of Agent(s) HCV Genotype(s)

Velpatasvir 100 mg /sofosbuvir 400 mg once daily x 12 weeks

Elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg once daily x 12 weeks”

Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg once daily x 12 weeks

Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25 once daily plus dasabuvir

250 mg bid plus weight-based ribavirin x 12 weeks

Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25 once daily plus weight-

based ribavirin x 12 weeks

Simeprevir 150 mg plus sofosbuvir 400 mg once daily x 12 weeks

Daclatasvir 60 mg’ plus sofosbuvir 400 mg once daily x 12 weeks

Sofosbuvir 400 mg once daily plus weight-based ribavirin x 12 weeks

NSSA inhibitor/NS5B polymerase inhibitor

NSSA inhibitor/NS 3/4A protease inhibitor NSSA inhibitor/NS5B polymerase inhibitor

NS 3/4A protease inhibitor/ NSSA inhibitor plus NS5B polymerase inhibitor plus guanosine analog

NS 3/4A protease inhibitor/ NS5A inhibitor plus guanosine analog

NS3/4A protease inhibitor plus NS5B polymerase

1a, 1b

1a, 1b, 2, 3

2,3 ' Regimens may differ in the presence of cirrhosis

? As an alternative regimen, elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg once daily may be

3 Dose adjustment may be required if co-administered with a CYP 3A substrate

Take 1 tabset once daly 2

See te pawn sent &

Các thuốc DAA trong điêu trị HCV: tóm tắt

Table 1 | Attributes of different classes of direct-acting antiviral agents

coverage)

1

1-6

1-6 (varies by generation)

Low (1b>1a)

by first-generation Pls

Steric inhibitors with no intraclass cross-resistance, but low barrier to

resistance and limited genotypic coverage

Very high barrier

Thuốc kháng virus điều trị HCV: tóm tắt dược lý

Drage [Therapeutic Uses [linia Pharmacloayand HPS

Use with ribavirin for 12 weeks in treatment-

experienced patients with cirrhosis HCV genotype 3, HIV coinfection, and advanced liver disease regardless of HCV genotype

12-week treatment in patients without

cirrhosis

Coadministered with ribavirin in patients with

cirrhosis for 12 weeks

+ Ledipasvir should not be used with potent Pgp inducers

+ Ledipasvir absorption requires acid gastric pH

+ Coadministration of sofosbuvir and amiodarone may cause severe bradycardia and fatal cardiac arrest

+ Avoid sofosbuvir if CrCl < 30 mL/min + Adverse reactions (=>10%): fatigue, headache

+ Daclatasvir should not be used with potent CYP3A inducers

+ Daclatasvir dose reduction needed with strong CYP3A inhibitors

+ Coadministration of sofosbuvir and amiodarone may cause severe bradycardia and

fatal cardiac arrest

+ Avoid sofosbuvir if CrCl < 30 mL/min

+ Adverse reactions (=>10%): fatigue, headache Sofosbuvir/simeprevir 12-week therapy in patients without cirrhosis

+ Simeprevir: mild inhibitor of Gl; contraindicated in decompensated cirrhosis CYP3A

+ Coadministration of sofosbuvir and amiodarone may cause severe bradycardia and fatal cardiac arrest

+ Adverse reactions of simeprevir (=20%): fatigue, headache, nausea, photosensitivity

(limit sun exposure)

Sofosbuvir/velpatasvir Approved for use in all HCV genotypes

Administered as a fixed dose combination tablet for 12 weeks

Used with ribavirin for patients with

decompensated cirrhosis

+ Do not use with potent Pgp or CYP3A inducers

+ Velpatasvir requires acidic gastric pH + Coadministration of sofosbuvir and amiodarone may cause severe bradycardia and fatal cardiac arrest

Avoid sofosbuvir if CrCl < 30 mL/min Common adverse reactions: fatigue and headache Ritonavir-boosted

paritaprevir and

ombitasvir

Fixed-dose combination tablets for HCV genotype 4 in combination with ribavirin

Adverse reactions (=>5%): nausea, pruritis, and insomnia

With ribavirin, the most common adverse reactions (=10%) are fatigue, nausea,

pruritis, other skin reactions, insomnia, and asthenia

Preferred treatment in renal impairment

Should not be used with moderate and strong CYP3A and Pgp inducers

Should not be used with OATP1B1 inhibitors

Common adverse reactions: headache, fatigue, nausea

regimens to boost therapeutic efficacy May cause hemolytic anemia

Teratogenic

Wide tissue distribution Long half-life (7-10 days) Dose adjustment needed for renal impairment