Duoc ly lam sang thuoc dieu tri hen va COPD đh dược Hà Nội 2019

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN VÀ COPDNguyễn Hoàng Anh - Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội -

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN VÀ COPD

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Mục tiêu học tập

 Trình bày được đặc điểm dược lý của các nhóm thuốc điềutrị (giãn phế quản và chống viêm) liên quan sinh lý bệnh củahen phế quản và COPD

 Áp dụng được các kiến thức dược lý lâm sàng trong sử

dụng thuốc điều trị hen phế quản và COPD

Sinh lý bệnh hen phế quản liên quan đến dược lý lâm sàng

các thuốc sử dụng thuốc trong điều trị (1)

Page CP and Barnes PJ Pharmacology and Therapeutics of Asthma and COPD Handbook of

Experimental Pharmacology 2017.

Sinh lý bệnh hen phế quản liên quan đến dược lý lâm sàng các thuốc sử dụng thuốc trong điều trị (2): phản ứng viêm

Sinh lý bệnh hen phế quản liên quan đến dược lý lâm sàng các thuốc sử dụng thuốc trong điều trị (3): pha sớm/muộn

Sinh lý bệnh hen phế quản và đích tác dụng của thuốc

Sinh lý bệnh COPD liên quan đến dược lý lâm sàng các

thuốc sử dụng thuốc trong điều trị (1)

Page CP and Barnes PJ Pharmacology and Therapeutics of Asthma and COPD Handbook of

Experimental Pharmacology 2017.

Sinh lý bệnh COPD liên quan đến dược lý lâm sàng các thuốc

sử dụng thuốc trong điều trị (2): giảm khả năng thực bào

Page CP and Barnes PJ Pharmacology and Therapeutics of Asthma and COPD Handbook of

Experimental Pharmacology 2017.

Sinh lý bệnh COPD liên quan đến dược lý lâm sàng các

thuốc sử dụng thuốc trong điều trị (3): đợt cấp

Page CP and Barnes PJ Pharmacology and Therapeutics of Asthma and COPD Handbook of

Experimental Pharmacology 2017.

SINH LÝ BỆNH HEN PHẾ QUẢN/COPD VÀ ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC

BC trung tính + ĐTB

Lympho TCD4+/TCD8 Chất trung

Xơ hóa đường dẫn khí nhỏ Phá hủy nhu mô

Tái cấu trúc mạch máu phổi

Biểu mô dễ tổn thương

Phì đại nhày Dày màng đáy

Co thắt phế quản Đáp ứng với

thuốc

Đáp ứng giãn phế quản yếu

Đáp ứng với corticoid kém

Đáp ứng giãn phế quản mạnh

Đáp ứng tốt với corticoid

Đáp ứng giãn phế quản yếu hơn Giảm đáp ứng với corticoid

Các thuốc giãn phế quản: đích tác dụng trên điều hòa

trương lực cơ trơn phế quản

Các thuốc giãn phế quản: đích tác dụng trên điều hòa

trương lực cơ trơn phế quản

Sutherland ER, Cherniack RM NEJM 2004; 350: 2689-2697.

So với người khỏe, bệnh nhân COPD có hiện tượng căng phồng phổi dẫn đến tăng dung tích cặn (đỏ), giảm dung tích hô hấp (xanh), đưa cơ trơn phế quản vào trạng thái bất lợi cho thông khí Thuốc giãn phế quản xông hít cải thiện tình trạng này ở cả trạng thái hoạt động và trạng thái nghỉ, giảm công năng thở và tăng dung nạp với gắng sức

Các thuốc giãn phế quản trong COPD

Các thuốc kích thích beta-2: cơ chế tác dụng trên receptor

Các thuốc kích thích beta-2: liên quan cấu trúc – tác dụng

Các thuốc kích thích beta-2: thời gian tiềm tàng, thời gian tác

dụng và khả năng gắn đặc hiệu trên receptor

Các thuốc kích thích beta-2: chỉ định lâm sàng với tác

Các thuốc kích thích beta-2: tác dụng KMM

 Run tay

 Nhịp nhanh

 Hạ kali máu

 Ngồi không yên

 Thiếu oxy mô

 Chuyển hóa (tăng acid béo tự do, tăng đường huyết, lactat, pyruvate)

Các thuốc giãn phế quản kháng cholinergic: đích tác dụng

trên đường dẫn truyền và cơ trơn phế quản

Các thuốc giãn phế quản kháng cholinergic trong COPD: sự khác biệt giữa đường dẫn khí bình thường và của bệnh nhân (hẹp, kháng trở lưu thông khí cao nên đáp ứng rõ rệt hơn với thuốc)

Các thuốc giãn phế quản kháng cholinergic: liên quan cấu

trúc - tác dụng và đặc điểm tác dụng

Các thuốc kháng cholinergic đường xông hít: tác dụng KMM

 Hầu họng: khô miệng, nhìn mờ, thay đổi vị giác

 Tiết niệu: bí tiểu

 Tiêu hóa: táo bón

 Tim mạch: nhịp chậm (hiếm gặp)

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: tác động trên

các tế bào đích

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: đặc điểm

tác dụng

Hiệu quả điều trị (đỏ: cải thiện FEV1; xanh ức chế co thắt và tím: ức chế

hoạt tính PDE) của theophyllin trong khoảng điều trị của thuốc

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: tác dụng KMM

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: các yếu tố ảnh

hưởng đến thải trừ thuốc

 Tăng thanh thải

 Thuốc/chất gây cảm ứng enzym (CYP1A2): rifampicin, barbiturat, alcol, thuốc lá, thịt nướng

 Chế độ ăn giàu protein, ít carbonhydrat

 Trẻ em

 Giảm thanh thải

 Thuốc ức chế enzym: cimetidin, erythromycin, ciprofloxacin,

allopurinol, zileuton, zafirlukast, fluvoxamine

 Suy tim

 Bệnh gan

 Viêm phổi

 Nhiễm virus hoặc tiêm vaccine

 Chế độ ăn già carbonhydrat

 Tuổi cao

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: hướng dẫn

thăm dò liều

Hendeles L et al Pharmacotherapy 1995; 15: 409

Theophyllin trong hen phế quản và COPD: và hiệu chỉnh liều tùy theo kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu

Hendeles L et al Pharmacotherapy 1995; 15: 409

Theophyllin và thuốc kháng cholinergic đường xông hít:

chỉ định lâm sàng với tác dụng giãn phế quản

 Theophyllin:

 Phối hợp với corticoid trên bệnh nhân hen không đáp ứng đầy

đủ với thuốc kích thích beta-2

 Phối hợp với corticoid trong COPD

 Tiêm tĩnh mạch (aminophyllin) trong cơn hen nặng

 Thuốc kháng cholinergic:

 Hen: bổ sung cho kích thích beta-2 và corticoid

 Một số bệnh nhân COPD: thuốc tác dụng kéo dài như tiotropium

 Co thắt phế quản do sử dụng thuốc chẹn beta

Sinh lý bệnh của phản ứng viêm tại đường dẫn khí trong hen phế quản

Sinh lý bệnh viêm trong hen phế quản và vị trí tác dụng

của các thuốc chống viêm

Corticoid trong hen phế quản: tác động trên chế tiết

cytokin viêm của tế bào lympho T

Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm

thông qua biểu hiện gen

Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm thông

qua biểu hiện gen ở liều thấp (ức chế gen gây viêm)

Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm thông qua biểu hiện gen ở liều cao (kích thích gen chống viêm)

Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm thông qua điều biến biểu hiện gen (gây viêm và chống viêm)

Corticoid trong hen phế quản: tác động ở mức độ tế bào

(phản ứng viêm và đường dẫn khí)

Corticoid trong hen phế quản: tương tác hiệp đồng với LABA

Corticoid tăng số lượng receptor beta-2, trong khi đó thuốc kích thích beta-2 gây giãn phế quản trực tiếp, tác động lên receptor glucocorticoid (GR) làm tăng

tác dụng chống viêm

Cơ chế kháng corticoid trong COPD và bệnh nhân hen phế quản nghiện

thuốc lá nặng thông qua stress oxy hóa giảm hoạt tính HDAC2

Corticoid trong hen phế quản và COPD: dạng toàn thân và

xông hít

Corticoid trong hen phế quản và COPD: dạng toàn thân và

xông hít

Dạng xông hít (Inhaled corticosteroids, ICS)

Corticoid trong hen phế quản và COPD

Điều kiện của một corticoid xông hít lý tưởng

Hiệu quả

 Hiệu lực

- Ái lực gắn với receptor cao

 Thời gian lưu tại phổi dài

- Hệ số thanh thải toàn thân cao

- Liên kết mạnh với protein huyết tương

 Tác dụng bất lợi ở miệng/thanh quản thấp

-Ít lắng đọng tại miệng/họng -Chỉ được hoạt hóa tại phổi

Corticoid trong hen phế quản và COPD

Dược động học corticoid qua đường hô hấp

Corticoid trong hen phế quản và COPD

Thuốc đường xông hít: tác dụng KMM gây co thắt phế quản

Cơ chế kích thích khi sử dụng

đường xông hít liên quan đến

dẫn truyền xung động thần kinh

từ đầu mút trên cơ trơn phế quản

phế quản (qua acetylcholin) hoặc

giải phóng chất P trực tiếp gây co

thắt phế quản

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen người lớn Ban hành kèm theo

quyết định 4476/QĐ-BYT ngày

4/12/2009

Các thuốc sử dụng trong điều trị COPD

Corticoid trong điều trị COPD

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Ban hành kèm

theo quyết định 4562/QĐ-BYT ngày 19/072018

ÁP DỤNG LÂM SÀNG CORTICOID: HEN PHẾ QUẢN VÀ COPD

Đáp ứng viêm trong hen phế

quản: liệu corticoid có vai trò

trong cấp cứu cơn hen phế

quản và đợt cấp COPD?

Cơ chế chống viêm kép thông qua điều hòa gen

và hoạt hóa không thông qua gen của corticoid

Horvath G, Wanner A Eur Respir J 2006; 27: 172-187

TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM CẤP CỦA CORTICOID TÁC

ĐỘNG KHÔNG THÔNG QUA GEN

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hô hấp Ban hành kèm theo quyết định

4235/QĐ-BYT ngày 31/10/2012

Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí Hồi sức tích cực

Ban hành kèm theo quyết định 1493/QĐ-BYT

ngày 22/04/2015

CORTICOID TRONG ĐỢT CẤP COPD

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hô hấp Ban hành kèm theo quyết định

4235/QĐ-BYT ngày 31/10/2012

CORTICOID TRONG ĐỢT CẤP COPD

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Ban hành kèm theo quyết

định 4562/QĐ-BYT ngày 19/072018

GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ CORTICOSTEROID: TÁC DỤNG

KHÔNG MONG MUỐN

Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng (trong viêm khớp dạng thấp) của corticoid phụ thuộc liều và thời

gian sử dụng

TÁC DỤNG KMM CỦA CORTICOID PHỤ THUỘC LIỀU

Buttgereit F et al Ann Rheum Dis 2002; 61: 718-722.

Quy ước chuẩn hóa các mức liều của corticoid

5 mg prednison tương đương 20 mg hydrocortison, 5 mg prednisolon, 4 mg triamcinolon, 4 mg methyprednisolon, 0,75 mg dexamethason, 0,6 mg

betamethason

LIỀU CAO KHÔNG HIỆU QUẢ HƠN: VÍ DỤ CƠN HEN PHẾ QUẢN

CẤP Ở NGƯỜI LỚN

 9 TNLS với 344 BN bệnh nhân có cơn hen cấp nhập viện

 Không có sự khác biệt về chức năng hô hấp FEV1 sau 24 , 48 và 72 h ở các nhóm bệnh nhân dùng các liều corticoid khác nhau (thấp, trung bình

và cao)

 Liều thấp (≤ 80 mg/ngày với methylprednisolon hoặc ≤ 400 mg/ngày với hydrocortison) là phù hợp để kiểm soát ban đầu cơn hen cấp ở bệnh

nhân người lớn

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ DÀI HƠN KHÔNG ĐEM LẠI HIỆU QUẢ CAO

HƠN: VÍ DỤ ĐỢT CẤP COPD

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ DÀI HƠN KHÔNG ĐEM LẠI HIỆU QUẢ CAO

HƠN: VÍ DỤ CƠN HEN PHẾ QUẢN CẤP

ĐƯỜNG TĨNH MẠCH VÀ ĐƯỜNG UỐNG HIỆU QUẢ TƯƠNG ĐƯƠNG: VÍ DỤ CƠN HEN PHẾ QUẢN CẤP Ở TRẺ EM

Methylprednisolon 2 mg/kg uống hoặc truyền TM 30 phút kết hợp với

khí dung salbutamol

ĐƯỜNG TĨNH MẠCH VÀ ĐƯỜNG UỐNG HIỆU QUẢ

TƯƠNG ĐƯƠNG: VÍ DỤ ĐỢT CẤP COPD

 16 TNLS với 1787 BN bệnh nhân có đợt cấp COPD nhập viện

 Không có sự khác biệt về tỷ lệ thất bại, tái phát và tử vong giữa đường tiêm và đường uống Đường tiêm có nguy cơ tăng đường huyết cao hơn

TÁC DỤNG KMM TOÀN THÂN CỦA CORTICOID

GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ CORTICOSTEROID: TÁC DỤNG

KHÔNG MONG MUỐN

Rối loạn phân bố mỡ

Rối loạn tâm thần

Cataract dưới bao, glaucoma

Rối loạn kinh nguyệt

Hoại tử vô khuẩn

Viêm tụy

Fardet L et al Drug Saf 2007; 30: 861-881

Rối loạn điện giải: hạ kali máu Tăng đường huyết, đái tháo đường Rối loạn chuyển hóa lipid: tăng cholesterol, triglycerid

Con đường leukotrien (hóa ứng

động, tăng tính thấm thành mạch) trong phản ứng viêm của hen phế quản và đích tác dụng của thuốc

 Ức chế tổng hợp leukotriene qua lipoxygenase: Zileuton

5- Ức chế receptor CysLT1 tại cơ trơn phế quản: montelukast/zafirlukast

Con đường leukotrien trong phản ứng viêm của hen phế quản và đích tác dụng của thuốc

Thuốc tác động trên leukotrien:

đặc tính dược lý

 Thường sử dụng thuốc ức chế receptor

(montelukast) đường uống trong điều trị duy trì hen phế quản mạn tính, dai dẳng

 Ngoài tác dụng chống viêm còn có hoạt tính giãn phế quản yếu với thời gian tiềm tàng dài

Thuốc chống viêm là kháng thể đơn dòng ức chế IgE

trong điều trị hen phế quản: omalizumab

Áp dụng trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

Thuốc điều trị hen phế quản và COPD: tóm tắt đặc tính dược lý