Duoc ly lam sang khang sinh ap dung trong viem phoi 01 2019 đh dược Hà Nội

Trang 1 TIẾP CẬN DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ: VIÊM PHỔI NHẬP VIỆNNguyễn Hoàng Anh- Trung tâmQuốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR-Bộ môn Dược lý, Trường Đại họ

TIẾP CẬN DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG

SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ: VIÊM PHỔI

NHẬP VIỆN

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Mục tiêu học tập

 Vận dụng được các kiến thức dược lý lâm sàng trong phân tích phác đồkháng sinh điều trị viêm phổi nhập viện (lựa chọn, phối hợp, chế độ liều, theo dõi điều trị)

Ca lâm sàng

 Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào khoa Cấp cứu

 Triệu chứng: khó thở, đờm nhiều, thở

nhanh, cảm giác dao đâm ngực khi ho/thở

 Tiền sử: viêm phế quản mạn (10 năm),

nghiện thuốc lá (45 năm), suy thận mạn (5

năm), điều trị amoxicillin 500 mg x 2 lần/ngày

x 10 ngày, không đỡ  vào viện

 Khám: sốt (39oC), thở nhanh (33 lần/phút),

gõ đục + rale ẩm phổi phải

 X-quang: thâm nhiễm phổi phải

 Xét nghiệm: BC  (16.000); BC ĐNTT  (90%); thanh thải creatinin (35

ml/phút), khí máu bt

 Lấy bệnh phẩm đờm  chuyển Vi sinh

Viêm phổi mắc phải cộng đồng (CAP) nhập viện

- Tình trạng nhiễm khuẩn

Lựa chọn kháng sinh: những điểm cần cân nhắc

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân CAP?

 Phác đồ kinh nghiệm theo guideline?

 Vi khuẩn gây bệnh/dược động học đường hô hấp của KS

 Đặc điểm dược lực (phổ tác dụng), dược động học của

các kháng sinh trong phác đồ điều trị kinh nghiệm?

 Ceftriaxon/cefotaxim

 Azithromycin

 Levofloxacin/Moxifloxacin

Guideline điều trị liệu có phải là công cụ vạn năng giúp lựa chọn phác đồ kháng sinh phù hợp trên tất cả các bệnh nhân?

BTS guidelines Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55 ATS/IDSA guidelines Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl 2): S27-72 ERS/ESCMID guidelines Clin Infect Microbiol 2011; 17 (Suppl 6): E1-59

Liều quinolon hô hấp

Liệu guideline của IDSA/ATS có quá cũ?

Liệu guideline của IDSA/ATS có quá cũ?

Sử dụng kháng sinh trong trong phác đồ ban đầu ở BN CAP nhập khoa

Cấp cứu tại Hoa kỳ (1993-2008)

Newman MI et al Acad Emerg Med 2012; 19: 562-568.

Điều trị theo guideline làm

giảm nguy cơ tử vong OR =

0,7 (0,63-0,77, CI95%): kết

quả khảo sát trên 54619 bệnh

nhân CAP không nhập ICU

tại 113 bệnh viện Hoa kỳ

Arch Intern Med 2009; 169: 1525-1531.

Tổng quan hệ thống năm

2016 vẫn khẳng định vai tròcủa phác đồ beta-lactam + macrolid hoặc quinolone trong điều trị CAP nhập việnkhông vào ICU và chuyểnIV/PO

Kháng sinh điều trị CAP nhập viện tại Việt nam: thực trạng

Trinh HT et al Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24: 129-136

kê đơn nhiều nhất, thường

phối hợp với quinolon

 PES = P aeruginosa, Enterobacteriaceae sinh ESBL và MRSA

 Số liệu tiến cứu trên 4,549 bệnh nhân nhập viện do CAP Viêm

phổi do PES chỉ gặp trên 94 (6%) với 108 chủng được phân lập

(72 P aeruginosa, 15 ESBL và 21 MRSA).

 Yếu tố nguy cơ viêm phổi do PES: tuổi cao, sử dụng kháng sinh trước đó, suy thận cấp.

Ann Am Thorac Soc 2015: 12: 153-160.

Quan ngại về nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong

CAP nhập viện

QUAN NGẠI VỀ VAI TRÒ GIA TĂNG CỦA MRSA TRONG

VIÊM PHỔI

 Số liệu hồi cứu trên 61,651 bệnh nhân cao tuổi (>65) nhập viện

do HCAP, 641 (1%) cấy dương tính với MRSA

 Yếu tố nguy cơ viêm phổi do MRSA: nam giới, tuổi > 74, đái tháo đường, COPD, ở nhà dưỡng lão/nhập viện gần đây, được điều trị bằng fluoroquinolon hoặc kháng sinh chống tụ cầu gần đây

và viêm phổi nặng

BSNT Nguyễn Văn Huy Đặc điểm căn nguyên vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi

mới vào khoa HSTC bệnh viện Bạch mai Báo cáo tháng 10/2018

Quan ngại về viêm phổi từ tuyến dưới chuyển lên…

Phạm Hùng Vân, Nguyễn Văn Thành, Trần Văn Ngọc và cộng sự

http://pctu.edu.vn/vn/tac-nhan-vi-sinh-gay-viem-phoi-cong-dong-phai-nhap-vien.html

So sánh kết quả giữa real-time PCR và nuôi cấy phát hiện tác nhân vi sinhtrong mẫu đờm từ bệnh nhân CAP (145) hoặc đợt cấp COPD (126) nhập viện:

nghiên cứu REAL 2016-2017

Khó khăn của vi sinh thường quy trong phân lập căn

nguyên gây bệnh

Điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân nặng: phác đồ kháng sinh kinh nghiệm đóng vai trò quyết định

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm không phù hợp làm tăng nguy

cơ tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi bệnh viện,

nhiễm khuẩn ổ bụng

Chọn lọc đề kháng thích nghi và mắc phải trong

quá trình điều trị

Sanders CC et al JID 1986; 154: 792-800.

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bệnh viện Chợ rẫy 2015

"HIT HARD & HIT FAST ?"

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Chế độ liều kháng sinh hợp lý theo Dược động học/Dược lực

học (PK/PD) Lựa chọn kháng sinh hợp lý:

phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn

Kháng sinh dùng trong Hồi sức tích cực Hội HSCC và Chống độc 2017

Vi khuẩn thường gặp trong CAP: mô tả theo y văn

(IDSA/ATS 2007)

Liệu có áp dụng được với châu Á và Việt nam?

Kháng sinh dùng trong Hồi sức tích cực Hội HSCC và Chống độc 2017

CĂN NGUYÊN VI SINH THAY ĐỔI THEO ĐẶC ĐIỂM

NGƯỜI BỆNH

Thay đổi căn nguyên gây bệnh chính có mặt trong vi hệ hầu họng phụ thuộc vào bệnh mắc kèm, kháng sinh điều trị và áp lực chọn lọc

Kháng sinh dùng trong Hồi sức tích cực Hội HSCC và Chống độc 2017

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong CAP nhập viện

Cohort tiến cứu trên 935 bệnh nhân CAP nhập viện, trong đó

có 473 (51%) có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ nhiễm MDR

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong CAP nhập viện

Xác suất nhiễm MDR (kết quả phânlập VK) dựa trên nhóm nguy cơ

đánh giá lúc nhập viện

Các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm vi khuẩn

kháng thuốc trong viêm phổi

Rider AC, Frazee BW Emerg Med N Am 2018; 36: 685-683

Các bệnh lý liên quan tới tác nhân gây VPCĐ

Cơ địa Tác nhân thường gặp

Giãn phế quản P aeruginosa, Pseudomonas cepacia, hoặc S aureus

Nằm dài ngày tại

trung tâm y tế

S pneumoniae, trực khuẩn gram âm, H influenzae, Staphylococcus aureus, vi khuẩn kỵ khí, Chlamydia pneumoniae, lao

Áp xe phổi Vi khuẩn kỵ khí, MRSA, nấm, lao, các VK ko điển hình

Có dịch cúm Influenza, S pneumoniae, S aureus, H Influenzae

29

IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults • CID 2007:44 (Suppl 2)

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong HCAP

Cohort tiến cứu trên 445 bệnh nhân viêm phổi (124 CAP,

321 HCAP), phân tầng dựa trên nguy cơ nhiễm MDR

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong HCAP

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong HCAP

Tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày ở nhóm BN CAP và HCAP BN CAP vàHCAP có 1 yếu tố nguy cơ được điều trị với phác đồ CAP

(betalactam+macrolid hoặc 1 quinolon) HCAP có ≥ 2 yếu tố nguy cơ được

điều trị bằng phác đồ HAP (betalactam kháng Pseudomonas + quinolon

hoặc aminosid ± VAN/LNZ nếu nghi ngờ MRSA)

PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN NHIỄM MDR

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng trong CAP nhập viện

Webb BJ et al Respir Med 2015; 109: 1-10

Chọn lựa kháng sinh trong CAP tùy theo

nguy cơ kháng thuốc

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân (MLCT = 35 ml/phút)

Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày

 Yếu tố hạn chế tác dụng của aminoglycosid trong điều trị viêm phổi

 Lợi ích/cơ chế của phối hợp kháng sinh beta lactam với aminoglycosid

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4 th edition, 2012

 pH thấp, yếm khí, mủ và các chất tiết tại

vị trí nhiễm trùng   hoạt tính diệt

khuẩn của aminosid

 Sự có mặt của các vi khuẩn thường trú

(Bacteroides, Prevotella) sinh

β-lactamase: bất hoạt tác dụng của

beta-lactam

 Số lượng vi khuẩn cao   hoạt tính

diệt khuẩn của beta-lactam

 Tạo biofilm (nhiễm trùng liên quan đến

catheter, van tim nhân tạo): giảm tác

dụng của beta-lactam, aminosid do giảm

khả năng xâm nhập vào biofilm

Chú ý khả năng thấm và hoạt tính của kháng sinh tại

vị trí nhiễm trùng

 Có được hiệu quả

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các

kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng

• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã

bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc do bơm

Cơ chế phối hợp hiệp đồng với beta-lactam/colistin

Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị

 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học

KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Lợi ích của phối hợp: mở rộng phổ tác dụng

 Trong điều trị kinh nghiệm khi không rõ vi khuẩn

gây bệnh

 nhiễm trùng BV tại ICU khi chưa có kết quả vi sinh

 nhiễm khuẩn khó xác định nguyên nhân

 Nghi ngờ nhiễm nhiều vi khuẩn: phối hợp với kháng

sinh trên VK kỵ khí (metronidazol)

 BN đã điều trị bằng KS trước đó và nghi ngờ nhiễm

VK đa kháng thuốc

Bất lợi của phối hợp kháng sinh

Hagihara M, Crandon JL, Nicolau DP Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 221-233.

 Tăng độc tính

 Tương tác thuốc

 Tăng chi phí điều trị

 Tăng nguy cơ nhiễm trùng liên quan đến Clostridium difficile

hoặc bội nhiễm

 Phối hợp có tính đối kháng

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân

Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày

 Liều dùng, chế độ liều của 2 kháng sinh

TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng

kháng sinh dựa trên PK/PD

"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk

of resistance

A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of a comprehensive strategy

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến Dược động học (PK)

của kháng sinh ở bệnh nhân nặng

Thể tích phân bố (Vd) và thanh thải thận (Cl R ) là 2 yếu tố ảnh hưởng

lớn nhất đến nồng độ trong máu của kháng sinh

Blot SI et al Adv Drug Dev Rev 2014; 77: 3-11

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến Dược động học (PK)

của kháng sinh ở bệnh nhân nặng

Roberts JA et al Intens Care Med 2016

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến PK/PD

kháng sinh ở bệnh nhân nặng

 Kháng sinh chịu ảnh hưởng: thân nước (beta-lactam, vancomycin,

aminosid, colistin)

 Vd nhỏ, thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng nguyên vẹn còn hoạt tính

Jamal JA et al Curr Opin Crit Care 2012; 18: 460-471.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng ở BN viêm phổi nặng

Xâm nhập của kháng sinh vào ELF

Kiem S AAC 2008; 52 (1): 24-36.

Rolvold KA et al Curr Opin Pharmacol 2017; 36: 114-123.

Khả năng thấm của kháng sinh vào mô phổi và chế độ liều

Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi

dùng chế độ liều truyền thống (3 lần/ngày) và

liều 1 lần/ngày

Nguồn: Goodman & Gilman 12 th ed 2012

Chế độ liều giãn cách của aminoglycosid

 Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, có tác dụng hậu kháng sinh

 Kháng sinh thân nước, thải trừ chủ yếu qua thận:  Vd,  Cl

 Hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ đỉnh

 Độc tính trên thận phu thuộc nồng độ đáy và thời gian sử dụng

Chế độ liều và theo dõi điều trị

- Theo dõi chức năng thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh aminoglycosid

Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014) Principles and practice of Infectious

diseases 8 th edition

Aminoglycosid trong điều trị NK nặng do K pneumoniae

kháng thuốc: cân nhắc chế độ liều cao

Nồng độ amikacin huyết thanh và thay đổi chức năng thận ở các nhómbệnh nhân dùng 3 mức liều amikacin TDM là bắt buộc để giám sát điều trị

Galvez R et al Int J Antimicrob Agents 2011; 38: 146-151

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

β-LACTAM: DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN

β-LACTAM: TỐI ĐA T>MIC ĐỂ DIỆT KHUẨN MẠNH NHẤT

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Thêm được T> MIC MIC

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

1 Tăng liều dùng 1 lần?

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng

thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7 th edition, 2010

Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?

Cousson J et al Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 1905-1909

Nồng độ ceftazidim trong huyết thanh và dịch lót

biểu mô phế nang (ELF) sau khi liều nạp 20

mg/kg + truyền liên tục 60 mg/kg/ngày

Nồng độ ceftazidim trong ELF sau truyền TM liên tục vs truyền gián đoạn (20 mg/kg trong 30 phút mỗi 8 h)

Truyền tĩnh mạch liên tục với ceftazidim

Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học

Phân tử KS beta-lactam không bền

Mất tác dụng

Truyền tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC: kết quả với meropenem

Dandekar PK et al Pharmacotherapy 2003; 23: 988_991

Truyền tĩnh mạch kéo dài điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm: khuyến cáo của SRLF/SFAR

Kháng sinh dùng trong Hồi sức tích cực Hội HSCC và Chống độc 2017

TÁC NHÂN GÂY VPCĐ Ở CHÂU Á

Song JH et al Int J Antimicrob Agents 2008;31:107-14 Wiemken et al Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 213–9

36.5 3

3.1 4.9 6.7

15.1 15.4

Phác đồ kháng sinh phổ hẹp trên

S pneumoniae có thể không phù

hợp với một số tình huống lâmsàng tại châu Á

Phác đồ kháng sinh phổ hẹp

trên S pneumoniae có thể

không phù hợp trong một sốtrường hợp cần điều trị nội trúhoặc CAP nặng (vai trò của

VK Gram âm và tụ cầu)

Van PH et al J Antimicrob Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Phân bố MIC của kháng sinh với S pneumoniae (289 chủng) và

H influenzae (195 chủng)

Giảm nhạy cảm với kháng sinh nhóm penicillin là thách thức trong điều trị CAP: nghiên cứu SOAR 2009-2011

Tuy nhiên tỷ lệ đề kháng macrolid cao ở các nước châu Á

là thách thức trong điều trị CAP

Tỷ lệ kháng erythromycin: chung (72,7%), Trung Quốc (96,4%), Đài loan (84,9%), Việt nam (80,7%)

Antimicrob Agents Chemother 2014; 56: 1418-1426

Ca lâm sàng

Sau 3 ngày

Nhuộm Gram bệnh phẩm đờm: Song cầu khuẩn Gram dương

+ bạch cầu thâm nhiễm/ly giải

 Cơ chế đề kháng của chủng phế cầu phân lập

 Kháng sinh có thể sử dụng theo kết quả KSĐ

Kháng thuốc do thay đổi đích tác dụng:

PBP khảm lỏng ở Streptococcus pneumoniae

Gen khảm lỏng mã hóa cho các PBP có ái lực gắn thấp với -lactam

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett Principles and practice of infectious diseases 6 th edition

Tạo ra kháng thuốc ở mức độ trung gian, có thể khắc phục bằng

cách sử dụng liều cao kháng sinh

Kháng thuốc do thay đổi đích tác dụng:

PBP khảm lỏng ở Streptococcus pneumoniae

Tính toán của EUCAST về tỷ lệ đạt mục tiêu của amoxicillin

với S pneumoniae

Thông qua tăng liều và tăng số lần dùng thuốc trong ngày, có thể bao trùm

được vi khuẩn có MIC tăng đến 8 mg/L, nhưng với tổng liều trong ngày rất cao

Đề kháng chéo giữa beta-lactam với các nhóm kháng sinh

khác của phế cầu

KHÁNG FLUOROQUINOLON CỦA S PNEUMONIAE

Tỷ lệ đề kháng CIP, LVX, MXF (1998-2009), dữ liệu từ chương trình Canadian Bacterial Surveillance Network (Patel S et al AAC 2011; 55 (8): 3703-3708)

Ca lâm sàng

Lựa chọn kháng sinh theo kết quả

kháng sinh đồ

 Tiêu chí lựa chọn giữa các kháng sinh FQ

 Đặc điểm tác dụng của kháng sinh FQ

 Yếu tố PK/PD quyết định hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc của FQ

TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON

PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON

NGHIÊN CỨU TRÊN ĐỘNG VẬT: ảnh hưởng của chức năng miễn dịch

và chủng vi khuẩn

AUC/MIC cần đạt 30-40 để đạt hiệu quả điều trị, AUC/MIC cần > 100 để

đạt hiệu quả diệt khuẩn nhanh và giảm kháng thuốc

PK/PD DỰ ĐOÁN HIỆU QUẢ CỦA FQ TRÊN S PNEUMONIAE

Wispelmey B, Schafer KR Expert Rev Anti Inffect Ther 2010; 8: 1259-1271