Bai giang duoc ly di truyen 01 2019 đh dược Hà Nội

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN VÀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ Nguyễn Hồng Anh Bộ mơn Dược lực, Đại học Dược Hà nội “If it was not for the great variability among individuals, medicine might as well as be a science and not an art.” The Practice of Medicine in 1892 “The good physician treats the disease; the great physician treats the patient who has the disease.” “Teaching at the bedside” Biến thiên cá thể điều trị MỤC TIÊU HỌC TẬP  Phân tích ảnh hưởng đa hình di truyền đến chuyển hóa thuốc  Trình bày ảnh hưởng đa hình di truyển đến lựa chọn chế độ liều, tương tác thuốc, ADR, phát triển thuốc cá thể hóa điều trị Ca lâm sàng Bệnh nhân nam 66 tuổi, phẫu thuật chấn thương khớp gối Một ngày sau xuất viện có đau ngực, khó thở, nhập viện lại chụp CT thấy có nhồi máu phổi Được điều trị heparin + warfarin Liều khởi đầu warfarin mg/ngày với INR mục tiêu 2,0-3,0 Sau xuất viện, khám định kỳ lại, INR = 6,2, nguy xuất huyết Bệnh nhân không dùng thuốc có tương tác ảnh hưởng đến nồng độ warfarin máu BS cho dừng warfarin ngày cố gắng hiệu chỉnh liều warfarin INR bệnh nhân ổn định mức 2,5 với liều mg/ngày  Biến thiên cá thể đáp ứng điều trị  Cơ chế giải thích tượng tăng nhạy cảm với warfarin bệnh nhân  Cần làm thêm xét nghiệm giúp hiệu chỉnh liều warfarin Tam giác Dược lý  Dược lực học (Pharmacodynamics, tác dụng thuốc) hình ảnh phản ánh dược động học  Dược động học (Pharmacokinetics, ADME) hình ảnh phản ánh dược lý di truyền)  Dược lý di truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu ảnh hưởng khác biệt di truyền dẫn đến biến thiên cá thể đáp ứng điều trị Linder and Valdes Ann Clin Lab Sci 1999; 29: 140-149 Dược lý di truyền Gen dược  Dược lý di truyền (Pharmacogenetics): ảnh hưởng sai lệch di truyền đến tác dụng thuốc  Gen dược (Pharmacogenomics): ảnh hưởng toàn gen tương tác làm thay đổi hiệu độ an toàn thuốc  Carvedilol Pharmacogenetics: ảnh hưởng gen mã hóa receptor 1 tác dụng hạ huyết áp Pharmacogenomics: tương tác gen mã hóa cho receptor 1, 2, 1 CYP2D6 tác dụng carvedilol Mục tiêu Dược lý di truyền Tối ưu hóa hiệu điều trị giảm thiểu độc tính thuốc dựa thơng tin di truyền cá thể  Sử dụng thông tin di truyền để lựa chọn thuốc, lựa chọn liều thời gian điều trị Dược lý di truyền phát triển di truyền học Weber 2002 Dược lý di truyền phát triển di truyền học Case study: Clopidogrel - omeprazol Bệnh nhân sau đặt stent động mạch vành, dùng clopidogrel 75 mg/ngày Có xuất bỏng rát vùng thượng vị, bác sĩ kê thêm omeprazol 20 mg/ngày lúc ngủ Lời khuyên với bác sĩ tương tác thuốc? Đáp án: - Clopidogrel tiền thuốc, cần chuyển hóa qua CYP2C19 để có hoạt tính - 37% người Việt nam có đa hình di truyền CYP2C19 (PM) - Omeprazol ức chế CYP2C19 làm giảm thêm tác dụng chống kết tập tiểu cầu clopidogrel - Thay thuốc Lee SS et al Ther Drug Monit 2007; 29:455-459 Cảnh báo từ FDA (5/2009) Khuyến cáo ACCF/ACG/AHA (2010) Biến thiên cá thể điều trị, phối hợp di truyền, tương tác thuốc bệnh lý mắc kèm: CASE STUDY – Ngộ độc opioid Ca lâm sàng Bệnh nhân ngộ độc morphin sau dùng codein mức liều điều trị với mục đích giảm đau - Phenotype: CYP2D6 URM - Thuốc dùng cùng: clarithromycin, voriconazol - Suy thận Gasche Y et al NEJM 2004; 351: 2827-2831 Cá thể hóa điều trị dựa liệu dược lý di truyền Chip chẩn đoán phân tử dược lý phân tử: công cụ phát triển tương lai Các test dược lý di truyền phát triển Các thuốc khuyến cáo FDA cần có thơng tin di truyền bệnh nhân Cá thể hóa điều trị - hướng tiếp cận tương lai Đa hình di truyền phát triển thuốc Đa hình di truyền phát triển thuốc - Dựa hiểu biết chế phân tử sinh lý bệnh  chiến lược phát triển thuốc - Biểu mức HER2 (human epidermal growth factor receptor-2) ung thư vú di  phát triển trastuzumab, kháng thể đơn dòng ức chế HER2, phối hợp với hóa trị liệu làm chậm tiến triển tăng đáp ứng Romond EH et al NEJM 2005; 353: 1673-1684 Đa hình di truyền phát triển thuốc Dược lý di truyền vai trò Dược sĩ - Cân nhắc đến bối cảnh phức tạp điều trị: yếu tố liên quan mối tác động qua lại yếu tố - Thông tin di truyền yếu tố cần cân nhắc kê đơn - Tích hợp kiến thức dược lý (dược động học, dược lực học, dược lý di truyền) • lựa chọn thuốc • lựa chọn chế độ liều • cân nhắc tương tác thuốc • giải thích trường hợp độc tính ... Tam giác Dược lý  Dược lực học (Pharmacodynamics, tác dụng thuốc) hình ảnh phản ánh dược động học  Dược động học (Pharmacokinetics, ADME) hình ảnh phản ánh dược lý di truyền)  Dược lý di truyền... thuốc, lựa chọn liều thời gian điều trị Dược lý di truyền phát triển di truyền học Weber 2002 Dược lý di truyền phát triển di truyền học Một số khái niệm di truyền • Bộ gen người = 22 cặp nhiễm... cứu ảnh hưởng khác biệt di truyền dẫn đến biến thiên cá thể đáp ứng điều trị Linder and Valdes Ann Clin Lab Sci 1999; 29: 140-149 Dược lý di truyền Gen dược  Dược lý di truyền (Pharmacogenetics):