Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân đa u tủy xương điều trị tại viện huyết học – truyền máu trung ương

Các nghiên cứu về tình trạng tăng đông ở BN ĐUTX và đã chỉ ra rằng có3 yếu tố liên quan đó là: Do bản thân người bệnh đó là tuổi cao, bất động kéodài, hóa trị liệu, các ung thư khác đi k

NGUYỄN THỊ THẢO

Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân đa u tủy xơng điều trị tại viện Huyết học – Truyền máu Trung ơng

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ THẢO

Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân đa u tủy xơng điều trị tại viện Huyết học – Truyền máu Trung ơng

Chuyờn ngành : Huyết học – Truyền mỏu

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS TRẦN THỊ KIỀU MY

2 TS VŨ ĐỨC BèNH

HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTTIẾNG ANH

SMM : Smouldering multiple myeloma (đa u tủy xương tiềm tàng)

IL1 : Interleukin 1

IL-6 : Interleukin 6

ATIII : Antithrombin III

Xa : Yếu tố X hoạt hóa

IXa : Yếu tố IX hoạt hóa

VIIIa : Yếu tố VIII hoạt hóa

VIIa : Yếu tố VII hoạt hóa

Va : Yếu tố V hoạt hóa

PS : Protein S

AND : Acid deoxyribonucleic

vWF : Yếu tố von Willebrand

TFPI : tissues factor pathway inhibitor (ức chế con đường yếu tố mô)

AT : Antithrombin

VTE : Venous thrombosis embolis

DVT : Deep vein thrombosis (huyết khối tĩnh mạch sâu)

ISS : The international staging system (hệ thống phân loại quốc tế)CRAB : Calcium, Renal, Anemia, Bone

1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG 3

1.1.1 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh 6

1.2 TĂNG ĐÔNG VÀ HUYẾT KHỐI 7

1.2.1 Đặc điểm chung của tăng đông và huyết khối 7

1.3 MỐI QUAN HỆ GIỮA TĂNG ĐÔNG VÀ HUYẾT KHỐI TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG 23

1.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TĂNG ĐÔNG VÀ HUYẾT KHỐI TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ KHÁC 26

1.5 MỘT SỐ THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ HUYẾT KHỐI 27

1.5.1 Thang điểm caprini trên bệnh nhân ngoại khoa 27

1.5.2 Thang điểm PADUA 29

1.5.3 Thang điểm Khorana đánh giá nguy cơ huyết khối tĩnh mạch ở BN ung thư 30

1.5.4 Thang điểm HAS 30

1.6 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TĂNG ĐÔNG, HUYẾT KHỐI TRONG ĐUTX TRÊN THẾ GIỚI 32

1.7 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TĂNG ĐÔNG, HUYẾT KHỐI TRONG ĐUTX ĐẪ CÓ TẠI VIỆT NAM 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.2.1 Thời gian thực hiện nghiên cứu 35

2.2.2 Thời gian thu thập số liệu 35

2.2.3 Địa điểm thực hiện nghiên cứu 35

2.2.4 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.5 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 36

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 36

2.3.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 38

2.4 SAI SỐ NGHIÊN CỨU 39

2.5 QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 40

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 40

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42

3.1.1 Đặc điểm của nhóm nghiên cứu theo tuổi 42

3.1.2 Đặc điểm của nhóm nghiên cứu theo giới 42

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 43

3.1.4 Đặc điểm bệnh nhân theo thể bệnh 43

3.1.5 Đặc điểm bệnh nhân theo nhóm nguy cơ huyết khối 43

3.2 CÁC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM THEO NHÓM NGUY CƠ 44

3.2.1 Mối tương quan giữa một số chỉ số xét nghiệm 44

3.2.2 Các chỉ số đông máu theo nhóm nguy cơ 44

3.2.3 Các chỉ số sinh hóa theo nhóm nguy cơ 45

3.2.4 Sự thay đổi của một số yếu tố điều hòa đông máu trong quá trình điều trị theo từng nhóm nguy cơ 46

3.2.5 Sự thay đổi của D-Dimer trong quá trình điều trị 47

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 48

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 48

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 48

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1: Những tình trạng tăng đông tiên phát 10

Bảng 1.2: Những tình trạng tăng đông thứ phát 12

Bảng 1.3: Tỉ lệ mắc VTE ở bệnh nhân ĐUTX trong một số thử nghiệm lâm sàng 25

Bảng 1.4: Thang điểm Caprini .27

Bảng 1.5: Thang điểm PADUA dự báo nguy cơ huyết khối tĩnh mạch trên BN nội khoa 29

Bảng1.6: Nguy cơ huyết khối ở BN ung thư theo thang điểm Khorana 30

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 43

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 43

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy cơ huyết khối 43

Bảng 3.4: Mối tương quan giữa một số chỉ số xét nghiệm 44

Bảng 3.5: Các chỉ số đông máu theo nhóm nguy cơ 44

Bảng 3.6: Các chỉ số sinh hóa theo nhóm nguy cơ 45

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu 42Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 42Biểu đồ 3.3: Sự thay đổi của một số yếu tố điều tố điều hòa đông máu ở nhóm

nguy cơ thấp 46Biểu đồ 3.4: Sự thay đổi của một số yếu tố điều tố điều hòa đông máu ở nhóm

nguy cao 47Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi của D-Dimer trong quá trình điều trị 47

Hình1.1: Đa u tủy xương 4

Hình 1.2: Tế bào tương bào ác tính 4

Hình 1.3: Hoạt hóa và ức chế quá trình đông máu 8

Hình 1.4: Tương tác giữa quá trình tiền huyết khối và chống huyết khối 13

Hình 1.5: Cấu trúc huyết khối 14

Hình 1.6: Huyết khối động mạch 15

Hình 1.7: Huyết khối tĩnh mạch 15

Hình 1.8: Huyết khối một phần và huyết khối hoàn toàn 16

Hình 1.9: Tác dụng chống đông máu của protein C hoạt hóa 17

Hình 1.10: Huyết khối động mạch 18

Hình 1.11: Tam giác Virchow 19

Hình 1.12: Điểm HAS-RISC cho phân tầng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch ở BN ĐUTX được chẩn đoán mới bắt đầu dùng thuốc điều hòa miễn dịch 30

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh lý ác tính dòng tương bào của tủyxương Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh các tương bào đơn dòng, hậu quả làdẫn đến các biểu hiện của tổn thương xương, tăng sinh và tích lũy các tươngbào trong tủy xương, xuất hiện các paraprotein trong máu và hoặc nước tiểu,gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau

Đa u tủy xương chiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và khoảngtrên 10% các bệnh máu ác tính Trong ĐUTX hay gặp nhất là thể bệnh IgG(chiếm tới 60%), IgA khoảng 20%, chuỗi nhẹ chiếm 20%, thể bệnh IgD vàIgE rất hiếm gặp Bệnh thường gặp ở tuổi trung niên, ít gặp ở độ tuổi dưới

Theo tác giả Crowley nghiên cứu trên 217 bệnh nhân ĐUTX đến khám

và điều trị tại bệnh viện đại học để xem xét tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạchsâu và các yếu tố liên quan từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 12 năm 2012 nhậnthấy có 12% có một đợt VTE, 95% có nguy cơ VTE thấp hoặc trung bìnhtheo điểm số Khorana Huyết khối tĩnh mạch xuất hiện thường xuyên trongnghiên cứu này và có nhiều yếu tố nguy cơ không ai dự đoán được [3]

Theo tác giảTrần Thị Hằng nghiên cứu một số đặc điểm rối loạn đôngcầm máu ở BN ĐUTX trên 38 BN ĐUTX điều trị tại VHHTMTƯ từ tháng 1đến tháng 7 năm 2008 cho thấy có tắc mạch chiếm 2.6%, xuất huyết chiếm18.4%, triệu chứng xuất huyết chỉ liên quan với giảm số lượng tiểu cầu,không liên quan với đông máu huyết tương [4]

Các nghiên cứu về tình trạng tăng đông ở BN ĐUTX và đã chỉ ra rằng có

3 yếu tố liên quan đó là: Do bản thân người bệnh đó là tuổi cao, bất động kéodài, hóa trị liệu, các ung thư khác đi kèm; do bản chất của bệnh, nhiều nghiêncứu đã chỉ ra sự mất cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và ức chế quá trìnhđông máu trong đa u tủy xương (tăng nồng độ yếu tố VIII, yếu tố VWF, trongkhi đó lại giảm hoạt tính của PS, PC, ATIII…) và do quá trình điều trị gâynên đặc biệt là với phác đồ có Thalidomide hoặc Thalidomid kết hợp vớiDexamethason [5] Tuy nhiên, tại Việt Nam các nghiên cứu về huyết khốitrong ĐUTX còn rất hạn chế, trong khi các hậu quả của huyết khối là rất nặngnề: tắc mạch, hoại tử, tàn phế Để góp phần tìm hiểu thêm về vấn đề này,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài : “Nghiên cứu một số yếu tố liên quan

đến nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân đa u tủy xương điều trị tại viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu chính:

1 Sử dụng bảng điểm PADUA để khảo sát nguy cơ huyết khối ở BN ĐUTX điều trị tại VHHTMTƯ.

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến đông máu theo nhóm nguy cơ ở BN ĐUTX mới được chẩn đoán.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

Đa u tủy xương là một rối loạn tế bào plasma ác tính chiếm khoảng 10%trong tất cả các bệnh ung thư huyết học Nó thường tiến triển từ giai đoạntiền ung thư không có triệu chứng được gọi là bệnh giao tử đơn dòng có ýnghĩa không xác định (Monoclonal gammopathy of underterminedsignificance - MGUS) [6] Bệnh thường gặp ở người trung niên và cao tuổi,theo một số nghiên cứu thì tỷ lệ mắc bệnh thấp ở những người dưới 50 tuổi;

từ 50-54 tuổi thì tỷ lệ mắc là 11-17/100.000 người, trên 80 tuổi tỷ lệ này làgần 100/100.000 người, tỷ lệ mắc bệnh ở người da đen cao gấp gấp 2 lần sovới người da trắng Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới là 6.9/100.000 người, ở nữgiới là 4.5/100.000 người

Lần đầu tiên ĐUTX được mô tả bởi Dalrymple, Henry Bence Jonce vàWilliam Mac Intyre vào năm 1846 tại Luân Đôn trên bệnh nhân 46 tuổi bị đaunhiều xương kéo dài trước khi chết bởi chứng teo ống thận do đái ra một loạiprotein bất thường, loại protein này được tìm thấy thường xuyên trong suốtquá trình bệnh nhân còn sống Khi khám nghiệm tử thi thấy tổ chức xươngmềm nhũn, đặc biệt là các xương dẹt như xương sườn, xương sống, xương ức

Tổ chức tủy xương bị thay thế bởi các khối u màu đỏ gồm một số lượng lớnnhững tế bào hình tròn, hình trái xoan, kích thước lớn gấp đôi hồng cầu vàmột vài tế bào có nhiều nhân [6]

Hình1.1: Đa u tủy xương.

Những tế bào đa u tủy xương là các tế bào plasma bất thường tích tụtrong tủy xương và hình thành khối u trong nhiều xương của cơ thể Các tếbào plasma bình thường tạo ra các kháng thể để giúp cơ thể chống lại nhiễmtrùng và bệnh tật Khi số lượng tế bào đa u tủy tăng lên, nhiều kháng thể bấtthường được tạo ra Nhiều tế bào đa u tủy cũng làm tổn thương và làm suyyếu xương [7]

Hình 1.2: Tế bào tương bào ác tính [8]

Đa u tủy xương là một bệnh ung thư của các tế bào plasma Các tế bàoplasma bình thường được tìm thấy trong tủy xương và là một phần quan trọngcủa hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch được tạo thành từ một số loại tếbào phối hợp với nhau để chống lại nhiễm trùng và các bệnh khác Tế bàolympho (tế bào bạch huyết) là một trong những loại tế bào bạch cầu chínhtrong hệ thống miễn dịch và bao gồm tế bào T và tế bào B Tế bào lympho có

ở nhiều khu vực của cơ thể, chẳng hạn như các hạch bạch huyết, tủy xương,ruột và máu Khi các tế bào B phản ứng với nhiễm trùng, chúng trưởng thành

và thay đổi thành các tế bào plasma Các tế bào plasma tạo ra các kháng thể

(còn được gọi là immunoglobulin ) giúp cơ thể tấn công và tiêu diệt vi

trùng Các tế bào plasma, được tìm thấy chủ yếu trong tủy xương Tủy xương

là mô mềm bên trong xương Ngoài các tế bào plasma, tủy xương bình thườngcũng là ngôi nhà cho các tế bào máu khác như tế bào hồng cầu, tế bào bạchcầu và tiểu cầu Nói chung, khi các tế bào plasma trở thành ung thư và pháttriển ngoài tầm kiểm soát, điều này được gọi là đa u tủy xương Các tế bàoplasma tạo ra một loại protein bất thường (kháng thể) được biết đến bằngnhiều tên khác nhau, bao gồm immunoglobulin đơn dòng, protein đơn dòng(protein M), M-spike hoặc paraprotein Tuy nhiên, có những rối loạn tế bàoplasma khác cũng có các tế bào plasma bất thường nhưng không đáp ứng cáctiêu chí để được gọi là đa u tủy xương hoạt động Những rối loạn tế bàoplasma khác bao gồm: Bệnh lý đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS),

đa u tủy xương tiềm tàng (smouldering multiple myeloma – SMM),plasmacytoma đơn độc, amyloidosis chuỗi nhẹ[9]

Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng: IgG, IgA, hoặcchuỗi nhẹ (có thể phát hiện được trong máu và nước tiểu), ngoài ra IgD vàIgE là rất hiếm gặp

1.1.1 Các biểu hiện lâm sàng của bệnh [1], [2], [6]

 Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất của bệnh, theo nhiềunghiên cứu có đến 60 – 90 % bệnh nhân có đau xương tại thời điểm chẩnđoán Đau có thể ở nhiều xương nhưng thường gặp nhất là đau cột sống thắtlưng, các xương dẹt như xương sườn, 1 số xương dài Đau xương là hậu quảcủa hủy xương do các cytokine hoạt hóa hủy cốt bào

 Thiếu máu gặp ở 80% bệnh nhân ĐUTX Nguyên nhân chính củathiếu máu là do tăng sinh ác tính dòng tương bào trong tủy xương, lấn át dònghồng cầu Nguyên nhân khác như suy thận, các cytokine ức chế quá tình tạomáu (IL-1, IL-6)

 Nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhânĐUTX Theo C.BlimarK nghiên cứu trên 9253 bệnh nhân ĐUTX, cho thấy

ở bệnh nhân ĐUTX nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn và virus cao gấp 7 – 10lần người bình thường Nguyên nhân chính là do các tương bào ác tính tiết

ra một lượng lớn các Ig bệnh lý không có hoạt tính kháng thể bảo vệ cơthể Hay gặp là các nhiễm trùng đường hô hấp, viêm màng não…

 Các triệu chứng khác như xuất huyết, đau đầu, thiếu máu cơ tim cơtim cục bộ…

Ngày nay, sự hiểu biết về bệnh đã được làm sáng tỏ, việc chẩnđoán và phát hiện bệnh sớm trở nên dễ dàng hơn Bên cạnh đó, sự rađời của các thuốc mới, các phác đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế sựtăng sinh của các tế bào ung thư, giảm sản xuất các protein bệnh lý, đãđem lại nhiều hiệu quả cho việc điều trị bệnh

Hiệu quả của các thuốc mới trong điều trị ĐUTX là không thểphủ nhận Tuy nhiên, một trong các tác dụng phụ của hóa trị liệutrong ĐUTX mà hiện nay vẫn còn rất ít được quan tâm nghiên cứu

đó là nguy cơ huyết khối tắc mạch

1.2 TĂNG ĐÔNG VÀ HUYẾT KHỐI

1.2.1 Đặc điểm chung của tăng đông và huyết khối [39],[40]

Bình thường, trong cơ thể, máu lưu thông trong lòng mạch ở trạng tháithể dịch nhờ sự cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và ức chế đông máu Khi xảy

ra một tổn thương mạch máu, các yếu tố đông máu sẽ cùng sẽ cùng với nội mạcmạch máu và tiểu cầu phối hợp xảy ra một loạt các phản ứng để tạo nút cầm máu

là cục đông tại vị trí tổn thương Hệ thống kiểm soát đông máu sẽ bảo đảm saocho cục đông không lan rộng mà chỉ khu trú và đủ để cầm máu [39]

Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạthóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc giảm ức chế đôngmáu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần thiết, gâytắc nghẽn mạch Một số tác giả gọi tăng đông là tình trạng tiền huyết khối Tuy nhiên, tăng đông và huyết khối là 2 tình trạng hoàn toàn khác nhau vềmặt lâm sàng [39]

Hình 1.3: Hoạt hóa và ức chế quá trình đông máu

TAFI

1.2.1.1 Tăng đông [39],[40],[41]

Tình trạng tăng đông thường được chia làm hai nhóm: Tăng đông tiênphát và tăng đông thứ phát

 Tăng đông tiên phát.

Tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượnghoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu Hầu hếtnhững bất thường này do đột biến gen gây nên Tình trạng tăng đông tiên phátrất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần Những người này,nguy cơ tắc mạch đeo đẳng họ suốt cuộc đời và thườg gặp huyết khốitĩnhmạch Những tình trạng tăng đông tiên phát bao gồm:

 Thiếu hụt ATIII: Thiếu hụt di truyền số lượng hoặc chất lượng ATIII

sẽ dẫn đến tăng hình thành fibrin và dễ dẫn đến tắc mạch suốt đời Tần suấtcủa thiếu hụt ATIII có triệu chứng tắc mạch trong quần thể chung khoảng từ1/2000 đến 1/5000 Nếu tính trong tổng số BN tắc TM thì tỷ lệ thiếu hụtATIII chiếm khoảng 1%, còn trong tổng số nhưng BN tắc TM tái phát vàhoặc tắc TM ở tuổi còn trẻ (dưới 45 tuổi) thì tỷ lệ này là 2.5%

 Thiếu hụt PC: Thiếu hụt PC sẽ dẫn đến một tình trạng hình thànhfbrin không điều chỉnh được do giảm khả năng bất hoạt các yếu tố VIIIa và

Va – là những đồng yếu tố quan trọng trong dòng thác đông máu Hơn 160đột biến gây thiếu hụt PC đã được xác định Dạng di truyền của thiếu hụt PC

là di truyền trội NST thường và thường gặp là dị hợp tử Tần số thiếu hụt PCtrong quần thể chug là 1/200 đến 1/300 nếu sử dụg kỹ thuật định lượng khángnguyên còn trong trường hợp sử dụng kỹ thuật phân tích ADN thì tần số này

là 1/500 Thiếu hụt PC chiếm tỷ lệ khoảng 3% ở BN tắc TM

 Thiếu hụt PS: PS là một đồng yếu tố quan trọng của PC hoạt hóa, và

do vậy một tình trạng thiếu hụt PS giống hệt thiếu hụt PC trong nguyên nhânmất điều hòa tạo fibrin: suy yếu tình trạng bất hoạt yếu tố VIIIa và Va Tần

suất thiếu hụt PS trong quần thể chung và ở những bệnh nhân tắc TM theomột số tác giả tương tự PC.

 Kháng PC hoạt hóa: Những BN có kháng PC hoạt hóa chức năngthường do đột biến điểm đặc hiệu ở gen yếu tố V và được gọi là “yếu tố VLeiden” Bệnh di truyền trội, NST thường Đột biến V Leiden có tần suất 5-7% ở quần thể da trắng khỏe mạnh và rất hiếm gặp ở quần thể da màu

 Đột biến gen Prothrombin: Một sự thay thế Adenin bởi Guanin ởnucleotide ở gen prothrombin dẫn đến nồng độ trong huyết tương củaprothrombin tăng lên và là một nguyên nhân gây tắc mạch Tần suất đột biếngen prothrombin ở những BN tắc mạch là 6-18%

 Tăng hemocysteine trong máu: Thường gây nên bởi một sự thiếu hụt

di truyền cystathionine betasynthase và ở những trường hợp đồng hợp tử sẽdẫn đến tăng hemocysteine cao trong máu, gây nên bệnh xơ vữa động mạch,tắc TM, trì trệ trí tuệ, tổn thương thần kinh…Cơ chế gây tắc mạch và xơ vữađông mạch của tăng hemocysteine máu khá phức tạp Hemocystein gây tổnthương nội mạc mạch máu, làm cho bề mặt nội mạc từ tình trạng có tác dụng

“chống tắc mạch” sang tình trạng “tiền tắc mạch”

Bảng 1.1: Những tình trạng tăng đông tiên phát

+ Thiếu hụt ATIII + Thiếu hụt heparin cofactor II + Thiếu hụt PC

+ Thiếu hụt PS + Bất thường chức năng fibrinogen + Thiếu hụt yếu tố XII

+ Bất thường chức năng plasminogen + Thiếu hụt chất hoạt hoá plasminogen + Tăng chất ức chế hoạt hoá plasminogen

 Một bệnh nhân có tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyếtkhối, huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắcphải kết hợp như có thai, nhiễm trùng, bất động lâu

 Tăng đông thứ phát.

Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp nhiềuyếu tố mắc phải, có xu hướng hình thành huyết khối bởi những cơ chế phứctạp và thường là đa yếu tố như tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố đôngmáu, hệ thống tiêu sợi huyết Gặp trong bệnh tăng huyết áp, rối loạn lipid,hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính, hội chứng thận hư Tình trạng tăng đông thứphát thường gây nên huyết khối động mạch như động mạch vành tim, độngmạch não

Trên thực tế lâm sàng có thể gặp một tình trạng tăng đông tiên phát kếthợp với tăng đông thứ phát Đối với những trường hợp này, khả năng hìnhthành huyết khối gây tắc nghẽn mạch xảy ra rất dễ dàng

Những tình trạng tăng đông thứ phát:

Được chia làm 3 nhóm chính, dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạngtăng đông

Do bất thường thành mạch: Gặp trong bệnh xơ vữa động mạch, tăng

huyết áp Tổn thưong tế bào nội mạc, tăng sự hoạt hoá tiểu cầu, dẫn đến mộtloạt những biến đổi phức tạp khác gây nên tình trạng tăng đông trong trườnghợp này

Do bất thường dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu

như bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock Sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng

độ tiểu cầu và các yếu tố đông máu

Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hoá các yếu tố tham gia đông cầm

máu, suy yếu hệ thống tiêu sợi huyết

Bảng 1.2: Những tình trạng tăng đông thứ phát

- Những bất thường dòng chảy / thành mạch:

+ Bất động

+ Sau phẫu thuật

+ Tăng homocystein máu

+ Đa hồng cầu

+ Tăng độ nhớt máu

+ Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

+ Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo …)

- Những bất thường tiểu cầu:

+ Tăng tiểu cầu tiên phát và những rối loạn tăng sinh tuỷ khác

+ Tăng lipid máu

+ Đái đường

+ Giảm tiểu cầu do heparin

- Những bất thường đông máu / tiêu sợi huyết:

Huyết khối là các cục máu đông, hoặc cục đông fibrin hay nút tiểu cầuhình thành trong hệ thống mạch máu làm bít tắc hệ thống mạch máu Tìnhtrạng huyết khối xảy ra khi mất cân bằng giữa quá trình tiền huyết khối(prothrombotic processe) và quá trình chống huyết khối (antithromboticprocesse) [41]

Hình 1.4: Tương tác giữa quá trình tiền huyết khối và

chống huyết khối [41]

Ghi chú: PA: chất hoạt hóa plasminogen, ATIII: antithrombin III, HCFII: đồng yếu

tố heparin II, ytVa: yếu tố V hoạt hóa, VIIIa: yếu tố VIII hoạt hóa, PC: protein C, PS: protein S,TXA2: thromboxan A2, PGI2: prostaglandin 2

 Phân loại huyết khối [39],[40]

 Theo cơ chế hình thành và đặc điểm hình thái giải phẫu, huyết khốichia thành 2 loại là huyết khối trắng và huyết khối đỏ Huyết khối trắng đượchình thành chủ yếu ở động mạch do mảng xơ vữa tế bào nội mạc tổn thương,tiểu cầu dính và ngưng tập, hình thành nút cầm máu với thành phần chủ yếu làtiểu cầu, đây là loại huyết khối thường gặp ở động mạch như động mạch

vành, động mạch não, động mạch thận…Huyết khối đỏ được hình thành chủyếu do ứ đọng và hình thành sợi fibrin, là loại huyết khối thường gặp ở tĩnhmạch Trong thực tế lâm sàng thường gặp huyết khối hỗn hợp, ban đầu làhuyết khối trắng, sau đó hình thành huyết khối đỏ ở động mạch.

Hình 1.5: Cấu trúc huyết khối.

 Phân loại theo vị trí huyết khối được chia thành các nhóm là: huyếtkhối động mạch, thường là huyết khối trắng, hỗn hợp; huyết khỗi tĩnh mạch

và huyết khối rải rác ở các mạch máu nhỏ và mao mạch

Huyết khối tĩnhmạch còn được chia làm huyết khối tĩnh mạch nông vàhuyết khối tĩnh mạch sâu.

 Cơ chế hình thành huyết khối

Huyết khối là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh tật và tửvong Người ta nhận thấy rằng có sự khác nhau trong cơ chế bệnh sinh củahuyết khối động mạch và tĩnh mạch; tuy nhiên, cả hai đều liên quan đến sựkích hoạt đông máu [10]

o Cơ chế hình thành huyết khối động mạch[10],[ [11],[39],[40],[41]

Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn củamạch máu Bằng cách phóng thích ra các chất như nitric oxide, prostacyclin…lớp nội mạc giữ cho tiểu cầu ở trạng thái bất hoạt và làm suy yếu sự bám dínhcủa chúng trong trường hợp khôg có chấn thương Các tế bào nội mô cũng tạo

ra các chất ức chế đông máu bao gồm ức chế con đường yếu tô mô (tissuesfactor pathway inhibitor TFPI) và heparin sulphate TFPI ức chế phức hợpyếu tố mô (tissues factor) – VIIa/Xa do đó loại bỏ cả việc sinh ra yếu tố Xa

và IXa và ngăn chặn sự bắt đầu của quá trình đông máu Thrombin tự do vàyếu tố Xa bị ức chế bởi AT Hoạt động ức chế này của AT được tăng cườngbởi heparin sulphate có trên bề mặt các tế bào nội mô Ngoài ra thrombin tự

do liên kết với thrombomodulin và kích hoạt hệ thống PC – một cơ chế kiểmsoát chính của đông máu

Hệ thống chống đông máu PC được bắt đầu khi thrombin liên kết vớithrombomodulin và tạo thành phức hợp thrombin – thrombomodulin làmgiảm mức thrombin tự do do đó ngăn chặn thrombin từ sự phân tách fibrinhoặc tiểu cầu hoạt hóa

Hình 1.9: Tác dụng chống đông máu của protein C hoạt hóa

Thrombin (IIa) liên kết với thrombomodulin (TM) và kích hoạt protein C(PC) liên kết thuận nghịch với thụ thể protein C của tế bào nội mô (EPCR).Protein C hoạt hóa (APC) liên kết với PS làm ức chế Va và VIIIa giúp ngănchặn quá trình đông máu [10]

Kích hoạt chính cho huyết khối động mạch vỡ mảng xơ vữa động mạch.Hậu quả là tiểu cầu và các yếu tố đông máu tiếp xúc với collagen dưới nộimạc bị tổn thương làm khởi phát con đường đông máu nội inh đồng thời hoạthóa tiểu cầu, kích hoạt sự dính và ngưng tập tiểu cầu Tiểu cầu và yếu tố tăngtrưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet derived growth factor – PDGF) có vaitrò mấu chốt trong việc hoạt hóa và kích thích sự tăng sinh của các tế bào cóliên quan như nguyên bào sợi làm thành mạch máu dày và kém đàn hồi Nếucục máu đông thì dứt khỏi thành mạch và đi vào tuần hoàn có thể gây nhữngbiến chứng như tắc mạch não Nhiều bệnh chuyển hóa có thể làm tăng nguy

cơ huyết khối động mạch như rối loạn chuyển hóa lipid, tiểu đường, tănghuyết áp, gout, đa hồng cầu, các bệnh lý mạch máu Ngoài ra một số yếu tốkhác như nam giới, hút thuốc lá, kháng đông lupus cũng được coi là yếu tốnguy cơ gây huyết khối động mạch Huyết khối động mạch có thể dẫn tới cácbiến chứng như thiếu máu chi, nghiêm trọng hơn là đột quỵ, nhồi máu cơ tim

Tế bào nội mô nguyên Tế bào nội mô hoạt hóa

Năm 1856, Virchow – bác sĩ ngưới Đức đã đề xuất một bộ ba nguyênnhân gây ra huyết khối tĩnh mạch bao gồm: tổn thương nội mô, ứ máu tĩnhmạch và tình trạng tăng đông Chức năng của bộ ba Virchow là chứng minhsinh lý cơ bản thúc đẩy sự hình thành của huyết khối tĩnh mạch [12].

1 Tế bào nội mô

Hình 1.11: Tam giác Virchow [12].

 Nội mạc bị tổn thương: Sự không toàn vẹn của nội mạc có thể dẫnđến tắc mạch bởi mất các đặc tính chống tắc mạch và bởi sự bộc lộ các thànhphần hoạt hóa tiểu cầu ở dưới nội mạc Ngoài ra, tế bào nội mạc mất chứcnăng cũng bộc lộ yếu tố tổ chức, bộc lộ endotoxin, IL-1, yếu tố V trên bề mặtcủa nó, cung cấp một bề mặt phospholipid để tạo prỏthombinaza và hậu quả

là hoạt hóa dòng thác đông máu dẫn đến huyết khối [39]

 Những bất thường về dòng chảy của máu:

Những đặc tính của dòng chảy bình thường: Trong những điều kiện

tuần hoàn bình thường, máu chảy trong những lớp hình trụ đồng tâm

 Những bất thường dòng chảy dẫn đến tắc mạch:

- Dòng chảy tăng, độ dịch chuyển cao: Tăng dòng chảy, tăng độ dịchchuyển là hai đặc tính quan trọng của thành động mạch mất chức năng do tổnthương Nội mạc bình thường có các đặc tính chống lại các ảnh hưởng gây tắcmạch do tổn thương cơ học có thể tạo nên: Tế bào nội mạc có một kênh kalinhạy cảm và nó như là một chất dẫn hoá học của sự dịch chuyển tăng và điềunày gắn liền với tăng bài tiết EDRF và bài tiết prostacyclin và t- PA (chất hoạthoá plasminogen dạng tổ chức: tissue-type Plasminogen Activator) cũng đượctăng lên khi tăng lực dịch chuyển Tuy nhiên, dù có các cơ chế bù đắp này,nếu thời gian tổn thương kéo dài, tắc mạch sẽ xảy ra do khả năng bù đắpkhông đáp ứng được Mỗi khi cục đông hình thành, kích thước của nó bị giớihạn bởi các đặc tính chống đông của nội mạc ngay gần khu vực tổn thương.Nhưng cùng với sự hình thành cục đông kích thước vừa phải, có một sự xâmlấn cơ học vào lòng mạch, do vậy, mô hình dòng chảy theo lớp bình thườngcủa máu bị xáo trộn và mô hình dòng chảy hỗn loạn xuất hiện, lực dịchchuyển khu trú tăng lên Hậu quả là tổn thương nội mạc tăng lên, hoạt hoátiểu cầu cũng được thúc đẩy, sự tương tác giữa các tiểu cầu nhiều hơn bởităng số lần va chạm do sự xoáy cuộn tại chỗ của dòng chảy Điển hình choloại cục đông hình thành kiểu này là cục đông giàu tiểu cầu (cục máu trắng)thường gặp trong huyết khối động mạch, đặc biệt tại vị trí đỉnh của huyếtkhối Sau một thời gian, do sự lớn dần của cục đông mà tốc độ dòng chảycũng như mức độ hỗn loạn của nó giảm xuống và điều này giải thích vì saophần đuôi của huyết khối lại ít tiểu cầu, giàu fibrin và hồng cầu (cục máu đỏ)

- Dòng chảy giảm, độ dịch chuyển thấp: Dòng chảy giảm, sự ứ trệ gâyhuyết khối tĩnh mạch:

Giảm khả năng pha loãng các chất hoạt hoá đông máu của dòngchảy đóng vai trò quan trọng trong hình thành huyết khối ở hệ thốngtĩnh mạch, cục đông hình thành trong tình trạng vận tốc dòng chảy thấphoặc một sự ứ trệ tuần hoàn Điển hình trong trường hợp này là bấtđộng sau phẫu thuật, có thai, béo bệu, suy tim bẩm sinh…Tăng áp lực

và tăng sự giãn nở tĩnh mạch là những yếu tố góp phần thúc đẩy hìnhthành huyết khối ở những bệnh nhân này bởi tăng áp lực trong hệ thốngtĩnh mạch gây nên mất chức năng nội mạc, giảm lưu lượng dòng chảylàm hạn chế sự pha loãng các chất hoạt hoá tiểu cầu và các chất hoạthoá đông máu Như vậy huyết khối tĩnh mạch hình thành và lan rộngchủ yếu do vận tốc dòng chảy thấp và thành phần chủ yếu của cục đông

là fibrin và hồng cầu (huyết khối đỏ), khác với huyết khối động mạchgiàu tiểu cầu (huyết khối trắng)

- Độ nhớt máu tăng: Tăng độ nhớt của máu bởi tăng số lượng tếbào, tăng nồng độ các protein huyết tương, tăng các globulin miễn dịch

sẽ dẫn đến giảm tốc độ dòng chảy và dẫn đến tắc mạch

 Bất thường các thành phần máu gây nên tăng đông huyết khối.

Những bất thường về tiểu cầu, yếu tố đông máu, các chất ức chếđông máu cũng như những yếu tố tham gia hệ thống tiêu sợi huyết đơnđộc hoặc kết hợp đều có thể dẫn tới huyết khối

Những bất thường tiểu cầu gây huyết khối:

Các đặc tính làm cho tiểu cầu có tác dụng cầm máu cũng làm chochúng đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây huyết khối

Bình thường, các tiểu cầu lưu hành trong máu không dính vàonhau và không dính vào nội mạc mạch máu Trong những điều kiệngây nên một sự tổn thưng nội mạc, tiểu cầu dính vào thành mạch bị tổnthương (hiện tượng dính) và dính vào nhau (hiện tượng ngưng tập) tạonút cầm máu Khả năng tham gia hình thành huyết khối của tiểu cầuphụ thuộc vào tình trạng hoạt hoá của tế bào này Bề mặt các tiểu cầuhoạt hoá và những chất có nguồn gốc từ tiểu cầu cũng giúp thúc đẩyquá trình hình thành thrombin, dẫn tới tạo fibrin và hậu quả là tăngcường phát triển huyết khối Do tốc độ dòng chảy của máu ở độngmạch lớn hơn tĩnh mạch nên làm dễ dàng hơn sự đổi vị trí của tiểu cầu

ra khỏi dòng chảy bình thường và hướng tới thành mạch, điều này giảithích vì sao tiểu cầu đóng vai trò lớn hơn trong sinh bệnh học tắc độngmạch so với tĩnh mạch

Những bất thường yếu tố đông máu và chống đông máu gây huyết

khối:

* Tăng hoạt hoá các yếu tố đông máu :

Trong điều kiện sinh lý bình thường, các yếu tố và các đồng yếu tốđông máu lưu hành ở dạng tiền men và chúng chỉ có tác dụng tham giavào quá trình đông máu khi đã được hoạt hoá Khi có một nguyên nhânnào đó làm tăng quá trình hoạt hoá các yếu tố đông máu sẽ dẫn đếntăng đông huyết khối

* Giảm nồng độ các chất ức chế đông máu:

Ngay khi quá trình đông máu được khởi động do một nguyên nhânnào đó, một cơ chế điều hoà đông máu cũng được hoạt hoá nhằm điềuhoà sao cho quá trình đông máu chỉ khu trú tại chỗ tổn thương và đủ để

cầm máu, ngăn chặn cục đông lan rộng gây tắc mạch Bất thường sốlượng hoặc chất lượng các chất ức chế đông máu gây nên tăng đôngtiên phát Hầu hết những bất thường này là do đột biến gen gây nên và

do vậy đối với những người này, nguy cơ tắc mạch đeo dẳng họ suốtcuộc đời và thường bị huyết khối tĩnh mạch Trong nhóm bệnh lý này,thường gặp nhất là thiếu hụt AT III, protein S, protein C Tuy nhiên,trong rất nhiều trường hợp huyết khối tĩnh mạch do tình trạng tiền tắcmạch tiên phát gây nên nhưng được thúc đẩy bởi các yếu tố thuận lợinhư có thai, chấn thương, uống thuốc tránh thai, bất động sau phẫuthuật Những tình trạng tiền tắc mạch thứ phát thường liên quan đếnrất nhiều các rối loạn, nó dẫn đến huyết khối và tử vong ở những bệnhnhân này

* Suy giảm hệ thống tiêu sợi huyết:

Đây là một trong những nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch.Tình trạng suy giảm hệ thống tiêu sợi huyết thường do bất thườngplasminogen, bất thường t- PA tuy nhiên tỷ lệ gây huyết khối do cácbất thường dạng này qua thống kê, nghiên cứu của nhiều tác giả là rấtthấp

1.3 MỐI QUAN HỆ GIỮA TĂNG ĐÔNG VÀ HUYẾT KHỐI TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

Rối loạn tế bào plasma từ lâu đã gắn liền với tăng nguy cơ huyết khối

TM [3] Catovsky đã báo cáo 14 trường hợp VTE trên Tạp chí BritishMedical vào năm 1970 [21] VTE trong ĐUTX có khả năng là do sự tăngcường của yếu tố mô và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, kháng PC hoạthóa qua trung gian cytokine, điều hòa của thrombospondin, sản xuất yếu tố