Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)

Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện nhi trung ương (Luận án tiến sĩ)

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -- TRẦN ĐỨC HẬU NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001 TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -TRẦN ĐỨC HẬU NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001 TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN CÔNG KHANH Hà Nội - 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở nước phát triển bệnh ung thư nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ trẻ em sau tai nạn, Mỹ tỉ lệ tử vong ung thư chiếm khoảng 10% trẻ 15 tuổi [1] Ở nước phát triển nước ta, ung thư nguyên nhân hàng đầu bệnh phổ biến gây tử vong nhiễm trùng, suy dinh dưỡng giảm nhiều số bệnh nhân ung thư đến bệnh viện gia tăng năm qua [2-4] Trên giới tỉ lệ mắc hàng năm ung thư trẻ em (< 15 tuổi) nước có thống kê cơng bố có khác nhau, đa số vào khoảng 120140/1000.000 trẻ hàng năm [1] Việt Nam chưa có số liệu tỉ lệ mắc hàng năm Ung thư trẻ em nước phát triển chiếm tỉ lệ khoảng 2% tất trường hợp ung thư [1] Việt Nam chưa có thống kê xác, tỉ lệ cao tỉ lệ trẻ em dân số Việt nam cao tuổi thọ trung bình người Việt Nam thấp U nguyên bào thận loại u đặc thường gặp trẻ em sau u não, u lympho u nguyên bào thần kinh [1] Về chất mô bệnh học, u nguyên bào thận nguyên bào thận tạo thành chiếm khoảng 85% -90% trường hợp ung thư thận trẻ em 15 tuổi theo thống kê nước phát triển [5-7] Trên giới việc nghiên cứu điều trị ung thư trẻ em nói chung u nguyên bào thận nói riêng nhiều năm qua cho kết tốt [5-8] Tuy việc điều trị u nguyên bào thận nước phát triển, có Việt Nam, cịn nhiều khó khăn [9-11] Có cách điều trị áp dụng rộng rãi giới theo SIOP (Sociéte´ International d´Oncologie Pédiatrique : Hội ung thư nhi khoa quốc tế) NWTS (National Wilm’s Tumor Study: Nhóm nghiên cứu u nguyên bào thận quốc gia, Mỹ) Mỗi cách tiếp cận điều trị có ưu nhược điểm riêng áp dụng thực tế điều trị cho bệnh nhân Việc áp dụng phác đồ để điều trị, phác đồ tốt chủ đề tranh luận kéo dài 40 năm qua kể từ nhóm nghiên cứu điều trị u thận lớn đời có cách tiếp cận điều trị khác [5, 6, 12-16] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu u nguyên bào thận Các nghiên cứu có chủ yếu đặc điểm dịch tễ, chung với bệnh khác [2-4], đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng [17, 18] Cho tới có nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh cơng bố sử dụng phác đồ NWTS [10, 11] Tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi trung ương, từ 2000-2008 phác đồ NWTS sử dụng để điều trị cho kết tốt [9, 10] Từ 7/2008 khuôn khổ hợp tác với bệnh viện trường đại học Lund, Thụy điển, áp dụng phác đồ SIOP 2001 để điều trị Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá kết điều trị u nguyên bào thận sử dụng phác đồ SIOP 2001, tính ứng dụng hồn cảnh Việt Nam để phần đưa kết luận lựa chọn phác đồ điều trị u nguyên bào thận Đề tài “ Nghiên cứu kết điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 Bệnh viện Nhi Trung ương” thực với mục tiêu: - Đánh giá kết điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 bệnh viện Nhi trung ƣơng - Đánh giá số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến kết điều trị CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN U nguyên bào thận biết đến lần vào năm 1814 tác giả Rance năm 1877, bác sĩ Jessop mổ thành công u nguyên bào thận lần trẻ tuổi thành phố Leed Anh [19] Sau có nghiên cứu công bố nghiên cứu Max Wilms, bác sĩ phẫu thuật người Đức, mô tả điều trị bệnh nhân u nguyên bào thận năm 1899 coi kinh điển [13, 19] Cho đến năm 1975 có 85 tên gọi cho bệnh dùng y văn Hiện hai tên gọi u nguyên bào thận u Wilms sử dụng toàn giới U nguyên bào thận phát sinh từ nguyên bào hậu thận nguyên thuỷ, dòng tế bào: mầm (blastemal), đệm (stromal) biểu mô (epithelial) với tỉ lệ khác tạo thành [7, 20] U nguyên bào thận u đặc thường gặp trẻ em sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho u nguyên bào thần kinh [1] Bệnh bắt đầu điều trị từ 100 năm nghiên cứu lớn, đầy đủ 40 năm trở lại [7, 13, 21] U nguyên bào thận điều trị thích hợp đầy đủ có kết tốt: 85 - 90% bệnh nhân khỏi bệnh [5, 7, 8, 22-27] Tuy kết điều trị u nguyên bào thận cao việc điều trị nhiều thách thức: nước phát triển giảm tối đa liều điều trị hoá chất, xạ trị để tránh biến chứng muộn cải thiện kết điều trị [5, 7, 23], nước phát triển làm để đạt kết gần nước phát triển hồn cảnh khó khăn nhiều [12, 28, 29] 1.1 DỊCH TỄ HỌC U NGUYÊN BÀO THẬN U nguyên bào thận loại thường gặp thận, chiếm khoảng 85% -95% ung thư thận theo số liệu gần khoảng 5-7% tất bệnh ác tính trẻ em 15 tuổi nước phát triển [1, 5, 7, 21, 30] Tỉ lệ mắc hàng năm u nguyên bào thận trẻ em da trắng 15 tuổi 7,6/ 1000 000 trẻ Mỹ [30] Bệnh thường phát nhiều lứa tuổi 2-5 tuổi, 98% bệnh nhân chẩn đoán trước 10 tuổi U nguyên bào thận gặp trẻ 10 tuổi tháng [7, 31-33] Dưới tháng tuổi thường gặp u trung bì thận bẩm sinh [31, 32, 34], 10 tuổi thường gặp ung thư khác thận [33] Ở Việt Nam, u nguyên bào thận chiếm 5,2% số bệnh nhân vào Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2000-2005 [9], 4,3% số bệnh nhi bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh [11], khoảng 2% ung thư trẻ em Hà Nội theo nghiên cứu Bệnh viện K [35], chẩn đoán giai đoạn muộn nghiên cứu khác tuổi trung bình chẩn đốn 3,05 tuổi (36,7 tháng) [9] Khơng có khác biệt phân bố theo giới tính theo số liệu nước phát triển [1], nghiên cứu thời gian 2000-2005 tỉ lệ trẻ trai/ trẻ gái = 1,7 [9] Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu yếu tố nguy phát sinh u nguyên bào thận môi trường sống, làm việc cha mẹ, tình trạng sức khỏe mẹ, cân nặng trẻ sinh chưa có yếu tố khẳng định rõ ràng có vai trò độc lập phát sinh bệnh [36] 1.2 GEN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG U NGUYÊN BÀO THẬN Từ đầu năm 70 kỷ trước có đề xuất nghiên cứu gen tính chất di truyền u nguyên bào thận Giả thiết đặt u nguyên bào thận phát triển hậu đột biến gen Nếu đột biến xảy trước hợp tử hình thành người bị bệnh có nhiều khả có nhiều khối u Đột biến xảy sau hợp tử hình thành dạng có đột biến thân tế bào nên bệnh nhân thường có khối u [30, 31] Gen liên quan đến u nguyên bào thận phát sau nghiên cứu 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (u Wilms, khơng có mống mắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần) Các bệnh nhân có đoạn gen vị trí 13 cánh ngắn nhiễm sắc thể 11: 11p13 Gen đặt tên WT1 xác định vai trò ức chế phát triển u nguyên bào thận nguyên nhân sau: đặc trưng phần toàn WT1 số bệnh nhân có u nguyên bào thận; đột biến WT1 bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên; đột biến thân (somatic mutations) đồng bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên khơng có tính gia đình [37] Khoảng 15-20% bệnh nhân u nguyên bào thận có đột biến gen WT1 WT1 tác nhân hội chứng WARG Denys-Drash, bệnh nhân hội chứng có nguy bị u nguyên bào thận cao: với WAGR 30% với DenysDrash 95% [38] Gen phát WT2 dựa nghiên cứu gen bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann WT2 nằm vị trí 11p15 [37] Khoảng 5-10% bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có u nguyên bào thận, phát tính dị hợp tử (heterozygosity) đoạn gen WT2 [39] Với trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình nghiên cứu gen xác định gen : FWT1 vị trí 17q12-q21 FWT2 vị trí 19q13.4 [40] Vai trò WT1 trường hợp u ngun bào thận có tiền sử gia đình khơng khẳng định mối liên hệ WT1 gen FWT1, FWT2 [40] Các nghiên cứu di truyền gần ghi nhận đột biến gen TP53 (gen ức chế ung thư), CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinh ung thư (oncogene), WTX (gen ức chế ung thư) [21] bệnh sinh u nguyên bào thận Tuy đột biến gặp nhiều bệnh ác tính khác khơng u nguyên bào thận Những biến đổi di truyền liên quan đến việc phát sinh u nguyên bào thận Các nghiên cứu gần tập trung vào gen có liên quan đến kết điều trị bệnh 1.3 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO THẬN 1.3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Nhiều nghiên cứu cho thấy u ngun bào thận khơng có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu Bệnh thường phát với triệu chứng: khối u vùng hố thận, bụng to, đau bụng, đái máu; việc phát khối u phổ biến nhiều triệu chứng [9, 11, 18, 21, 30, 41] Các triệu chứng sau gặp khơng điển hình: trẻ mệt mỏi, ăn, da xanh Khi thăm khám thường thấy hố thận bên có khối u đầy, sờ thấy khối u đặc, mặt nhẵn, bờ cong, thường không đau khám Khám lâm sàng phát khoảng 25 % bệnh nhân có cao huyết áp số có dị tật bẩm sinh khơng có mống mắt, dị tật sinh dục-tiết niệu (lỗ đái lệch thấp, ẩn tinh hồn) [30, 39] Các vị trí di thường gặp hạch rốn thận, phổi, gan gặp não, tinh hồn, xương U xâm lấn vào niệu quản [42], tĩnh mạch chủ lên đến nhĩ phải [43] Tuỳ theo mức độ phát triển khối u mà biểu lâm sàng có khác nhau, trường hợp di xa, giai đoạn muộn có biểu lâm sàng rối loạn chức quan bị di Khối u thường có ranh giới rõ ràng có dạng gần hình cầu Đường ranh giới với phần nhu mô thận lành tạo vỏ giả thận, mơ thận bình thường bị khối u chèn ép, bị thối hố Khi đường ranh giới có dạng “chèn lấn” Đây đặc điểm giúp phân biệt u Wilms với u khác thận: u trung mô, sarcoma tế bào sáng, u dạng vân u lympho thận Trường hợp ngoại lệ khối u tạo tế bào hậu thận liên kết kém, đường ranh giới có dạng xâm lấn [30] U nguyên bào thận cịn gặp trường hợp thận hình móng ngựa với tỉ lệ cao so với trường hợp bình thường (0,48%) [44] nhiều khơng chẩn đoán lâm sàng trước phẫu thuật Các trường hợp cần phẫu thuật điều trị bảo tồn để tránh phải ghép thận Đa số u Wilms có khối u có số có nhiều khối u thận (6-7%) u hai thận (5-6%) Trong số 3442 bệnh nhân Nhóm nghiên cứu u Wilms quốc gia (NWTSG) Mỹ có 241 (7%) bị hai thận vào lúc chẩn đốn sau 377 (11,8%) có nhiều khối u thận [22].Tỉ lệ bị ung thư hai thận ngang U nguyên bào thận thận gặp thường có sau phúc mạc, nằm sát khơng gắn liền với thận Ngồi có khung chậu, bẹn, ngực, lưng [22] Tại bệnh viện Nhi trung ương, gặp trường hợp u nguyên bào thận bên, trường hợp thận hình móng ngựa với vị trí hố chậu phải (nằm ngồi thận) Các hội chứng liên quan đến u nguyên bào thận gồm có: hội chứng WAGR (bao gồm u nguyên bào thận, khơng có mống mắt, dị tật đường tiết niệu sinh dục chậm phát triển trí tuệ), hội chứng Denys –Drash (bệnh lý thận bẩm sinh, u nguyên bào thận mơ hồ giới tính) hội chứng Beckwith-Wiedemann (lưỡi to, lồi rốn, phủ tạng to phì đại chi) [39] 1.3.2 CHẨN ĐỐN LÂM SÀNG Chẩn đốn lâm sàng u nguyên bào thận tương đối khó khăn khơng có triệu chứng đặc hiệu Có thể nghĩ tới u nguyên bào thận có khối u vị trí hố thận, thường khám lâm sàng bên bụng Những triệu chứng thường gặp đái máu, huyết áp tăng, đau bụng gặp nhiều bệnh ác tính khác, đặc biệt u nguyên bào thần kinh bệnh thường phải chẩn đoán phân biệt với u ngun bào thận 1.3.3 CHẨN ĐỐN HÌNH ẢNH Chẩn đốn hình ảnh có vai trị quan trọng việc chẩn đoán phân giai đoạn u ngun bào thận khơng có xét nghiệm cận lâm sàng (sinh hố, huyết học) có tính đặc hiệu với u ngun bào thận Chẩn đốn hình ảnh gồm có: siêu âm, X-q phổi, chụp thận đường tĩnh mạch, chụp cắt lớp chụp cộng hưởng từ thận Trong chụp thận đường tĩnh mạch sử dụng thời điểm Chụp cộng hưởng từ (MRI) có giá trị mặt hình ảnh chụp cắt lớp (CT) 10 đánh giá khối u thận, thường áp dụng để đánh giá trường họp u nguyên bào thận di não, vị trí di gặp [45] Chẩn đốn hình ảnh giúp đánh giá vị trí kích thước khối u, mức độ xâm lấn khối u so với thận, qua đưa chẩn đốn hình ảnh u nguyên bào thận hay ung thư thận khác tổn thương khác với mức độ xác tương đối [46-48] U nguyên bào thận thường thể siêu âm, CT khối u có ranh giới rõ với tổ chức xung quanh, ranh giới rõ CT sau tiêm thuốc cản quang U thường có hình cầu, có tính chất đè đẩy nhu mô thận xung quanh xâm nhập, thường có hoại tử bên có vơi hố Đồng thời u ngun bào thận khơng bao quanh mạch máu lớn động mạch chủ bụng, đặc điểm để chẩn đốn phân biệt với u nguyên bào thần kinh, thường xuất phát từ sau phúc mạc hay bao quanh mạch máu lớn [46, 49, 50] Chẩn đốn hình ảnh giúp xác định mức độ phát triển, di u nguyên bào thận CT siêu âm phát u nguyên bào thận di căn, tạo huyết khối tĩnh mạch chủ dưới, đài bể thận, niệu quản CT X-q giúp phát u nguyên bào thận di phổi, gan chụp cộng hưởng từ có giá trị cao xác định di não [45] Nếu tổn thương ghi nhận CT khơng có phim chụp phổi (thẳng nghiêng) điều trị bệnh nhân khơng có di phổi [51, 52] Vai trị chẩn đốn hình ảnh việc chẩn đốn điều trị có khác theo hướng tiếp cận điều trị Với SIOP, chẩn đốn hình ảnh có vai trị lớn Việc bệnh nhân điều trị theo hướng phụ thuộc vào chẩn đốn hình ảnh, trừ bệnh nhân tháng tuổi, lứa tuổi tỉ lệ u trung bì thận cao[31, 32, 34] nên bệnh nhân tháng phẫu thuật Nếu chẩn đốn hình ảnh u nguyên bào thận, bệnh nhân điều trị hoá ... nguyên bào thận sử dụng phác đồ SIOP 2001, tính ứng dụng hồn cảnh Việt Nam để phần đưa kết luận lựa chọn phác đồ đi? ?u trị u nguyên bào thận Đề tài “ Nghiên c? ?u kết đi? ?u trị u nguyên bào thận theo phác. .. thận theo phác đồ SIOP 2001 Bệnh viện Nhi Trung ương? ?? thực với mục ti? ?u: - Đánh giá kết đi? ?u trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 bệnh viện Nhi trung ƣơng - Đánh giá số y? ?u tố tiên lƣợng... Y HÀ NỘI -TRẦN ĐỨC H? ?U NGHIÊN C? ?U KẾT QUẢ ĐI? ?U TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001 TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng