Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)

Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III ( Luận án tiến sĩ)

1 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế Tr-ờng đại học y hà nội Lê Thanh Đức nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III Luận án tiến sĩ Y học Hà Nội 2014 Đặt vấn đề Ung th- vú loại ung th- phổ biến phụ nữ nhiều n-ớc giíi Tû lƯ m¾c ung th- vó chn theo ti thay đổi từ - 5/100.000 ng-ời Nhật Bản Mexico đến 30,4 39,4/100.000 ng-ời Đan Mạch, Iceland [1],[2] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh miền Bắc 27,3/100.000 ng-ời, đứng đầu ung th- nữ, miền Nam 17,1/100.000 ng-êi, ®øng thø hai sau ung th- cỉ tư cung [2],[3] Ung th- vú giai đoạn III với đặc điểm bệnh lan rộng chỗ, di hạch vùng, đ-ợc gọi ung th- vú tiến triển chỗ (locally advanced breast cancer) Hầu hết bệnh nhân giai đoạn không mổ đ-ợc Nếu cố mổ không lấy hết đ-ợc mô bị ung th-, bệnh tái phát tiến triển nhanh Tr-ớc đây, ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc th-ờng đ-ợc điều trị xạ trị đơn xạ trị kết hợp phẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm đạt 20-25% [4],[5] Trong năm gần đây, hoá trị tr-ớc phẫu thuật trở thành b-ớc tiến quản lý ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ đ-ợc, chí bảo tồn đ-ợc vú Ph-ơng pháp giúp giảm tỷ lệ tái phát đặc biệt tỷ lệ sống thêm năm đạt 40% với thuốc hoá chất hệ tr-ớc lên đến 75% với phác đồ hệ [6],[7],[8],[9],[10],[11] Adriamycin thuốc cã hiƯu qu¶ cao nhÊt víi ung th- vó Thc cho tỷ lệ đáp ứng 40% dùng đơn độc 70% phối hợp với thuốc khác bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [12],[13] Vì vậy, hầu hết phác đồ hoá chất cho ung th- vú có adriamycin Trong năm gần đây, paclitaxel đ-ợc phân lập từ vỏ thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus brevifolia) cho hiệu v-ợt trội so với thuốc hệ tr-ớc điều trị ung th- vú Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [14],[15] Đây tỷ lệ đáp ứng cao mà thuốc có đ-ợc ung th- vú Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao dùng đơn độc không kháng chéo paclitaxel với adriamycin cho kết tốt Trong nghiên cứu ung th- vú di điều trị tr-ớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đ-ợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18] Tuy nhiên, Việt Nam ch-a có nghiên cứu đánh giá vai trò phác đồ AP điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú Đối với ung thvú giai đoạn III không mổ đ-ợc có yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch dự báo khả đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23] Đây vấn đề cần đ-ợc quan tâm nghiên cứu Chúng tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III với mục tiêu: Đánh giá hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Phân tích số yếu tố liên quan đến kết điều trị Từ đó, so sánh với nghiên cứu phác đồ hoá chất hệ tr-ớc, đ-a khuyến cáo, kiến nghị áp dụng thực tiễn phác đồ AP điều trị bổ trợ tr-ớc mổ ung th- vú giai đoạn III Các yếu tố tiên l-ợng đ-ợc phát công cụ hữu ích để thầy thuốc bệnh nhân đoán tr-ớc diễn biến bệnh t-ơng đối xác có ph-ơng án điều trị thích hợp theo nhóm nguy khác Ch-ơng Tổng quan 1.1 Dịch tễ học ung th- vú 1.1.1 Tình hình mắc ung th- vú giới Ung th- vú (UTV) loại bệnh ung th- phổ biến gây tử vong cao phụ nữ, chiếm 25% tû lƯ chÕt ung th- ë c¸c n-íc phát triển [1],[24],[25] Nhìn chung giới, tỷ lệ mắc bệnh cao Châu Âu, tỷ lệ mắc thấp n-ớc Châu Phi Châu (Hình 1.1) Hình 1.1 Tỷ lệ mắc 100.000 ng-ời vùng giới [26] Ung th- vú có xu h-ớng tăng nhanh nhiều n-ớc Ng-ời ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp lần so với năm 50 kỷ XX số n-ớc có công nghiệp phát triển mạnh năm qua nh- Nhật Bản, Singapore, số thành phố Trung Quốc [2] Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nh-ng tỷ lệ tử vong giữ mức ổn định tiến sàng lọc phát sớm thành tựu đạt đ-ợc điều trị, đặc biệt điều trị toàn thân [2] nơi đ-ợc sàng lọc th-ờng xuyên chụp X quang tuyến vú, UTV giai đoạn III v-ợt 5% số bệnh nhân đ-ợc phát Những vïng cã ®iỊu kiƯn y tÕ kÐm, UTV ë giai đoạn chiếm từ 30% đến 50% số bệnh nhân [27] Ung th- vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% tr-ờng hợp UTV chẩn đoán [28] 1.1.2 Tình hình mắc ung th- vú Việt Nam Tại Việt Nam, UTV đứng đầu ung th- nữ tỷ lệ mắc Theo ghi nhËn ung th- ë Hµ Néi vµ thµnh Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 -ớc tính khoảng 17,4/100.000 ng-ời [2],[3] Đối với UTV giai đoạn III tác giả quan tâm nghiên cứu, hiƯn chóng t«i ch-a cã sè liƯu vỊ tû lƯ bệnh nhân giai đoạn 1.2 Bệnh sinh ung th- vú Đa số tr-ờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt thuỳ ống dẫn sữa tuyến vú Các ung th- xuất phát từ thành phần khác tuyến vú gặp Do vậy, nhắc đến UTV nói đến ung th- biểu mô (UTBM) vú Các tế bào biểu mô bị ung th- hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày chu kỳ Ban đầu, tế bào nhân lên nh-ng ch-a phá vỡ màng đáy Nếu bệnh đ-ợc phát giai đoạn này, ng-ời ta gọi UTBM chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung th- xâm nhập Từ ổ ung th- nguyên phát, bệnh lan rộng cách sau: X©m lÊn trùc tiÕp: sù x©m lÊn trùc tiÕp th-ờng phân nhánh, cho hình ảnh hình đặc tr-ng phẫu tích bệnh phẩm phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị, u phát triển da nông cân ngực sâu Phát triĨn däc theo c¸c èng tun vó: cã thĨ gây tổn th-ơng toàn vú, điển hình UTV viêm Theo đ-ờng bạch huyết: nhờ mạng l-ới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới chặng hạch hạch nách vị trí hay gặp vị trí dẫn l-u dịch, bạch huyết vú Từ tế bào ung th- tiếp tục lên hạch th-ợng đòn vào hệ tĩnh mạch Các hạch vú th-ờng bị di căn, sau tới hạch trung thất Theo đ-ờng máu: th-ờng tới x-ơng, phổi, gan, não Khoảng 20-30% bệnh nhân hạch nách âm tính nh-ng có di xa chứng tỏ di theo đ-ờng máu chủ yếu bệnh nhân 1.3 Xếp giai đoạn ung th- vú 1.3.1 Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch di (TNM) Bảng 1.1 hệ thống xếp giai đoạn (năm 2009) HiƯp héi Phßng chèng Ung th- Qc tÕ (UICC) Uỷ ban Liên kết chống Ung thHoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30] Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú UICC- 2009 T: U nguyên phát Tx Không đánh giá đ-ợc có u nguyên phát hay không T0 Không có u nguyên phát Tis UTBM chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ chỗ, bệnh Paget núm vú u T1 U có đ-ờng kính lớn 2cm T1mic Vi xâm nhập đ-ờng kính lớn T1a U có đ-ờng kính lớn > 0,1cm 0,5cm T1b U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 0,5cm 1cm T1c U có đ-ờng kính lớn > 1cm 2cm T2 U có đ-ờng kính lớn > 2cm 5cm T3 T4 T4c U có đ-ờng kính lớn > 5cm U xâm lấn thành ngực da kích th-ớc (thành ngực gồm x-ơng s-ờn, gian s-ờn, c-a tr-ớc, không tính ngực) U xâm lấn thành ngực Phù (gồm phï da cam), lt da vïng vó, cã c¸c nèt da vú bên Biểu T4a T4b T4d UTBM viêm T4a T4b 0,1cm Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú UICC- 2009 (tiếp) N : Hạch vùng Nx Không đánh giá đ-ợc di hạch vùng (đã lấy bỏ tr-ớc đó) N0 Không di hạch vùng N1 Di hạch nách bên di động N2 Di hạch nách bên cố định dính di hạch vú bên nh-ng không di hạch nách N2a Di hạch nách bên cố định dính N2b Di hạch vú bên nh-ng không di hạch nách N3 Di hạch hạ đòn bên có không kèm hạch nách bên, di hạch vú bên kèm di hạch nách bên, di hạch th-ợng đòn bên có không kèm hạch nách hạch vú bên N3a Di tới hạch hạ đòn bên N3b Di hạch vú bên có kèm hạch nách bên N3c Di hạch th-ợng đòn bên M : Di xa Mx Không xác định đ-ợc di xa hay không M0 Không di xa M1 Có di xa 1.3.2 Xếp giai đoạn lâm sàng Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, giai đoạn UTV đ-ợc nhóm lại nh- trình bày Bảng 1.2 Cách phân loại xếp thêm giai đoạn IIIC đ-ợc tách từ nhóm IIIB cũ Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung th- vú Giai đoạn TNM t-ơng ứng TisN0 M0 I T1N0 M0 T0N1 M0 IIA T1 N1 M0 T2N0 M0 IIB T2N1 M0 T3N0 M0 T0N2 M0 T1N2 M0 IIIA T2N2 M0 T3N1 M0 T3N2 M0 T4N0M0 IIIB T4N1M0 T4N2M0 IIIC T bÊt kú, N3, M0 IV T bÊt kú, N bất kỳ, M1 1.3.3 Ung th- vú giai đoạn III mổ đ-ợc không mổ đ-ợc Phân chia giai đoạn nói có ý nghĩa nhiều tiên l-ợng bệnh Tuy vậy, UTV giai đoạn III, cách phân chia ch-a sát với thực tế điều trị Trong điều trị, tr-ờng hợp UTV giai đoạn III cần chia loại mổ đ-ợc không mổ đ-ợc Ng-ời ta gọi UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc UTV tiến triển chỗ Haagensen Stout phân định tr-ờng hợp mà phẫu thuật cắt tuyến vú triệt có kết thấp, nguy tái phát cao [31] Các đặc điểm UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc nh- sau: - Phù da lan réng trªn 1/3 vó - Lt da réng - Có nốt vệ tinh - Ung th- vú viêm - Khối u cố định thành ngực - Khối u cạnh x-ơng ức, với nhiều khả di hạch vú - Phù cánh tay - Hạch nách từ 2,5 cm trở lên - Hạch nách dính cấu trúc sâu nách - Di hạch th-ợng đòn bên Nh- vậy, t-ơng ứng với hệ thống xếp giai đoạn TNM phân chia nh- sau: - Giai đoạn III không mổ đ-ợc: gồm hầu hết tr-ờng hợp giai đoạn III, cụ thể nh- sau: Tổn th-ơng vú không cho phép mổ: + Tất tr-ờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0 + Các tr-ờng hợp T4b có phù, loét da réng, cã nhiỊu nèt vƯ tinh trªn da víi tỉn th-¬ng da réng h¬n 1/3 vó, N bÊt kú, M0 Tổn th-ơng hạch không cho phép mổ + Tất tr-ờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0 + Các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định đ-ờng kính khối hạch 2,5cm gây phù cánh tay - Giai đoạn III mổ đ-ợc: u nguyên phát hạch không dính với mô xung quanh, gồm số tr-ờng hợp giai đoạn IIIA: T3N1 M0 tr-ờng hợp 10 chọn läc sè N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) cã c¸c hạch nách dính nh-ng di động, kích th-ớc khối hạch d-ới 2,5cm Các tr-ờng hợp khối u xâm lấn da Ýt (1/3 vó), cã thĨ kh©u kÝn vÕt mỉ sau cắt bỏ hạch nách di động mổ đ-ợc Các tr-ờng hợp đ-ợc chọn lọc số T4bN0M0, T4bN1M0 T4bN2aM0 1.4 Điều trị ung th- vú Điều trị UTV theo khoa học bao gồm biện pháp sau: 1.4.1 Các ph-ơng pháp chỗ, vùng 1.4.1.1 Phẫu thuật - Phẫu thuật bảo tồn: cắt rộng vùng mô có u vét hạch nách bên vú tổn th-ơng Phẫu thuật bảo tồn đ-ợc thực khối u nhỏ, đơn ổ, không vùng trung tâm Ph-ơng pháp giúp giữ ®-ỵc tun vó, cã ý nghÜa vỊ thÈm mü - Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt cải biên: cắt toàn tuyến vú, để lại ngực, vét hạch nách bên vú tổn th-ơng Ph-ơng pháp hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt theo Halsted tr-ớc (cắt ngực tới sát x-ơng s-ờn) - Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ ph-ơng pháp khác (vạt cơ, đặt túi n-ớc muối sinh lý v.v.) - Phẫu thuật sẽ: loại bớt tổn th-ơng vú giai đoạn muộn, đặc biệt tổn th-ơng loét dai dẳng, ảnh h-ởng chất l-ợng sống bệnh nhân - Phẫu thuật triệu chứng: cố định x-ơng gãy 1.4.1.2 Xạ trị Ph-ơng pháp sử dụng xạ I-on hoá l-ợng cao tác động vào tổn th-ơng (u, hạch) vùng nhiều tế bào ung th- sau mổ Đây ph-ơng pháp điều trị chỗ, vùng Các ph-ơng pháp xạ trị UTV bao gồm: - Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt cải biên: xạ trị thành ngực hạch vùng, đ-ợc định cho tr-ờng hợp có u >5cm và/hoặc > hạch nách d-ơng tính nhằm giảm thiểu tái phát chỗ, vùng Với tr-êng ... tiêu: Đánh giá hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Phân tích số yếu tố liên quan đến kết điều trị Từ đó, so sánh với nghiên cứu phác đồ hoá... điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23] Đây vấn đề cần đ-ợc quan tâm nghiên cứu Chúng tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP ung th- vú giai đoạn III. .. hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật chiến l-ợc điều trị ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc Trong UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc, hoá trị cần phối hợp với ph-ơng pháp phác nh- phẫu thuật, xạ trị,