Đề cương thực tập bào chế 1 thuốc nhỏ mắt cloramphenicol, thuốc tiêm lidocain, thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat

Đề cương thực tập môn bào chế 1, thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat, thuốc nhỏ mắt chloramphenicol, thuốc tiêm lidocain, công thức, cách pha chế, kế hoạc thực tập...Dành cho sinh viên chính quy, liên thông, văn bằng 2 đại học y dược tp hcm

MỤC LỤC

PHẦN I: THUỐC TIÊM LIDOCAIN 1

1 Đặt vấn đề 1

2 Mục tiêu 1

3 Phương pháp, nguyên vật liệu, dụng cụ, máy – thiết bị 1

3.1 Phương pháp đẳng trương hóa 1

3.2 Hóa chất 2

3.3 Dụng cụ 3

4 Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện 3

4.1 Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế 3

4.2 Lý luận thành lập công thức 4

4.3 Xây dựng công thức 5

4.4 Công thức bào chế 6

4.5 Tiến hành bào chế 6

5 Nhãn 7

Tài liệu tham khảo 8

PHẦN II: THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL 9

1 Đặt vấn đề 9

2 Mục tiêu 9

3 Phương pháp, nguyên vật liệu , dụng cụ, máy - thiết bị 9

3.1 Phương pháp đẳng trương hóa 9

3.2 Hóa chất 10

3.3 Dụng cụ 11

4 Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện 11

4.1 Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế 11

4.2 Lý luận thành lập công thức 12

4.3 Xây dựng công thức 13

4.4 Công thức bào chế 14

4.5 Tiến hành bào chế 15

5 Nhãn 15

PHẦN III: THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 17

1 Đặt vấn đề 17

2 Mục tiêu 17

3 Phương pháp, nguyên vật liệu , dụng cụ, máy, thiết bị 17

3.1 Phương pháp đẳng trương hóa 17

3.2 Hóa chất 17

3.3 Dụng cụ 18

4 Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện 19

4.1 Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế 19

4.2 Lý luận thành lập công thức 19

4.3 Xây dựng công thức 20

4.4 Công thức bào chế 21

4.5 Tiến hành bào chế 21

5 Nhãn 22

Tài liệu tham khảo 23

KẾ HOẠCH THỰC TẬP PHẦN THUỐC TIÊM VÀ THUỐC NHỎ MẮT 24

PHẦN I: THUỐC TIÊM LIDOCAIN

1 Đặt vấn đề

Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, được đưa vào cơ thể dưới dạng lỏng, theo đường qua

da hoặc niêm mạc bằng y cụ thích hợp nhằm mục đích phòng trị bệnh, chẩn đoán và một số mụcđích khác [2]

Thuốc tiêm lidocain là dung dịch vô khuẩn của lidocain hydroclorid trong nước để pha thuốctiêm, được dùng để gây tê tại chỗ, thời gian tác dụng trung bình Được sử dụng rộng rãi nhất vì tênhanh, mạnh, kéo dài Lidocain còn được sử dụng làm thuốc chống loạn nhịp Cơ chế tác độngcủa lidocain là giảm tính thấm màng tế bào với ion Na+ do gắn vào mặt trong màng tế bào, ngăn

sự khử cực màng tế bào, dẫn đến ngăn cản sự dẫn truyền thần kinh[3]

Thuốc tiêm Lidocain HCl có thể được bào chế ở các nồng độ khác nhau: 0,5%, 1%, 2%, 4%,10%, 20% tùy nơi cần tác động và yêu cầu thời gian tác động[2]

Khi phối hợp Lidocain và Adrenalin sẽ làm tăng hiệu lực của lidocain gấp 2 -3 lần giúp kéo dàithời gian gây tê, sự hấp thu và độc tính của lidocain đều giảm [5] Nồng độ an toàn của Adrenalinkhi dùng phối hợp không vượt quá 1/200000 (5 µg/ml) [3]

Với định hướng bào chế thuốc tiêm bắp đơn liều, dạng bào chế ống thuốc tiêm thể tích 2 ml đượclựa chọn để nghiêm cứu

2 Mục tiêu

Pha chế 2000 ml dung dịch thuốc tiêm phối hợp Lidocain HCl 1% và Adrenalin tartrat 1/200000đạt tiêu chuẩn thuốc tiêm, đóng thành 900 ống, mỗi ống 2 ml

3 Phương pháp, nguyên vật liệu, dụng cụ, máy – thiết bị

3.1 Phương pháp đẳng trương hóa

Nồng độ đẳng trương thường được biểu thị theo 3 cách: nồng độ mol/l, nồng độ đương lượngmEq/lit và nồng độ Osmol/l, cách này thường hay sử dụng nhất

Nồng độ Osmol biểu thị quan hệ giữa nồng độ mol của chất tan, độ phân ly của chúng trong dungdịch nước với áp suất thẩm thấu được tạo ra

Số Osmol= Số mol/l x số phần tử phân ly

Thực tế hay dùng mili Osmol(mOsmol) = 1/1000 Osmol

Nồng độ thẩm thấu của huyết tương, dịch thể là 290 mOsmol Vì vậy thuốc tiêm Lidocain phải có

Bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi xám Dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%

 Phễu thủy tinh xốp G4, giấy lọc

4 Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện

4.1 Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế

Yêu cầu chất lượng

Đạt yêu cầu theo chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” Dược điển Việt Nam IV(Phụ lục1.19):

Màu sắc: Không màu

Độ trong: Thuốc tiêm dạng dung dịch phải trong suốt và không có các tiểu phân không tan khikiểm tra bằng mắt thường ở điều kiện quy định

Thử vô khuẩn: Phải vô khuẩn

Chất gây sốt: Không được có

Yêu cầu bao bì

Bao bì thuốc tiêm, mặt trong tiếp xúc trực tiếp với thuốc Vì vậy bao bì cần chọn chất liệu cấu tạokhông gây ảnh hưởng tới tính chất của dạng thuốc Ngoài ra, chúng có chức năng quan trọngtrong bảo vệ ổn định chất lượng của thuốc trong vận chuyên, bảo quản và sử dụng.( chương thuốctiêm)

Yêu cầu chất lượng chung:

+ Phải bền vững, không tiết ra tạp khi tiếp xúc với dung dịch thuốc

+ Phải kín đảm bảo vô trùng trong thời gian bảo quản

+ Bao bì đồng thể đễ đáp ứng hơn bao bì không đồng thể

+ Bao bì trước khi đóng thuốc phải sạch khô vô khuẩn

Vệ sinh sạch sẽ, đảm bảo vô khuẩn

Xử lý ống rỗng dùng đóng thuốc tiêm:

- Chọn ống: chọn ống thủy tinh một đầu nhọn, không nứt vỡ, không dính bẩn, kích thước ống vừa

phải, bề mặt ống không có dấu hiệu bất thường.

- Rửa ngoài: úp ngược ống cho đầu ống hướng xuống, cho vòi nước chảy mạnh qua theo chiều từđáy ống đến đầu ống, rửa lại với nước cất, cuối cùng với nước cất pha tiêm

- Rửa trong: rửa ống bằng nước cất pha tiêm trong hệ thống chân không đến khi nước rửa đạt độtrong bằng nước cất pha tiêm (kiểm tra bằng cách soi độ đục)

Soi độ đục: lấy 1 ít nước rửa cuối cùng vào cốc thủy tinh 100ml, lấy 1 mẫu trắng là nước cất phatiêm Soi độ đục, nước rửa không được đục hơn mẫu trắng

- Sấy khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 60 - 70 oC

4.2 Lý luận thành lập công thức

Lidocain dạng base không tan trong nước, trong khi đó dạng muối hydroclorid rất tan trong nước,

cả hai dạng đều tan trong ethanol 96% Dạng Lidocain HCl được sử dụng để làm thuốc pha tiêm.Adrenalin có tác dụng co mạch, tăng tác dụng gây tê của Lidocain nên được dùng để phối hợpvới Lidocain Dạng muối Adrenalin tartrat dễ tan trong nước nên được chọn để pha chế

Thuốc tiêm lỏng là dạng hoàn thiện vì nó sẵn sàng cho sử dụng, không phải qua khâu phối hợpvới dung môi và chất dẫn [4] Nước cất đã loại oxy hòa tan được chọn làm dung môi vì nướctương hợp rất cao với các mô của cơ thể, vừa dễ sử dụng và an toàn hơn so với dung môi ethanol,mặt khác Lidocain HCl và Adrenalin tartrat đều tan tốt và ổn định trong môi trường nước Mặtkhác Lidocain và Adrenalin rất dễ bị oxy hóa nên cần phải loại oxy hòa tan trong nước cất

Dược điển Anh quy định pH của thuốc tiêm phối hợp Lidocain và Adrenaline trong khoảng 3,0 –4,5 (Appendix V L) Dược điển Mỹ quy định pH của thuốc tiêm phối hợp Lidocain và Adrenalinetrong khoảng 3,3 – 5,5

Lidocain ổn định ở khoảng pH rộng (3,5 – 7,5) nên sử dụng chất điều chỉnh pH là dung dịchNaOH 10% hay dung dịch HCl 10% để điều chỉnh [4] Do đó, đề nghị điều chỉnh pH thuốc tiêmđến pH 4,5 – 5 Ở pH này, thuốc tiêm đảm bảo được tác dụng, phù hợp pH sinh lý cơ thể và hoạtchất hòa tan ổn định trong dung môi

Lidocain có nhóm amin bậc 3 nên dễ bị dealkyl oxy hóa tại nitơ Adrenalin là một chất khử nêncũng rất dễ bị oxy hóa Do vậy phải dùng chất chống oxy hóa Thông thường người ta sử dụngcác muối sulfit như natri sulfit, natri bisulfit, natri metabisulfit cho thuốc tiêm nước hoặcadrenalin, morphin sulfat, vitamin C, natri iodide, thioure (thích hợp hơn cho thuốc tiêm vitaminC) Đây là các chất chống oxy hóa trực tiếp bằng cách khử oxy và các gốc oxy hóa giúp bảo vệdược chất [4]

Do dung dịch lidocain được pha chế có pH 4,5 – 5 mà natri metabisulfit được sử dụng làm chấtchống oxy hóa ở pH thấp và có tác dụng kháng khuẩn nhẹ ở pH acid nên ưu tiên chọn natrimetabisulfit làm chất chống oxy hóa

Dung dịch lidocain hydroclorid 1% nhược trương so với huyết tương (nồng độ thẩm thấu huyếttương là 290 mOsmol/L) nên khi tiêm vào máu, dung dịch nhược trương này sẽ làm cho hồng cầu

và các tế bào trương phồng và có thể bị vỡ Do đó, thuốc phải đảm bảo yêu cầu đẳng trương tránhphá hủy tế bào, tránh gây đau và dễ dung nạp

Natri clorid rất tan trong nước, dễ kiếm, rẻ tiền, không tương kỵ với hoạt chất và không có tácdụng dược lý riêng và phổ biến do đó được chọn để làm chất đẳng trương hóa

Lượng NaCl cần dùng để đẳng trương hóa 2000 ml thuốc tiêm như sau:

Nồng độ thẩm thấu của huyết tương là 290 mOsmol/l Vì vậy thuốc tiêm Lidocain phải có áp suấtthẩm thấu là 290 mOsmol/l

Thành phần các chất trong 2000ml thuốc tiêm Lidocain

Thành phần Khối lượng (g) Phân tử lượng Số phân tử phân ly

Số mOsmol/l = số Mol/L x số phân tử phân ly x 1000

Ta có : số mOsmol/L của dung dịch đẳng trương = 290 mOsmol/L

Lượng dung dịch NaOH hoặc HCl cho vào để điều chỉnh pH không đáng kể,nên:

Số mOsmol/L của Lidocain.HCl.H2O :

Vậy số mOsmol/L cần thêm vào để đạt đẳng trương = 290 – 69,25 – 15.78 = 204,97 mOsml/L

Suy ra lượng NaCl cần dùng:

+ Đun sôi nước cất pha tiêm để nguội

+ Cho vào becher 2000ml khoảng 1500ml nước cất, hòa tan lần lượt lidocain hydroclorid,adrenalin tartrat, natri metabisulfit và natri clorid, khuấy kĩ cho tan hoàn toàn

+ Kiểm tra pH dung dịch vừa pha Sử dụng NaOH 10% hay HCl 10% để điều chỉnh pHcủa dung dịch về khoảng pH 4,5 – 5

+ Cho dung dịch trên vào bình định mức 2000ml, tráng becher với nước cất Thêm nướccất vừa đủ 2000 ml

+ Kiểm tra lại pH dung dịch sau khi thêm nước cất và hiệu chỉnh nếu pH chưa đạt

- Lọc trong:

+ Lọc dung dịch vừa pha với phễu lọc thủy tinh xốp G4, lọc với nước cất pha tiêm vài lầnqua phễu để làm sạch phễu Tráng bình nón bằng nước cất pha tiêm Dùng giấy lọc vô trùng làmtiền lọc.

+ Lọc dung dịch thuốc qua hệ thống máy chân không với phễu thủy tinh xốp G4

- Dung dịch thuốc tiêm sau khi lọc phải trong suốt nên cần kiểm tra lại độ trong của dung dịchbằng phương pháp soi Nếu chưa đạt phải tiến hành lọc lại

- Lọc qua màng lọc milipore 0,22 mm

- Đóng ống: đóng ống với thể tích 2,0 ml mỗi ống So với ống chuẩn ngang mực nước

- Rửa đầu ống bằng nước cất pha tiêm, hàn ống

-Tiệt trùng: luộc ở nhiệt độ 100oC, thời gian 30-60 phút

- Kiểm tra cảm quan:

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM

41 Đinh Tiên Hoàng Quận 1

Thuốc tiêm LIDOCAIN 1%

Công dụng: Thuốc tê

Cách dùng: Tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da

SĐK: Ngày pha chế:

Số lô: Hạn sử dụng:

ĐKBQ: Nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ 15 - 25 0C

RX_Thuốc bán theo đơn

Tài liệu tham khảo

[1] British Pharmacopoeia 2013

[2] Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y học 2010

[3] Dược Thư Quốc Gia Việt Nam dùng cho tuyến y tế cơ sở, NXB Y học 2007

[4] Lê Quan Nghiệm, Thuốc tiêm, Bào Chế và Sinh Dược Học, Tập 1, NXB Y Học, 2010 tr 152

117-[5] Mai Phương Mai, Thuốc tê, Dược lý học, tập 1, NXB Y học, 2014 trang 93

[6] US Pharmacopoeia 30-NF25 2007, page 2475

PHẦN II: THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL

1 Đặt vấn đề

Cloramphenicol là một kháng sinh kiềm khuẩn, có hoạt phổ rộng trên vi khuẩn Gram dương vàGram âm Hàm lượng Cloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ mắt thường dùng là 0,4% và0,5% Do dung dịch có nồng độ 0,4% có độ tan tốt hơn và độ ổn định cao hơn dung dịch có nồng

độ 0,5 % nên chọn bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol có nồng độ 0,4%

Cloramphenicol bền ở pH acid nhưng khó tan, ở pH kiềm dễ tan nhưng kém bền Theo Dượcđiển Việt Nam IV, pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol từ 7,0-7,5 Chọn pH = 7,1

để đảm bảo độ tan và độ ổn định của hoạt chất

Dexamethason natri phosphat là một glucocorticoid tổng hợp, có tác dụng chống viêm, chống dịứng và ức chế miễn dịch Hàm lượng Dexamethason natri phosphat thường dùng trong thuốc nhỏmắt là 0,1% [6]

Phối hợp Cloramphenicol và Dexamethason natri phosphat trong thuốc nhỏ mắt để tăng hiệu lựckháng khuẩn, kháng viêm, giảm triệu chứng do viêm

2 Mục tiêu

Pha chế 200ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa Cloramphenicol 0,4% và Dexamethason 0,1% đạttiêu chuẩn thuốc nhỏ mắt , đóng thành 20 chai, mỗi chai 8ml

3 Phương pháp, nguyên vật liệu , dụng cụ, máy - thiết bị

3.1 Phương pháp đẳng trương hóa

Áp dụng công thức LUMIÈRE CHEVROTIER [4]:

x= 0 ,52−|Δtt1|

|Δtt2|Trong đó:

x : lượng chất đẳng trương cần thêm vào 100ml dung dịch nhược trương (g)

t1: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương

t2: độ hạ băng điểm của dung dịch 1% của chất dùng để đẳng trương hóa Ở đây dùng NaCl thì t2 = -0,58 oC

Công thức trên có thể được viết lại như sau:

x= 0,52−|Δtt1|

|Δtt2| ×

V

100Trong đó V là thể tích dung dịch cần được đẳng trương (ml)

2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-Tính chất: bột kết tinh màu trắng, trắng xám hoặc trắng vàng hay tinh thể hình kim hoặc phiếndài Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và trong propylen glycol.

Dexamethason natri phosphat

C22H28FNa2O8P P.t.l: 516,4

Dexamethason natri phosphat là9-fluoro-11b,17-dihydroxy-16a-methyl-3, dien-21-yl natri phosphat, phải chứa từ 97,0 đến 103,0% C22H28FNa2O8P, tính theo chế phẩmkhan và không có ethanol

20-dioxopregna-1,4-Tính chất: bột trắng hoặc gần như trắng đa hình, rất dễ hút ẩm Dễ tan trong nước, khó tan trongethanol 96%, thực tế không tan trong ether và methylen clorid

Tá dược

Hệ đệm

Hệ đệm Palitzch gồm acid boric và natri borat

Acid boric phải chứa từ 99,0 đến 100,5% H3BO3

Natri borat phải chứa từ 99,0 đến 105,0% Na2B4O7.10H2O

Chất đẳng trương

Natri clorid dược dụng phải chứa từ 99,0 đến 100,5% NaCl, tính theo chế phẩm làm khan

 Bông, giấy lọc, đũa khuấy, phễu lọc.

 Chai nhựa và ống nhỏ giọt

 Cân phân tích

 Bếp điện

 Nồi hấp

4 Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện

4.1 Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “ Thuốc nhỏ mắt ” (Phụ lục 1.14) trangPL-21 như sau:[2]

Yêu cầu chất lượng

Độ trong : dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không màu ( thử theo phụ lục 11.8 phần B )Kích thước tiểu phân : không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt thường ( thử theo phụ lục11.8 phần A )

Thử vô khuẩn : phải đạt yêu cầu thử vô khuẩn (phụ lục 13.7 )

Dung môi để pha chế phải đạt tiêu chuẩn như thuốc tiêm

Trong thành phần thuốc nhỏ mắt có thể thêm tá dược (là loại dược dụng có độ tinh khiết cao ) đểđiều chỉnh độ đẳng trương, độ nhớt, đệm ổn định pH, chất làm tăng độ tan, ổn định hoạt chất …không được ảnh hưởng xấu đến tác dụng của thuốc, không gây kích ứng mắt

Yêu cầu về bao bì

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra được bằng mắt độ trong củadung dịch

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tương tác về mặt vật lý hay hóa học vớithuốc

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng yêu cầu như trong phụ lục 17.3.3

Phải có bộ phận nhỏ thích hợp Thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vượt quá 10ml

Thuốc nhỏ mắt phải được pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn Các dụng cụ, thiết bị và

đồ đựng dùng trong pha chế - sản xuất phải sạch và vô khuẩn…

4.2 Lý luận thành lập công thức

Cloramphenicol là chất khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 % và nước nóng nhưng do nó

là hoạt chất chính để pha chế thuốc nhỏ mắt nên không dùng ethanol 96 % làm dung môi , vàcũng không dùng nhiệt độ lớn hơn 80oC vì bị phân hủy

Cloramphenicol có độ tan bão hòa trong nước là 0,25%, tuy nhiên ở nồng độ này không đạt hiệuquả trị liệu Hàm lượng Cloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ mắt thường dùng là 0,4% và0,5%[2] Do dung dịch có nồng độ 0,4% có độ tan tốt hơn và độ ổn định cao hơn dung dịch cónồng độ 0,5 % nên chọn bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol có nồng độ 0,4%

Để pha được dung dịch có nồng độ 0,4% thì cần phải làm tăng độ tan của Cloramphenicol bằngcách tăng nhiệt độ hoặc thay đổi pH do Cloramphenicol tan tốt trong môi trường kiềm Tuynhiên nếu pH quá kiềm thì hoạt chất dễ bị mất hoạt tính

Dexamethason không tan trong nước nên sử dụng dạng muối Dexamethason natri phosphat dễtan trong nước, bền ở pH 6,6-7,8 [5]

Thuốc nhỏ mắt phải có từ 6,3 – 8,6 để tránh gây kích ứng cho mắt Theo dược điển Pháp thuốcnhỏ mắt nên có pH từ 6,4 – 7,8

Chọn hệ đệm Palitzsch (acid boric – borat) để pha dung dịch có pH từ 7,0 – 7,5 giúpCloramphenicol và Dexamethason natri phosphat hòa tan, ổn định, không gây kích ứng mắt

Đa số các hoạt chất dùng trong các thuốc nhỏ mắt thường ở nồng độ thấp và thường nhượctrương so với nước mắt nên việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ mắt là cần thiết vì nếu thuốc nhỏ mắtkhông đẳng trương sẽ làm kích ứng mắt, nước mắt tiết ra nhiều và đẩy thuốc ra ngoài

Bình thường mắt có thể chịu đựng được dung dịch Natri clorid từ 0,5-1,8% nên đề nghị chọnNatri clorid là chất đẳng trương vì không có tương tác hóa học với Cloramphenicol vàDexamethason natriphosphat, thông dụng, rẻ tiền, dễ kiếm, không gây tương kỵ với các thànhphần khác trong công thức, không có tác dụng dược lý riêng