bài thu hoạch thực tập bào chế 1 thuốc nhỏ mắt

ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay các chế phẩm thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol trên thị trường Việt Nam phần lớn đều có nồng độ hoạt chất chloramphenicol là 0,4%.. Do đó, để khắc phục hai vấn đề này nhó

THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay các chế phẩm thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol trên thị trường Việt Nam phần lớn đều có nồng độ hoạt chất chloramphenicol là 0,4% Tuy nhiên vì đây là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và ở nồng độ này tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh còn yếu nên phải sử dụng nhiều lần trong ngày Ngoài ra,

do các thuốc nhỏ mắt có độ nhớt thấp nên thời gian thuốc lưu lại mắt ngắn làm giảm sinh khả dụng Việc sử dụng nhiều lần trong ngày sẽ gây bất tiện cho bệnh nhân và nếu dùng lâu dài sẽ dẫn đến khô mắt Do đó, để khắc phục hai vấn đề này nhóm sinh viên Dược văn bằng 2 đề nghị nghiên cứu công thức thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol mới với nồng độ hoạt chất cao hơn để tăng tác dụng kháng khuẩn và bổ sung thêm tá dược làm tăng độ nhớt để tăng sinh khả dụng của thuốc

2 MỤC TIÊU

Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol mới để tăng tác dụng nhưng vẫn phải đạt được các yêu cầu về pH, độ trong, độ vô trùng… theo tiêu chuẩn của Dược Điển Việt Nam IV

Trang bị các kỹ năng của quy trình xứ lý bao bì, quy trình pha chế thuốc, trang thiết bị dụng cụ, vệ sinh phòng pha chế cũng như các kỹ năng làm việc của nhà khoa học để thuốc sau khi nghiên cứu thành công có thể sản xuất và đưa ra thị trường

3 NỘI DUNG PHƯƠNG PHÁP

3.1 Phương pháp nghiên cứu

Khảo sát độ tan của chloramphenicol ở các nồng độ 0,25%, 0,4%, 0,5% và 0,75% với

2 pH là 6,8 và 7,8 thông qua nhiệt độ và thời gian gia nhiệt Khảo sát độ ổn định và

độ già hóa nhanh của sản phẩm bằng cách theo dõi ở nhiệt thường và nhiệt độ 4oC Từ

đó tìm ra công thức tối ưu

3.2 Quy trình thực hiện

3.2.1 Quy trình xử lý bao bì đựng thuốc nhỏ mắt

Mục đích: chuẩn bị bao bì sạch , sẵn sàng để sử dụng

 Chọn chai đựng thuốc nhỏ mắt:

Chai nhựa, có 3 bộ phận(vỏ, nút nhỏ giọt không kín, nắp) Chọn những chai đạt

tiêu chuẩn cơ sở : đồng bộ giữa vỏ, nút, nắp, đồng đều về thể tích, tương đối

sạch bụi, không có nấm, …

 Rửa ngoài: bỏ chai, nút, nắp vào thau và rửa sạch bụi bằng nước thường

 Rửa trong:

- Ngâm nước tẩy rửa Natri lauryl sulfat pha loãng 1% từ 5% bằng nước tinh

khiết khoảng 30 phút

- Rửa lại nhiều lần bằng nước tinh khiết cho sạch chất tẩy rửa và sạch bụi

- Rửa sạch kết thúc khi nước rửa đạt 2 tiêu chuẩn: dân số bụi khi soi độ trong và

giới hạn hàm lượng chất khử của nước rửa lần cuối tương đương với nước tinh

khiết (DD chuẩn so sánh giới hạn chất khử: 100ml nước tinh khiết + 0,1 ml

KMnO4 0,02M + 2ml dd H2SO4 10%)

- Rửa kết thúc bằng nước cất pha tiêm

 Tiệt trùng: hấp cách thủy 30 phút Xốc cho hết nước rồi bỏ chai vào bao bì sấy

Tyndall

 Tồn trữ: đảm bảo trạng thái sạch – khô – vô trùng

3.2 Quy trình pha chế

Nhóm xây dựng 8 công thức bào chế như sau:

Chloramphenicol (g) 0,625 1,0 1,25 1,875 0,625 1,0 1,25 1,875 Natriborat.10H2O (g) 0,14 0,14 0,14 0,14 0,95 0,95 0,95 0,95

Nipagin M 20% (ml) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Các bước tiến hành:

Bước 1: Chuẩn bị dụng cụ, nguyên vật liệu

Bước 2: Cân đong các nguyên liệu theo công thức trên

Bước 3: Cho khoảng 150ml nước cất pha tiêm vào becher, đun nóng Cho Natri borat, acid boric vào, khuấy cho tan hết

Bước 4: Tiếp tục cho Nipagin vào, khuấy đều cho đến khi tan hoàn toàn Thêm NaCl, propylen glycol vào, khuấy tan hoàn toàn

Bước 5: Để dung dịch nguội đến nhiệt độ phòng, bắt đầu cho chloramphenicol vào khuấy đều Bắt đầu gia nhiệt từ từ cùng lúc 8 chế phẩm trên bấp cách thủy, kiểm soát nhiệt độ bằng nhiệt kế Tại mỗi thời điểm chloramphenicol tan hết, ghi nhận nhiệt độ

và thời gian

Bước 6: Khi tất cả chế phẩm đều tan hết và nhiệt độ dưới 80oC, lấy ra để nguội, chuyển sang ống đong, bổ sung nước cất pha tiêm vừa đủ 250ml Đóng vào chai nhựa 150ml khảo sát độ ổn định của chế phẩm ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 ngày Ghi nhận kết quả Sau đó những chế phẩm đạt sẽ đem thử nghiệm độ già hóa nhanh của sản phẩm ở nhiệt độ 40C trong 2 giờ Ghi nhận kết quả

Bước 7: lựa chọn công thức tối ưu để pha chế -> lọc trong bằng phểu thủy tinh xốp -> lọc tiệt trùng bằng màng lọc Microspore 0,22µm -> đóng chai thể tích 10ml ->dán nhãn -> bảo quản

4 NỘI DUNG KẾT QUẢ VÀ ĐỀ XUẤT

Công thức số 1 2 3 4 5 6 7 8

pH pH 6.8 pH 7.8

Chloramphenicol (g) 0,625 1,0 1,25 1,875 0,625 1,0 1,25 1,875 Natriborat.10H2O (g) 0,14 0,14 0,14 0,14 0,95 0,95 0,95 0,95

Nipagin M 20% (ml) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Thời gian tan hoàn toàn

Độ ổn định chế phẩm

sau 3 ngày ở nhiệt độ

phòng

Độ già hóa sau khi làm

lạnh ở 4oC trong 2h Trong Trong

Đồ thị biểu diễn sự hòa tan hoàn toàn của Chloramphenicol:

Tại pH =6,8

Nhiệt độ

Tại pH=7,8

Biện luận kết quả:

- Tại pH = 6,8: cả 8 công thức đều tan hết ( trong) và đều ở nhiệt độ dưới 800C ( đảm bảo chloram không bị thủy phân) Theo lý thuyết, độ tan của chloramphenicol là 1/400 (tức nồng độ 0,25%) tuy nhiên ở đây với các nồng độ

Nồng độ Chloramphenicol (%)

Đường nhiệt độ

Đường thời gian

Nhiệt độ

( 0 C)

Thời gian (phút)

Nồng độ Chloramphenicol (%)

Đường nhiệt độ

Đường thời gian

hoạt chất cao hơn kết hợp gia nhiệt và bổ sung thêm propylen glycol ( vai trò là chất diện hoạt và chất làm tăng độ nhớt) nên làm tăng độ tan của chloramphenicol Nồng độ hoạt chất càng cao thì nhiệt độ hòa tan và thời gian hoà tan càng tăng

- Tại pH = 7,8 : kết quả tương tự như ở pH = 6.8 tuy nhiên thời gian và nhiệt độ

có thấp hơn một ít Lý do chloramphenicol tan tốt ở môi trường kiềm nhẹ

- Sau khi để ổn định 3 ngày ở nhiệt độ phòng thí nghiệm thì nhận thấy: công thức số 1,2 và 3 vẫn trong Công thức số 4,5 và 6 bị đục Công thức 7và 8 trong Tuy nhiên công thức 7 và 8 do trong môi trường kiềm kèm nhiệt độ và thời gian gia nhiệt lâu hơn nên có thể chloramphenicol bị thủy phân Nên hai công thức này bị loại bỏ cùng với công thức số 4,5, 6 do bị đục Nhóm quyết định chọn công thức số 2 và 3 nghiên cứu sự già hóa nhanh của sản phẩm

- Sau khi để sản phẩm ở nhiệt độ 40C trong 2 giờ quan sát thấy cả 2 công thức đều trong và không bị tủa Như vậy công thức số 3 đạt được cả 2 yêu cầu nghiên cứu là tăng nồng độ hoạt chất và tăng độ nhớt Tuy nhiên để đưa vào sản xuất thì công thức số 3 cần phải khảo sát độ ổn định và sự già hóa sản phẩm với thời gian lâu hơn Vì thời gian không cho phép nên nhóm chọn công thức số 2(chỉ đạt được yêu cầu tăng độ nhớt) để pha chế và hoàn thiện thành phẩm thuốc nhỏ mắt chloramphenicol

THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID 1,5%

Ống 2 ml

I MỤC TIÊU

Thực hiện nghiên cứu, kỹ năng sản xuất một dạng thuốc tiêm vô trùng Thực hiện được các kỹ thuật xử lý bao bì ống thuốc tiêm, kỹ thuật pha chế vô khuẩn đối với

dung dịch thuốc tiêm

Pha chế dung dịch Lidocain hydroclorid 1,5% đạt các yêu cầu

Khảo sát sự ảnh hưởng của pH đến chất lượng thuốc tiêm

II ĐẶT VẤN ĐỀ

DĐVN IV quy định hàm lượng thuốc tiêm Lidocain hydroclorid 0,5% , 1%, 2%, 4%, 10%, 20% Nhóm tiến hành thử nghiệm pha chế thuốc tiêm Lidocain hydroclorid ở nồng độ 1,5%

Lidocain hydroclorid dễ tan trong nước, độ ổn định cao nên dạng bào chế cho thuốc tiêm lidocain có cấu trúc dung dịch với dung môi là nước cất pha tiêm Dung dịch Lidocain là dạng hoàn thiện, sẵn sàng sử dụng, khi vào cơ thể nhanh chóng hấp thu để đạt sinh khả dụng và hiệu quả điều trị

Trong công thức hóa học của Lidocain có nhóm amin bậc 3, dễ bị oxy hóa trong quá trình pha chế, bảo quản nên thêm vào Natri metabisulfit là chất chống oxy hóa

Lidocain hydroclorid bền trong môi trường acid , không bền trong môi trường kiềm

PH của thuốc tiêm phải phù hợp pH sinh lý = 7,35 – 7,45 sẽ tránh được kích ứng tế bào, nhức buốt nơi tiếp xúc Trong điều kiện phòng thực tập tại bộ môn Bào chế nhóm tiến hành pha chế lô thuốc tiêm Lidocain hydroclorid ở pH 7 – 7,5 (là pH gần với pH sinh lý của cơ thể nhưng không bền của hoạt chất) Chất chỉnh pH là dung dịch natri hydroxit 10%, dung dịch acid hydroclorid 10% để đưa pH về khoảng cần thiết

Yêu cầu của thuốc tiêm là phải đẳng trương với huyết tương và dịch tế bào để tế bào

dễ dung nạp Natri clorid được sử dụng để đẳng trương hóa dung dịch vì không tương

kỵ với hoạt chất, không có tác dụng dược lý riêng, rẻ tiền, dễ kiếm

III NỘI DUNG – PHƯƠNG PHÁP PHA CHẾ

3.1 Công thức bào chế cho lô thuốc tiêm Lidocain 1,5%

Thành phần Bàn 1 ( pha chế TT ở pH 7-

7,5)

Bàn 2 (pha chế TT ở pH 5,5-6,0)

Lidocain HCL H2O

Natri metabisulfit

Dd HCl 10%

7,5g 0,5 g

7,5g 0,5g

Vđ pH 5,5 – 6,0

Dd NaOH 10%

NaCl

Nước cất pha tiêm

Vđ pH 7-7,5

2,4875g Vừa đủ 500ml

-2,4875g Vừa đủ 500ml

3.2 Quy trình xử lý bao bì thuốc tiêm:

a Chọn ống: Hình dạng ống: 1 đầu nhọn và 1 đầu bằng Chọn ống phải đạt

tiêu chuẩn cơ sở : cùng mẫu mã, cùng kiểu,chiều cao tương đương nhau, đầu ống cắt đều, miệng ống không bị bể, ống không có mốc, không có bụi,

…

b Rửa ngoài: Lật ngược đáy ống, xối bằng nước thường Nước sẽ chảy theo

chiều từ đáy ống xuống đến khi sạch bụi, không cho nước vào bên trong ống, vẩy cho sạch nước

c Rửa trong:

- Rửa bằng hộp rửa (2 khay inox sạch, có đục lỗ) Để khay nhỏ nghiêng sao đó xếp ống vào đầy khay Đậy khay nhỏ bằng khay lớn Đặt vào bocal có chứa nước tinh khiết khoảng 2/3 bocal

- Dùng ống thuốc tiêm trống chứa 2/3 V nước làm ống chuẩn (dùng bơm xylanh) đặt trong becher bên trên hộp rửa

- Cho toàn bộ các phần trên vào máy hút chân không

- Bật máy hút chân không

- Tắt máy khi thấy nước trong ống chuẩn chảy ra hết

- Lấy toàn bộ ra, lắc hộp rửa theo chiều dọc – ngang – lên – xuống nhiều lần

- Đặt 1 bocal nhỏ vào trong bocal lớn sạch, không chứa nước Sao đó

úp ngược hộp rửa đặt trên bocal nhỏ

- Hút chân không lần 2 Mở máy để rút phần nước trong ống ra.Ta được nước rửa lần 1 (L1), sau đó đem soi độ trong và làm phép thử chất khử

- Tiến hành rửa n lần Rửa sạch kết thúc khi nước rửa đạt 2 tiêu chuẩn: dân số bụi khi soi độ trong và giới hạn hàm lượng chất khử của nước rửa lần cuối tương đương với nước tinh khiết (DD chuẩn so sánh giới hạn chất khử: 100ml nước tinh khiết + 0,1 ml KMnO4 0,02M + 2ml dd H2SO4 10%)

- Kết thúc rửa bằng nước cất pha tiêm

d Sấy khô – tiệt trùng

e Tồn trữ: đảm bảo trạng thái sạch – khô – vô trùng.

3.3 Quy trình pha chế thuốc tiêm

Quy trình pha chế phải liên tục, một chiều

a Cân đong nguyên liệu, dung môi

 Đong 400ml nước cất pha tiêm cho vào becher 500ml

 Cân 7,5g Lidocain, 0,5g Natri metabisulfit, 2,5g NaCl

 Hòa tan lần lượt Natri metabisulfit, NaCl, Lidocain

 Chuyển vào ống đong 500ml Thêm nước cất vừa đủ đến 500ml Khuấy đều

 Kiểm tra lại pH bằng giấy quỳ

 Chỉnh pH muốn khảo sát bằng dd NaOH 10%, dd HCl 10%

b Lọc trong: loại tạp cơ học Lọc qua màng lọc 0.45 µm nhiều lần dưới áp

suất giảm Kiểm tra độ trong tương đương nước cất pha tiêm là đạt

c Đóng ống: Theo nguyên tắc chênh lệch áp suất giữa trong và ngoài của

bình chân không

 Chuyển toàn bộ dung dịch thuốc vào bocal lớn sạch

 Đặt khay inox chứa ống thuốc tiêm đã tiệt trùng theo chiều trút ngược đầu ống xuống vào bocal

 Dùng xylanh đóng 1 ống 2,2ml (ống mẫu), để trên hộp inox để làm chuẩn

 Bật máy hút chân không đến khi tháo hết nước trong ống chuẩn

d Rửa đầu ống: Nóng - lạnh - nóng

 Nhúng vừa đủ ngập đầu ống vào chậu nước cất pha tiêm nóng, khi nóng áp suất

sẽ giảm, hút nước vào đầu ống

 Nhúng ống vào chậu nước nguội, áp suất tăng làm đẩy nước ở đầu ống ra ngòai, được 1 lần rửa

 Nhúng lại vào bocal nóng

 Làm liên tục đến khi đầu ống sạch theo cảm quan

e Hàn kín đầu ống:

 Loại các ống không đủ thể tích, ghi nhận số lượng

 Hàn miệng ống bằng đèn gas, vuốt khí, khi hàn xoay đều đều ống từ từ để thủy tinh chảy ra, co lại, đóng kín ống

f Tiệt trùng: bằng cách luộc 15 phút.

g Kiểm tra độ kín ống: Dùng phương pháp tắm xanh methylen 1/1000

Dùng khăn vải, bao các ống đã hàn, nhúng vào thau Xanh methylen nóng,

áp suất giảm sẽ làm các ống chưa kín hút xanh methylen vào và làm dung dịch trong ống bị nhuộm màu xanh

h Đánh giá chất lượng thuốc bằng cách đánh giá nhanh:

Đánh giá theo các tiêu chí sau:

 Độ trong (không đục / mắt thường)

 Ống hở ( điểm chỉ xanh methylene)

 Ống không đạt thể tích (so với ống chuẩn)

 Ống có hình thức, kiểu dáng không đạt (hình dạng, kích thước, hàn xấu, bị vỡ, )

 Ống có bụi (bụi lắng, bụi lơ lửng)

Bảng kết quả đánh giá chất lượng thuốc tiêm lidocain 1,5%

Bàn 1

4 Ống có hình thức, kiểu dáng không đạt

( hình dạng, kích thước, hàn xấu,…)

Bàn 2

1 Độ trong (không đục / mắt thường) 0

102

0

4 Ống có hình thức, kiểu dáng không đạt

( hình dạng, kích thước, hàn xấu,…)

III KẾT QUẢ VÀ ĐỀ NGHỊ

 Pha chế được dung dịch thuốc tiêm lidocain 1,5% ở các nồng độ pH 5,5 – 6,0

và 7,0 – 7,5 Ở 2 giá trị pH này dung dịch thuốc tiêm được hòa tan tốt, đạt độ trong, không xuất hiện tủa

 Tuy nhiên cần phải định lượng lại các thành phần trong 2 công thức để đánh giá chính xác hơn Ngoài ra cần chú ý đến độ ổn định và hoạt tính của thuốc tiêm bằng cách làm các đánh giá sinh học

THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT

I Mục tiêu học tập

Giúp sinh viên học tập nghiên cứu và những kỹ năng cần thiết để biết sản xuất một thuốc vô trùng để nhỏ mắt hoặc tiêm

II Đặt vấn đề

Hiện nay trên thị trường có rất nhiều chế phẩm với các nồng độ và giới hạn pH khác nhau, tùy thuộc vào mục đích sử dụng

Trong giới hạn của phòng thí nghiệm, nhóm đề xuất thực hiện pha chế ở một nồng

độ với ba pH khác nhau để quan sát được yếu tố pH ảnh hưởng như thế nào đến hoạt chất Sau đó lựa chọn một công thức phù hợp nhất để tiến hành pha chế Giới hạn pH được khảo sát là 7.5, 6.5 và 5.5 ở nồng độ 0.5%, sản phẩm sau khi pha không được lọc và quan sát hiện tượng sau khi pha và sau 3 ngày

Kết quả thu được như sau:

Ngay sau khi pha Sau 3 ngày

Nồng độ 0.05%

pH 5.5

Dung dịch trong Dung dịch trong, không lắng

Nồng độ 0.05%

pH 6.5

Dung dịch trong Hơi đục, không lắng

Nồng độ 0.05%

pH 7.5

Hơi đục Đục, có lắng

Sau khi xem xét kết quả nhóm quyết định chọn công thức thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.5%, pH 5.5

III Quy trình sản xuất

1 Công thức bào chế

Kẽm sulfat dược dụng 0.5 g 2 g Acid boric đẳng trương 1.81 g 7.24 g Natri acetat.3H2O 0.095 g 0.38 g

2 Quy trình pha chế

a) Cân nguyên liệu

b) Lấy Becher 500ml (1) chứa khoảng 100 ml nước, hòa tan 7.24g acid boric,

đun trên bếp cách thủy 60 0C cho dễ tan Dùng đũa thủy tinh khuấy kỹ cho tan hoàn toàn Sau đó tiếp tục cho 0.38g Natri acetat.3H2O vào, khuấy kỹ cho tan

c) Lấy becher 200ml (2) chứa khoảng 70ml nước, hút 1ml dung dịch Nipagin M

20 % cho vào từ từ từng giọt khuấy đều cho tan hoàn toàn Sau đó đổ vào becher (1), để dung dịch nguội hoàn toàn

d) Hòa tan kẽm sulfat vào, khuấy tan đều, chuyển vào ống đong và điền đầy với

nước vừa đủ 400 ml

e) Lọc qua phểu tinh xốp G4 có lót giấy lọc với máy hút chân không Kiểm tra

pH

f) Lọc qua màng Millipore 0,22 μm bằng bơm tiêm, lọc trực tiếp vào chaim bằng bơm tiêm, lọc trực tiếp vào chai

g) Kiểm tra thể tích chai, thể tích đóng 10ml, dán nhãn.

3 Quy trình xử lý bao bì - chai nhựa

Bước 1: Chọn lựa chai thuốc nhỏ mắt

Chai thuốc nhỏ mắt gồm 3 bộ phận: phần thân chai, nút nhỏ giọt và nắp đậy Mỗi

thành viên trong nhóm chọn mỗi người 2 chai, chọn các chai có cùng kích cỡ, đúng kiểu dáng

Bước 2 Rửa ngoài

Đóng kín chai lọ, rửa bên ngoài bằng nước máy, sau đó rửa lại bằng nước tinh khiết

Bước 3 Rửa trong

Tháo nắp chai lọ, rửa với nước tinh khiết bằng cách nhúng chìm chai, ngâm chai

lọ với natri lauryl sulfat 0,5% khoảng 15-30 phút (do trong sản xuất chai nhựa bằng cách đổ khuôn có tráng dầu lên khuôn nên phải rửa bằng chất diện hoạt), rửa nhiều lần đến khi sạch ( không còn bọt của chất tẩy rửa) và kết thúc bằng cách tráng một lần với nước cất pha tiêm

Lấy nước rửa lần cuối đem soi đèn để kiểm tra độ đục nước rửa và thử giới hạn của chất oxy hóa

Bước 4 Tiệt trùng

Cho các chai vào nồi hấp cách thủy trong 30 phút Vớt ra cho vào túi nhựa và đem tiệt trùng bằng phương pháp Tyndal ở 600C

Bước 5.Tồn trữ

Cho toàn bộ chai, nắp, nút vào bọc và dán nhãn, đem tồn trữ trong tủ sấy ở nhiệt

độ 60-700C

4. Dán nhãn

KHOA DƯỢC – ĐH Y DƯỢC TPHCM

41 – Đinh Tiên Hoàng, Phường Bến Nghé, Q1, TpHCM

THUỐC TRA MẮT KẼM SULFAT 0,5%

Lọ 10ml

R X THUỐC BÁN THEO ĐƠN