Đề cương thực tập thuốc mỡ thuốc đạn hỗn dịch, Bào chế 2 ĐH Y Dược TPHCM

Hỗn dịch IbuprofenHỖN DỊCH IBUPROFEN I.Phần lý thuyết 1.1Công thức Công thức một đơn vị phân liều 5ml chứa 200mg ibuprofen Nước tinh khiết vđ 5ml 1.2Tính chất và vai trò của các chất tro

MỤC LỤC

HỖN DỊCH IBUPROFEN 1

I.Phần lý thuyết 1

1.1Công thức 1

1.2Tính chất và vai trò của các chất trong công thức 1

1.3 Chọn chất bảo quản 2

1.4 Công thức hoàn chỉnh và cách điều chế một đơn vị thành phẩm 2

1.5 Nhãn của một đơn vị thành phẩm 4

1.6 Lập bảng mối liên quan của từng tá dược trong công thức 4

1.7 Công thức một biệt dược trên thị trường 5

Tài liệu tham khảo 5

II.Phần Thực hành 6

2.1Xác định vai trò của Gôm xanthan trong công thức 6

2.2 Lựa chọn tá dược thay thế saccharose 6

THUỐC MỠ DICLOFENAC 1% 8

Công thức 8

1.Đặc điểm dạng thuốc 8

2.Tính chất, vai trò của từng chất trong công thức 9

3.Thiết lập công thức 10

4.Cách điều chế 100 g thành phẩm 11

5.Đánh giá độ bền vật lý của chế phẩm 12

Tài liệu tham khảo 12

THUỐC ĐẠN PARACETAMOL 13

Công thức 13

1 Nội dung cần thực hiện 13

2 Cách thực hiện các nội dung đã đề nghị 13

2.1 Xác định hệ số thay thế E 13

2.2 Xác định tổng lượng tá dược thêm vào để điều chế 24 viên thuốc đạn 14

2.3Điều chế 24 viên thuốc đạn Paracetamol theo phương pháp đun chảy đổ khuôn 14

2.4Kiểm nghiệm chỉ tiêu về cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng 14

4.1 Chuẩn bị nguyên liệu và dụng cụ 16

4.2 Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn 16

5 So sánh thuốc đạn trong thực tập với 2 thuốc đạn Paracetamol có trên thị trường 17

Tài liệu tham khảo 17

Hỗn dịch Ibuprofen

HỖN DỊCH IBUPROFEN I.Phần lý thuyết

1.1Công thức

Công thức một đơn vị phân liều 5ml chứa 200mg ibuprofen

Nước tinh khiết vđ 5ml

1.2Tính chất và vai trò của các chất trong công thức

Ibuprofen

- Phải chứa từ 98,5 – 101,0%

- Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu

- Hầu như không tan trong nước

(25mcg/ml), bề mặt sơ nước, tan trong ethanol, methanol và methylen clorid

- Hoạt chất chính có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm thuộc nhóm NSAID

Saccharose

- Là đường đôi, bột kết tinh trắng, không màu, không mùi, vị ngọt

- Dễ tan trong nước là 1 : 0,5

- Tá dược điều vị (tạo vị ngọt) và tăng độ nhớt cho chế phẩm

Sorbitol lỏng

- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, có vị ngọt, dễ tan trong nước, ethanol 96%, không tan trong ether, d = 1,285

- Tăng độ nhớt và tạo vị ngọt cho chế phẩm Chống kết tinh đường trên nắp chai

Glycerol

- Chất lỏng sánh, không màu, không mùi, vị nòng và ngọt, hút ẩm mạnh, d = 1,26

- Chất hút ẩm, làm dịu vị, làm ngọt và tăng độ nhớt

Gôm xanthan

- Bột trắng hay trắng ngà, dễ tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt đặc

- Tác nhân gây treo giúp phân tán dược chất để tạo thành hỗn dịch bằng cách lắc

- Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hay dạng hạt không màu, không mùi, vị chua Lên hoa.

- Rất dễ tan trong nước, ethanol 96%, hơi tan trong ether, d = 1,665

- Chất điều chỉnh pH

Chất bảo quản

Vanillin

- Bột tinh thể hay tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt

- Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và methanol, tan trong kiềm loãng, tan trong glycerol với tỉ lệ 1/ 20

- Chất tạo mùi thơm

Tween 80

- Chất lỏng như dầu, có màu vàng hoặc hổ phách, mùi nhẹ đặc biệt, vị nóng hơi đắng

- Tan được trong nước

- Chất gây thấm

Nước tinh khiết: Chất dẫn

1.3 Chọn chất bảo quản

- Chọn Natri benzoat làm chất bảo quản vì dễ hòa tan trong nước, có tương kỵ với acid citric tạo kết tủa acid benzoic nhưng có thể khắc phục được bằng cách pha chế riêng

- Không chọn Nipagin làm chất bảo quản trong công thức vì nipagin tương kị với tween 80: tween 80 hấp phụ nipagin làm giảm hoạt tính kháng khuẩn của Nipagin

Tính chất của natri benzoate

- Bột kết tinh hay hạt hoặc mảnh màu trắng, hơi hút ẩm

- Dễ tan trong nước (1:18), hơi tan trong ethanol (90%), d = 1,497

- Độ acid kiềm: dung dịch nước bão hòa ở 25 0C có pH = 8,0

- Hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất ở pH = 2,5

- Nồng độ bảo quản: 0.02 – 0.5% với thuốc uống

1.4 Công thức hoàn chỉnh và cách điều chế một đơn vị thành phẩm

 Lượng vanillin cần dùng: 0,625 *80/5 = 10mg =0.01g

 Sử dụng bột vanillin 10% (kl/kl) thay cho vanillin

 Lượng bột vanillin 10% (kl/kl) cần dùng: 0,01*100/10 = 0,1g

Công thức hoàn chỉnh

Hỗn dịch Ibuprofen

Thành phần Một đơn vị thành phẩm

Nước tinh khiết vđ 80ml

Cách điều chế một đơn vị thành phẩm

Ibuprofen rất ít tan trong nước (chất dẫn) nên lựa chon phương pháp phân tán cơ học để điều chế hỗn dịch Ibuprofen

Phương pháp phân tán cơ học

- Cho 0,2 g gôm xanthan và 1,6g glycerol vào bercher, trộn kỹ cho gôm được áo hoàn toàn bởi glycerol Thêm 20 ml nước tinh khiết, khuấy kỹ, ngâm trong 15 phút cho gôm

trương nở hoàn toàn becher 1

- Hòa tan 0,1g vanillin và 0,1g acid citric vào 10ml nước  becher 2

- Hòa tan theo thứ tự 0,1 g natri benzoat vào 30 ml nước, cho tiếp và 28 g saccharose

gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn, sau đó cho becher 1 vào, đun cách thủy cho đến khi tan hoàn toàn thu được hỗn hợp chất dẫn  bercher 3

- Ngiền khô: Nghiền mịn 3,2 g Ibuprofen trong cối, sau đó vét gọn lại

- Nghiền ướt: cân 0,1 g Tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cho vào cối chứa ibuprofen đã nghiền mịn, nghiền kỹ, tráng mặt kính bằng 1 ml nước nghiền thành khối bột nhão

- Phân tán vào chất dẫn: cho tất cả becher 3 vào khối bột nhão trong cối, cho 6,4g sorbitol lỏng vào, lấy chày phân tán đều Cho toàn bộ becher 2 vào, tráng dụng cụ

bằng một ít nước, phân tán đều thành hỗn dịch đồng nhất

- Chuyển sang chai đã được đánh dấu thể tích (80ml), dùng nước còn lại tráng dụng cụ

và bổ sung nước đủ đến vạch (80ml)

- Dán nhãn “lắc kỹ trước khi dùng”

1.5 Nhãn của một đơn vị thành phẩm

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

41 Đinh Tiên Hoàng, Quận 1, Tp.HCM, Việt Nam

HỖN DỊCH UỐNG IBUPROFEN 4%

Chai 80 ml Công thức:

Ibuprofen 3,2 g

Tá dược vđ 80 ml

Công dụng, cách dùng, chống chỉ định: xem tờ hướng dẫn sử dụng Ngày pha chế: / /2015 Hạn sử dụng: / /2017

ĐKBQ: Nhiệt độ dưới 30 0C, tránh ánh nắng trực tiếp

“LẮC KỸ TRƯỚC KHI DÙNG”

1.6 Lập bảng mối liên quan của từng tá dược trong công thức và chỉ tiêu kiểm nghiệm trong dược điển Mỹ

Độ phân tán Tween 80, gôm xanthan

Độ đồng đều hàm lượng Tween 80, gôm xanthan

pH (3,6 – 4,6) Acid citric

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm hỗn dịch ibuprofen theo Dược điển Mỹ

- Định tính: xác định ibuprofen trong mẫu bằng sắc ký lớp mỏng và IR

- Độ hòa tan: không được có ít hơn 80% Ibuprofen được hòa tan trong 60 phút

- pH: 3.6 – 4.6

- Độ đồng đều thể tích: phải đạt yêu cầu

- Giới hạn tạp chất liên quan: (4 – isobutyl acetophenone): không quá 0.25%

- Định lượng: hỗn dịch Ibuprofen phải chứa không dưới 90,0% và không 110,0% so với lượng Ibuprofen ghi trên nhãn

- Độ đồng đều hàm lượng: phải đạt yêu cầu

1.7 Công thức một biệt dược trên thị trường

Nội dung

so sánh Công thức thực tập

Biệt dược trên thị trường Goodsense® Infants’ Concentrated drops

Ibuprofen Oral Suspension

Hỗn dịch Ibuprofen

Hàm lượng

Thành phần

tá dược

- Saccharose

- Sorbitol lỏng

- Glycerol

- Gôm xanhthan

- Acid citric

- Natri benzoate

- Vanillin

- Tween 80

- Nước tinh khiết

- Sucrose

- Sorbitol lỏng

- Glycerin

- Gôm xanthan

- Acid citric khan

- Natri benzoate

- FD & C đỏ 40,

- Hypromellose,

- Butylparaben

- Hương vị berry tự nhiên và nhân tạo,

- Polysorbate 80

- Nước tinh khiết

Quy cách

Tài liệu tham khảo

1.Bristish Pharmacopoeia 2013, Ibuprofen Oral Suspension

2.Rowe, Raymond C., Paul J Sheskey, and Marian E Quinn, eds Handbook of pharmaceutical excipients Vol 6 London: Pharmaceutical press, 2009.

3.Hội đồng Dược điển Việt Nam “Ibuprofen”, “Saccharose”, “Sorbitol”, “Glycerin”, “Acid citric”, “Natribenzoat” Dược Điển Việt Nam IV, nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 2009, trang

323, 242, 567, 296, 17, 413, PL-12

4.Huỳnh Văn Hóa Tương kỵ trong bào chế Bào chế và sinh dược học tập II, nhà xuất bản Y học, chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam, 361 (2011)

5.USP 36, Ibuprofen Oral Suspension

6.Lê Thị Thu Vân Hỗn dịch thuốc Bào chế và sinh dược học tập II, Bộ môn Bào chế, 2014, trang 27-40

II.Phần Thực hành

2.1Xác định vai trò của Gôm xanthan trong công thức

Điều chế 2 công thức

- Công thức có đầy đủ các thành phần

- Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan

Khảo sát các tiêu chí:

- Cảm quan

- Tốc độ sa lắng

- Độ phân tán

Kết luận: dựa vào sự ổn định của 2 sản phẩm sau khi điều chế  rút ra kết luận về sự ảnh

hưởng của Gôm xanthan đối với sự ổn định của hỗn dịch vừa điều chế

Cách tiến hành điều chế 2 công thức:

 Công thức có đầy đủ các thành phần: (xem phần trên)

 Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan

- Hòa tan 0,1g vanillin và 0,1g acid citric vào 10ml nước  becher 1

- Hòa tan theo thứ tự 0,1 g natri benzoat vào 30 ml nước, cho tiếp và 28 g saccharose gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn, cho glycerol vào, đun cách thủy cho đến khi tan hoàn

toàn thu được hỗn hợp chất dẫn  bercher 2

- Ngiền khô: Nghiền mịn 3,2 g Ibuprofen trong cối, sau đó vét gọn lại

- Nghiền ướt: cân 0,1 g Tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cho vào cối chứa ibuprofen đã nghiền mịn, nghiền kỹ, tráng mặt kính bằng 1 ml nước nghiền thành khối bột nhão

- Phân tán vào chất dẫn: cho tất cả becher 2 vào khối bột nhão trong cối, cho 6,4g sorbitol lỏng vào, lấy chày phân tán đều Cho toàn bộ becher 1 vào, tráng dụng cụ

bằng một ít nước, phân tán đều thành hỗn dịch đồng nhất

- Chuyển sang chai đã được đánh dấu thể tích (80ml), dùng nước còn lại tráng dụng cụ

và bổ sung nước đủ đến vạch (80ml)

- Dán nhãn “lắc kỹ trước khi dùng”

Bảng khảo sát vai trò của Gôm xanthan

Chỉ tiêu so sánh Công thức đầy đủ Công thức không có Gôm xanthan

Cảm quan

Tốc độ sa lắng

Độ phân tán

2.2 Lựa chọn tá dược thay thế saccharose

Dùng natri saccharin để thay thế toàn bộ saccharose trong công thức Natri saccharin là đường hóa học có vị ngọt gấp 300 – 600 lần saccharose nhưng không tạo năng lượng, thích hợp cho người bị tiểu đường và trẻ béo phì

Natri saccharin là một tác nhân làm ngọt được sử dụng trong đồ uống, thực phẩm, dược phẩm như thuốc viên, bột, bánh kẹo tẩm thuốc, gel, nước súc miệng, các chế phẩm vitamin

Natri saccharin làm tăng hương vị và có thể được sử dụng để che dấu một vài mùi vị khó chịu Lượng natri saccharin sử dụng trong hỗn dịch là 0,075 – 0,6 %

Cách điều chế: vì natri saccharin tan tốt trong nước nên khi điều chế không cần gia nhiệt

Thuốc mỡ Diclofenac 1%

THUỐC MỠ DICLOFENAC 1%

Công thức

Diclofenac (dùng diclofenac diethylamin) 1 g

1.Đặc điểm dạng thuốc

Thuốc mỡ Diclofenac là chế phẩm dạng kem bôi da, chứa diclofenac 1%, hoạt chất thuộc nhóm NSAID, dùng để bôi lên da và niêm mạc, cho tác dụng dược lý giảm đau, kháng viêm Một chế phẩm thuốc mỡ phải đạt yêu cầu về thể chất, tính tán chảy, khả năng bám dính trên

da, pH môi trường, khả năng giải phóng hoạt chất, giúp hoạt chất được dẫn thấm sâu, tạo điều kiện hấp thu nhanh và phát huy tác động dược lý Để đạt được các yêu câu nêu trên ta cần phối hợp nhiều tá dược với nhau

Thành phần của thuốc gồm hoạt chất Diclofenac diethylamin phân tán đồng nhất trong tá dược nhũ tương hoàn chỉnh kiểu D/N

- Pha dầu: sáp ong, dầu paraffin, cetostearyl alcohol

- Pha nước: nước cất, propylene glycol

- Chất nhũ hóa: tween 80 tạo nhũ tương D/N

- Chất bảo quan: nipagin M được hòa tan trong pha nước

Nhờ có hệ tá dược trên mà cấu trúc nhũ tương D/N được tạo ra với các ưu và nhược điểm

Ưu điểm

- Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn

- Hoạt chất được dẫn thấm sâu vào tận trung bì và hạ bì

- Dễ bám thành lớp mỏng trên da, không cản trở sự trao đổi bình thường của da

- Không gây cảm giác khó chịu và kích ứng, không gây bẩn da và dễ rửa

Nhược điểm

- Dễ bị khô cứng do mất nước

- Không bền vững, dễ bị vi khuẩn, nấm mốc làm hỏng

- Dễ tách lớp khi thay đổi nhiệt độ

Diclofenac diethylamin

Tính chất:

- Bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt

- Dễ tan trong metanol và etanol 96%, hơi tan trong nước và aceton

- Tan chảy ở nhiệt độ khoảng 154oC kèm theo phân hủy

- Dạng muối Diclofenac diethylamin hấp thu tốt qua da, thích hợp điều chế thuốc mỡ dạng kem bôi da

Vai trò: hoạt chất chính trong công thức, có tác dụng giảm đau, kháng viêm

Cetostearyl alcohol

Tính chất:

- Hạt, vảy, khối giống sáp, màu trắng hay hơi vàng

- Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong ete, tan trong etanol 90% và ete dầu hỏa Khi đun chảy hỗn hòa với dầu béo, parafin lỏng và mỡ cừu nóng chảy

- Nhiệt độ nóng chảy: 49-56 oC

Vai trò:

- Là thành phần của pha dầu

- Có khả năng nhũ hóa rất yếu nhưng khi phối hợp với chất nhũ hóa mạnh kiểu D/N (Tween 80) làm tăng rất mạnh khả năng nhũ hóa, hút nước của Tween 80

- Ngoài ra còn có tác dụng làm dịu da, mềm da và tăng độ ổn định của nhũ tương

Sáp ong

Tính chất:

- Mảnh, phiến rắn, màu trắng đục Không tan trong nước, tan một phần trong etanol 90% nóng, ít tan trong ete, tan hoàn toàn trong dầu và tinh dầu

- Nhiệt độ nóng chảy : 61-66 oC

Vai trò:

- Thuộc pha dầu, phối hợp với dầu parafin để điều chỉnh thể chất, làm tăng độ cứng , độ chảy của thuốc mỡ

- Làm tăng khả năng nhũ hóa của Tween 80

Dầu parafin

Tính chất:

- Cấu tạo bởi hỗn hợp hydrocarbon no thể lỏng Là chất lỏng trong, sánh, không màu, không mùi, vị, tỷ trọng 0,83-0,89

- Không tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan trong các dung môi không phân cực, đồng tan với mọi tỷ lệ dầu béo (trừ dầu thầu dầu) và các tinh dầu

Vai trò: điều chỉnh thể chất của thuốc mỡ Làm tướng dầu và hòa tan các chất trong pha dầu của thuốc mỡ nhũ tương

Propylenglycol

Tính chất:

Thuốc mỡ Diclofenac 1%

- Chất lỏng sánh, không màu, không mùi, nặng hơn nước Hút ẩm, hỗn hòa với nước và etanol 96%

- Hòa tan trong nhiều loại tinh dầu nhưng không hòa tan trong dầu Cần bảo quản trong bình đậy kín

Vai trò:

- Dùng làm dung môi hòa tan Diclofenac diethylamin

- Là chất giữ ẩm, giúp thuốc mỡ không bị khô cứng, tăng tính thấm của hoạt chất do làm giảm tính đối kháng của lớp sừng và tăng quá trình hydrat hóa của da

Tween 80

Tính chất:

- Chất lỏng, trong, màu vàng hoặc vàng nâu, vị đắng, hỗn hòa với nước, etanol, ethyl acetat và với methanol, thực tế không tan trong các dầu béo và parafin lỏng

- Tỷ trọng tương đối khoảng 1,08 Độ nhớt khoảng 400mPas ở 25 oC, chỉ số HLB= 15 Vai trò : chất nhũ hóa có bản chất là chất diện hoạt, có tác dụng làm giảm sức căng liên bề mặt giúp hình thành và ổn định nhũ tương, tăng tính thấm của hoạt chất

Nipagin M

Tính chất:

- Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu

- Ít tan trong nước lạnh (1/400), tan được trong nước nóng (1/50 ở 50 oC và 1/30 ở

80oC), dễ tan trong etanol 96% và metanol

Vai trò: chất bảo quản, ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc

Nước cất

Tính chất : chất lỏng trong suốt, không màu, không mùi, không vị, là nước uống được làm tinh khiết bằng phương pháp cất

Vai trò: pha ngoại

3.Thiết lập công thức

Thuốc mỡ Diclofenac 1% dùng dạng diclofenac natri (ptl: 318,1) là 1 g Vậy lượng diclofenac diethylamin (ptl:369,28) cần sử dụng là: 369,28*1/318,1=1,16 g

Pha dầu chiếm tỷ lệ 15% (kl/kl), trong đó tỷ lệ cetostearyl alcohol:sápong:dầu parafin là 0,8:0,5:2,5 => khối lượng từng thành phần:

- Cetostearyl alcohol: 0,8x15/(0,8+0,5+2,5) = 3,1 g

- Sáp ong: 0,5x15/(0,8+0,5+2,5) = 2 g

- Dầu parafin: 2,5x15/(0,8+0,5+2,5) = 9,9 g

Để khảo sát ảnh hưởng của Tween 80 đến độ dàn mỏng và độ bền vật lý của thuốc mỡ, thiết lập 2 công thức có và không có Tween 80 Nồng độ Tween thường được sử dụng là 1-10%, chọn nồng độ 1% để khảo sát