ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP THUỐC CỐM VIÊN NANG VIÊN NÉN

Tính chất liên quan tới bào chế của paracetamol và một số tá dượcĐộ ổn định trong nước: tương đối bền ở pH 5-7 trong dung dịch nước, vị đắng [1],[2].. Tỉ lệ: Chiết xuất trong dược liệu L

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP THUỐC CỐM- VIÊN NANG- VIÊN NÉN

Đợt TT : 1 Nhóm TT : 6 Ngày TT : Chiều thứ 5

Lớp : D2012 Niên khóa: 2015-2016

Danh sách tiểu nhóm

Họ tên SV

Nguyễn Thi ToánNguyễn Thị Bảo Trân

Phạm Phú Trung

Lê Thị Trâm Uyên

Nguyễn Minh Vũ

MỤC LỤC

A Tính chất liên quan tới bào chế của paracetamol và một số tá dược

Độ ổn định trong nước: tương đối bền ở pH 5-7 trong dung dịch nước, vị đắng [1],[2]

Paracetamol rất bền trong điều kiện có nhiệt và ẩm [3]

2 Tá dược [5],[6]

a Ethanol

Ứng dụng: Ethanol chủ yếu được sử dụng như một dung môi Ngoài là chất khử trùng, chất bảoquản chống vi trùng, ethanol còn được sử dụng trong việc phát triển hệ thống phân phối thuốcqua da do giúp làm tăng sự thâm nhập của thuốc như là một chất hoạt động bề mặt

Tỉ lệ:

Chiết xuất trong dược liệu Lên đến 85

Dung môi trong dịch tiêm truyền Bất định

Dung môi trong dung dịch uống Bất định

Dung môi trong sản phẩm bôi ngoài 60-90

Tương kị: Trong dung dịch acid sẽ bị oxy hóa, trong kiềm sẽ tạo aldehyd làm đậm màu hơn,trong dung dịch nước có thể làm kết tủa hoặc phân tán một số muối hữu cơ, keo, tương tác vớimột số loại thuốc và vật liệu chứa bằng nhôm

b PVP

Polyvinylpyrrolidon (hay còn gọi là polyvidon hoặc povidon) là một polymer dạng bột màu trắnghay kem nhạt, không vị, háo ẩm Tan tốt trong nước và ethanol, có tính kết dính nên được dùnglàm tá dược dính ở dạng bột khô hoặc dạng lỏng khi hòa tan trong ethanol 60%-70% với nồng độ0,5-5% PVP cũng được sử dụng làm tá dược tạo độ nhớt và không ảnh hưởng đến độ phân rãcủa dược phẩm

Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilaminmaleat, phenylephrin HCl, salicylamid,… làm cho viên bị sẫm màu

d Aspartam

Ứng dụng: được sử dụng như là một chất làm ngọt trong sản phẩm nước giải khát, thực phẩm, làchất làm ngọt hàng đầu trong các dược phẩm bao gồm viên nén, hỗn hợp, bột, và các chế phẩmvitamin Nó giúp cải thiện vị giác và có thể sử dụng để che một số đặc điểm mùi vị khó chịu; độngọt gấp 180-200 lần so với đường mía

Không giống như một số chất làm ngọt hóa học khác, aspartame được chuyển hóa trong cơ thể

và do đó có một số giá trị dinh dưỡng: 1 g cung cấp khoảng 17 kJ (4 kcal)

Tính chất: bột màu trắng, tinh thể gần như không mùi, hương vị đậm ngọt

Tương kị: calci phosphate, magie stearat

Lượng tiêu thụ hàng ngày cho phép của aspartam (ADI) là 50mg/kg trọng lượng cơ thể (theoFDI)

e Đường saccarose

Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị ngọt dễ chịu, tan tốt trong nước (độ tan 1:0,5) Do đósaccarose được dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm Dùnglàm tá dược gây treo cho bột cốm pha hỗn dịch vì làm tăng độ nhớt và là chất tạo ngọt cho chếphẩm

Saccarose xay mịn có diện tích bề mặt lớn nên tăng tính hấp phụ chất mùi

Bột đường có thể bị nhiễm dấu vết kim loại và tương kỵ với các thành phần hoạt động như acidascorbic Saccarose tương kỵ với acid do có thể bị thủy phân và đảo ngược thành fructose vàdextrose

Là natri carboxymethylcellulose có liên kết nhánh với nhau.

Chất bột không mùi, màu trắng hoặc trắng xám, có khả năng trương nở trong nước và được dùnglàm tá dược siêu rã với tỉ lệ (kl/kl) trong chế phẩm là 10-25% cho thuốc viên nang và 0,5-5% chothuốc viên nén

Tác dụng gây rã của natricroscarmellose khi công thức bào chế có tá dược hút ẩm như sorbitol.Ngoài ra, natricroscarmellose cũng tương kỵ với acid mạnh và các muối hòa tan của sắt, nhôm,thủy ngân, kẽm

h Natri starch glycolat

Là một loại tinh bột biến tính, ở dạng bột màu trắng, không màu, không mùi, trơn chảy tốt vàháo ẩm Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh vì trương nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2-3 lần

so với khi chưa hút nước) cho thuốc viên nang và viên nén trong phương pháp nén trực tiếp vàxát hạt ướt Tỉ lệ thường dùng 2-6%

Natri starch glycolat tương kỵ với acid ascorbic

i Tinh bột

Bột trắng, mịn, không mùi vị Tinh bột là một tá dược đa năng dùng để độn, dính, rã.

Tinh bột được dùng làm tá dược độn cho thuốc viên vì rẻ tiền, dễ kiếm Đối với viên nén, tinhbột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dẫn ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảoquản nên khi dùng thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc củaviên

Vì có cấu trúc xốp nên cũng được dùng làm tá dược rã cho thuốc viên nén, làm rã viên theo cơchế vi mao quản Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh, với tỷ lệ từ 5-20% so vớiviên

Ngoài ra tinh bột cũng được dùng làm tá dược trơn do tác dụng điều hòa sự chảy Thường dùngtrong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỉ lệ từ 5-10% và phải sấy khô trước khi dùng.Tinh bột tương kỵ với các chất oxi hóa mạnh, chất màu chứa iod

Tá dược độn/dính cho thuốc viên nén 20-90

Tá dược độn/dính cho thuốc viên nang 20-90

Tính chất: hạt xốp, màu trắng, không mùi, không vị

Tương kị: tác nhân oxy hóa mạnh

2 Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức

Các tá dược cần dùng trong công thức:

-Để tạo cốm: tá dược dính, tá dược độn, tá dược điều màu, mùi, vị, trơn, chảy

-Đặc trưng cho hỗn dịch: gây treo, gây thấm, làm ngọt, làm thơm, bảo quản

Công thức đã cho có các loại tá dược sau:

-Chất tạo màu, mùi

-Dung dịch PVP 10%: tá dược dính lỏng, gây treo

-Aerosil: tỉ lệ trong công thức là 0,5% nên đóng vai trò là tá dược trơn, rã

Tính chất của paracetamol: dược chất kém tan trong nước, có vị đắng

Trên thị trường có rất nhiều chế phẩm paracetamol dạng hỗn dịch uống, ví dụ như:

PARACETAMOL 120MG/5ML ORAL SUSPENSION của Rosemont Pharmaceuticals Limited

Từ những nguyên liệu đã có sẵn, và công thức tham khảo ở trên, ta lựa chọn tá dược như sau:

- Saccarose: tá dược điều vị, gây treo

- Avicel: tá dược đa chức năng, cụ thể trong công thức sẽ đóng vai trò tá dược độn để tạo cốm vàgây treo khi pha cốm thành hỗn dịch

Công thức được đề nghị như sau:

1 đơn

vị đónggói

100 đơn vị đóng góiParacet

Chất điều màu, mùi

Dung dịch PVP 10%

Do đó khối lượng PVP cho 1 đơn vị đóng gói là 4% x 1g = 40mg

Saccarose: với vai trò điều vị, saccarose chiếm 67% về khối lượng trong công thức

Khối lượng saccarose: 1 x 67% = 0,67g = 670 mg

Avicel: khối lượng avicel : 1000 – 150 – 40 – 5 – 670 = 135 mg

3 Xây dựng quy trình điều chế

-Sấy hạt ở nhiệt độ 40-70 đến khi độ ẩm <=5%

-Sửa hạt qua cỡ rây quy định

- Trộn đều các chất theo nguyên tắc đồng lượng ( trừ aerosil)

- Thêm dung dịch PVP 10% vào hỗn hợp bột, thêm nước ( nếu cần) để tạo khối ẩm

- Xát hạt qua rây thích hợp

- Sấy hạt ở 60 độ C trong tủ sấy cho tới khi đạt độ ẩm <5%

- Sửa hạt qua rây thích hợp

- Thêm aerosil, tá dược tạo mùi vào cốm, trộn đều

- Đóng bao bì sản phẩm

Chuẩn bị nguyên liệu

Cân hoạt chất và các tá dược

Nghiền, rây paracetamol, saccarose, avicel

Hình thức: thuốc cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không

có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình và không được có đơn

vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó Đối với công thức đã pha chế thì giới hạn đó là7,5%

Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200 ml nước ở 15

-25 oC, phải có nhiều bọt khí bay ra Cốm được coi là rã hết nếu hoà tan hoặc phân tán hết trongnước Thử với 6 liều, chế phẩm đạt yêu cầu phép thử nếu mỗi liều rã trong vòng 5 phút

Hỗn dịch sau khi pha chế: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêngnhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 - 2 phút và giữnguyên trạng thái đó trong vài phút

Kích thước hạt: cân 5 đơn vị đóng gói, rây qua rây số 2000 và rây số 250 Toàn bộ cốm phải quarây số 2000 Tỉ lệ vụn nát qua rây số 250 không quá 8% khối lượng toàn phần

Tính hòa tan, phân tán: thêm 20 phần nước nóng vào một phần thuốc cốm, khuấy trong 5 phút,loại thuốc cốm hỗn dịch phải lơ lửng đều trong nước, không có những tạp chất lạ

Vị của hỗn dịch sau khi pha:

Cho 20 tình nguyện viên khỏe mạnh nếm thử và trả lời câu hỏi về vị của hỗn dịch sau khi phadựa trên các mức độ:

- Thấy vị ngọt – 3 điểm

- Vị lạ nhưng không phải vị đắng – 2 điểm

- Vị hơi đắng nhưng chấp nhận được – 1 điểm

- Thấy vị đắng – 0 điểm

Tính kết quả theo toán xác suất thống kê Cốm pha hỗn dịch phải tạo được hỗn dịch có vị ngọt

5 Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng

Cối, chày

Dụng cụ thủy tinh: becher, ống đong,…

Cân phân tích, cân kĩ thuật

Rây nhiều cỡ

Tủ sấy

Máy xác định độ ẩm.

C Viên nang paracetamol 250 mg

1 Chỉ tiêu, cách tiến hành đánh giá bột/cốm paracetamol đóng nang [4][7]

- Tính trơn chảy: cân 50g hạt, cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiềucao của hình chóp) và đường kính d của khối bột (đường kính đáy) Tính góc theo công thức sau:Tgα = 2h/d

Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g)/ Thể tích biểu kiến của hạt (cm3)

Tiến hành: Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong dung tích 100 cm3, cầm ống đong giơ lên độcao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cáchnhau 2 giây Đọc thể tích và tính tỷ trọng biểu kiến

- Kích thước hạt: xác định cỡ hạt bằng cách rây bằng tay với bộ rây chuẩn Cân một lượng hạt,đặt lên cỡ rây lớn nhất, và lắc quay tròn theo chiều nằm ngang ít nhất 20 phút, cho tới khi các hạt

đã phân chia hoàn toàn Cân số hạt còn lại trên các mặt rây, và phần hạt trong hộp hứng Tínhphần trăm khối lượng hạt ở mỗi rây, so với tổng lượng Vẽ đường cong phân bố kích thước hạt

và nhận xét, đánh giá

- Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô Cốm có độ ẩm khôngquá 5,0%, bột có độ ẩm không quá 9%

- Tính chịu nén: nhận định thông qua thông số tỉ trọng theo phương trình:

Phân suất nén %= (tỉ trọng biểu kiến thực nghiệm- tỉ trọng biểu kiến ban đầu)/tỉ trọng biểu kiếnthực nghiệm x 100

Phân suất nén dưới 15% là được để cho hạt dễ nén

Ta có kích thước của nang số 1 là V= 0,48 ml

Lượng paracetamol cần đóng vào nang là 250 mg = 0,25 g

Để khối bột hoặc hạt có thể đóng đủ khối lượng cần thiết vào nang, ta cần tỉ trọng biểu kiến củakhối bột, hạt lớn hơn hoặc bằng 0,52 g/ml

Bột nguyên liệu paracetamol thông thường có cỡ bột mịn, xốp nên tính chảy kém do lực ma sátgiữa các tiểu phân lớn Khả năng trơn chảy của bột thuốc kém sẽ ảnh hưởng tới khả năng phânliều khi đóng nang.

-Trường hợp 1: tỉ trọng biểu kiến của paracetamol < 0,52 g/ml, hoặc/và tính chảy của bột kém.

Cần làm tăng tỉ trọng, tính chảy của bột đóng nang bằng cách làm cốm

Phương pháp: xát hạt ướt

Mục tiêu: Hàm lượng hoạt chất có trong hạt cốm mong muốn là: 80%

Vậy khối lượng cốm đóng vào nang là: 250/80%=312,5 mg

Công thức:

Dung dịch PVP 10%

Do đó khối lượng PVP cho 1 đơn vị đóng gói là 4%x 312,5 = 12,5 mg

Giả sử tỉ trọng biểu kiến của cốm bán thành phẩm = 0,9 g/ml

Thể tích chiếm chỗ của thuốc là: 312,5 (mg)/ 0,9 (g/ml) = 0,35ml

Cỡ nang được chọn là nang số 1(V= 0,48 ml)

Lượng tá dược độn lactose cần thêm để đóng đầy nang:

= thể tích phần còn thừa / tỉ trọng biểu kiến của lactose ( giả sử là 0,7 g/ml)

= (0,48-0,35)/ 0,7 (g/ml) = 0,19 mg

- Trường hợp 2: Tỉ trọng biểu kiến của paracetamol >= 0,52 g/ml.

Đóng trực tiếp bột vào nang

3 Chỉ tiêu và phương pháp đánh giá viên nang paracetamol [4]

-Tính chất : Viên nang cứng bên trong chứa bột thuốc màu trắng, không mùi

- Độ hoà tan :

Thiết bị : Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hoà tan: 900 ml nước

Tốc độ quay: 50 vòng/ phút.

Thời gian: 45 phút

Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hoà tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu Pha loãng dịch lọc bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M để được dung dịch có nồng độ paracetamol

khoảng 7,5 µg/ ml Đo độ hấp thu của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 257 nm, mầu

trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M Tính hàm lượng paracetamol hoà tan theo A (1%,1 cm).

Lấy 715 là giá trị A (1%, 1 cm) của paracetamol ở bước sóng 257 nm

Yêu cầu: Không được dưới 75 % lượng paracetamol, C8H9NO2, so với lượng ghi trên nhãn được

hòa tan trong 45 phút

- Độ đồng đều khối lượng: cân khối lượng của một nang Tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bônglau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ Khối lượng thuốc trong nang là hiệu số giữa khối lượngnang thuốc và khối lượng vỏ nang Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tínhkhối lượng trung bình của thuốc trong nang Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằmngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khốilượng vượt gấp đôi giới hạn đó Đối với công thức cho viên nang ở trên thì giới hạn đó là 7,5%

- Định tính, định lượng, tạp chất: Theo qui định trong chuyên luận Paracetamol thuốc nang

4 Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng

Cối, chày

Dụng cụ thủy tinh: becher, ống đong,…

Cân phân tích, cân kĩ thuật

Rây nhiều cỡ

Tủ sấy

Máy đóng nang

Máy xác định độ ẩm.

Máy thử độ hòa tan

2 Chỉ tiêu cần khảo sát của paracetamol (nguyên liệu) [4][7]

- Tính trơn chảy: cân 50g hạt, cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiềucao của hình chóp) và đường kính d của khối bột (đường kính đáy) Tính góc theo công thức sau:Tgα = 2h/d

Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g)/ Thể tích biểu kiến của hạt (cm3)

Tiến hành: Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong dung tích 100 cm3, cầm ống đong giơ lên độcao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cáchnhau 2 giây Đọc thể tích và tính tỷ trọng biểu kiến

- Kích thước hạt: xác định cỡ hạt bằng cách rây bằng tay với bộ rây chuẩn Cân một lượng hạt,đặt lên cỡ rây lớn nhất, và lắc quay tròn theo chiều nằm ngang ít nhất 20 phút, cho tới khi các hạt

đã phân chia hoàn toàn Cân số hạt còn lại trên các mặt rây, và phần hạt trong hộp hứng Tínhphần trăm khối lượng hạt ở mỗi rây, so với tổng lượng Vẽ đường cong phân bố kích thước hạt

và nhận xét, đánh giá

- Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô Cốm có độ ẩm khôngquá 5,0%, bột có độ ẩm không quá 9%

- Tính chịu nén: nhận định thông qua thông số tỉ trọng theo phương trình:

Phân suất nén %= (tỉ trọng biểu kiến thực nghiệm- tỉ trọng biểu kiến ban đầu)/tỉ trọng biểu kiếnthực nghiệm x 100

Phân suất nén dưới 15% là được để cho hạt dễ nén

3 Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức

Các phương pháp để sản xuất viên nén bao gồm:

- Dập trực tiếp

- Xát hạt: xát hạt khô và xát hạt ướt

Bột nguyên liệu paracetamol ở dạng tinh thể hình kim [8], khả năng chịu nén thấp, tính trơn chảykém nên không thể dập trực tiếp Bên cạnh đó, phương pháp dập thẳng chỉ thích hợp với viênliều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30 %[ 7], không phù hợp với viên nén Paracetamol 250 mg, hàmlượng hoạt chất là 71% đang nghiên cứu

Phương pháp xát hạt khô ít thông dụng trong sản xuất viên nén, thích hợp với các hoạt chất kémbền với nhiệt Trong khi đó, Paracetamol khá bền với nhiệt và ẩm nên không cần dùng tớiphương pháp này

Do đó, phương pháp dùng để điều chế viên nén Paracetamol cần dùng là phương pháp xát hạtướt

Để có thể xát hạt ướt, cần có tá dược dính Khả năng liên kết của Paracetamol không tốt, nên cần

tá dược dính tốt

Paracetamol là dược chất ít tan, tơi xốp, khó liên kết Khi dập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh.Khi xây dựng công thức, cần thêm một tỉ lệ các tá dược ít đàn hồi để cải thiện độ chịu nén củaparacetamol Đồng thời phải kết hợp với tá dược rã làm cho viên rã để tạo điều kiện hòa tan dượcchất.[6]

Trong công thức chưa hoàn chỉnh đã có Talc và Magie stearat với vai trò là tá dược trơn bóng.Tóm lại, các tá dược cần thêm để có công thức hoàn chỉnh:

Natri carboxymethylcellulose: tá dược dính lỏng Dạng dùng là dung dịch 5% trong nước Tỉ lệ

Do đó khối lượng Na CMC cho 1 viên là 5%x 350 = 17,5 mg

Natri crosscarmellose: tá dược rã Tỉ lệ sử dụng trong công thức là 5%