Đề cương thực tập bào chế 2: phần 2 cốm pha hỗn dịch paracetamol, viên nang, viên nén

Saccarose dạng bột kết tinh mịn màu trắng, không mùi với vị ngọt dễ chịu.Tỉ trọng1,587 g/cm3.Saccarose trong công thức thuốc cốm có vai trò làm tá dược độn, tá dượcdính, tá dược điều vị

THUỐC NANG THUỐC VIÊN NÉN

DANH SÁCH TIỂU NHÓM

NHÓM – TIỂU NHÓM

MỤC LỤ

1 Đặt vấn đề 5

2 Mục tiêu 5

3 Phương pháp và nguyên liệu, dụng cụ, máy, thiết bị 5

3.1 Lý luận và tính toán các thành phần công thức 5

3.2 Dự kiến công thức 3

3.3 Máy móc thiết bị 3

3.1 Điều chế 3

3.2 Vẽ nhãn thành phẩm 5

4 Kết quả 6

6 tài liệu tham khảo 7

3 Dược điển Việt Nam, trang … 7

PHẦN II: NANG PARACETAMOL 325 mg 8

1 Đặt vấn đề 8

2 Mục tiêu nghiên cứu 8

3 Phương pháp 8

3.1 Lý luận để thành lập công thức 8

3.2 Chọn tá dược 8

3.3 Phương pháp 9

3.4 Điều chế 3 lô thuốc nang paracetamol 11

4 Kiểm tra chất lượng viên nang 11

4.1 Độ rã [4] 11

4.2 Độ đồng đều khối lượng [4] 11

Tài liệu tham khảo 12

PHẦN III: THUỐC VIÊN NÉN STRYCHNIN – B1 13

1 Đặt vấn đề 13

2 Mục tiêu nghiên cứu 13

3 Phương pháp & nguyên vật liệu, dụng cụ, máy thiết bị 13

3.1 Lý luận thành lập công thức 13

3.2 Chọn tá dược 13

3.3 Đề xuất công thức nghiên cứu và nội dung thực tập 14

3.4 Tiến hành điều chế 16

4.1 Kiểm tra độ đồng đều khối lượng 20

4.2 Độ cứng [6] 20

4.3 Độ rã 20

4.4 Độ mài mòn: 20

Tài liệu tham khảo 21

Ưu điểm của paracetamol so với các thuốc giảm đau hạ sốt nhóm NSAID là ít tác dụngphụ, sử dụng an toàn cho nhiều đối tượng khác nhau, đặc biệt thích hợp cho trẻ em Do

đó paracetamol được bào chế dưới nhiều dạng bào chế khác nhau như viên nén, viênbao phim, viên sủi, cốm, viên đặt trực tràng… tạo nên sự đa dạng trong cách sử dụngparacetamol ngày nay Hướng tới trẻ em, nhóm đối tượng khó tuân thủ điều trị do sợuống thuốc, nhóm nghiên cứu công thức cốm paracetamol 120mg với vị trái cây đểpha hỗn dịch uống nhằm giúp trẻ em dễ uống thuốc, tuân thủ điều trị

-3 Phương pháp và nguyên liệu, dụng cụ, máy, thiết bị

3.1.1 Hoạt chất: Paracetamol dược dụng

Bột kết tinh trắng, không mùi Hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether,methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96%

3.1.2 Tá dược độn

Saccarose:Đường trắng chế từ mía hoạc củ cải đường, vị ngọt, dễ tan nen hay dùng

trong viên sủi bọt, viên ngậm-kẹo ngọt (lozenges) và làm tá dược dính

Saccarose dạng bột kết tinh mịn màu trắng, không mùi với vị ngọt dễ chịu.Tỉ trọng1,587 g/cm3.Saccarose trong công thức thuốc cốm có vai trò làm tá dược độn, tá dượcdính, tá dược điều vị.

3.1.3 Tá dược dính

Polyvinyl pyrolidon (PVP) là polyme tổng hợp, có độ dính cao, tan dược cả trong

nước và ethanol nen thích hợp cho cả xát hạt ướt và xát hạt khan nước PVP dễ tan,,khả năng phóng thích hoạt chất nhanh thích hợp cho nhiều hoạt chất như các vitamin,paracetamol, aspirin, furosemide, phenytoin, rifampicin,… Lượng dung 0,5-5% trongcông thức [2]

Chọn hàm lượng PVP cho cốm paracetamol là 5% Khối lượng PVP cho một gói cốm1,7 g là:

Thuốc cốm thường sử dụng PEG theo tỉ lệ 2-5% Chọn tỉ lệ 5% Khối lượng PEG4000cho 1 gói cốm 1,7 g

1.1.1 Tá dược điều vị

Aspartam: Bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm (d =1,341)

Ít tan hoặc ít tan trong nước và trong ethanol (96%), thực tế không tan trong hexane vàmethylene chloride [3]

Aspartam cùng với saccarose có vai trò tạo vị ngọt dễ uống cho chế phẩm

Acid malic:

Bột tinh thể, màu trắng, tan trong nước và ethanol Acid malic có tác dụng tạo hươngtáo cho cốm Bên cạnh đó, acid malic có vai trò phản ứng với natri bicarbonat khi phavào nước, sinh khí CO2 giúp cho việc phân rã thuốc tốt hơn Tỉ lệ dùng là 5%

Chất bảo quản:

Natri benzoat được sử dụng làm chất bảo quản với tỉ lệ 0,05%

Máy rây, rây với các kích cỡ khác nhau (rây số 125, 180, 1400, 2000)

Máy ép kiểu trục lăn, có bộ phận sửa hạt

Điều chế thuốc cốm paracetamol theo phương pháp xát hạt khô, sử dụng máy ép trụclăn nén khô và tạo hạt, quá trình điều chế được tiến hành trong điều kiện nhiệt độphòng ≤ 21oC, độ ẩm ≤ 20%

Tiến hành:

Nghiền riêng hoạt chất và các tá dược bằng máy nghiền đến kích thước bột mịn.Bộtmịn (180/125) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 180 và khôngnhiều hơn 40% qua được rây số 125 [4]

Trộn bột theo nguyên tắc trộn bột kép sử dụng máy trộn Lót máy bằng saccarose, tiếptheo cho natri bicarbonate (d = 2,20 g/cm3),natri benzoate 1,5, aspartame (d =1,341),paracetamol (1,263), PEG 4000 (1.212), Polyvinyl pyrolidon (PVP) (1,2), acid malic(d = 1,609), saccharose (1,59), chất điều vị táo

Đưa hỗn hợp bột đã trộn đều vào phễu của máy ép trục lăn, chỉnh bộ phận sửa hạt saocho hạt cốm có kích thước thích hợp (1,4 đến 2 cm) Sử dụng hệ thống 2 rây 1400 và

2000 để sửa hạt, những hạt không qua được rây 2000 thì cho vào bộ phận sửa hạt,những hạt qua được rây 1400 thì cho vào phễu máy ép lại Thu những hạt cốm giữ lại

ở rây 1400

Kiểm nghiệm bán thành phẩm

Đóng gói 1,7 g cốm vào túi giấy nhôm tráng PE, hàn kín

Kiểm tra thành phẩm và bảo quản.

Sơ đồ máy ép kiểu trục lăn có bộ phận sửa hạt

Lưu đồ điều chế thuốc cốm paracetamol

KHOA DƯỢC- ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

41 Đinh Tiên Hoàng, P Bến Nghé, Q.1, TP Hồ Chí Minh

Công dụng, cách dùng: Xem trên tờ hướng dẫn sử dụng thuốc

Bảo quản: nhiệt độ dưới 30 oC, tránh ánh sáng

Kiểm tra độ đồng nhất

Đóng gói

Kiểm tra bán thànhphẩm

Bảo quản

Kiểm tra thành phẩm

4 Kết quả

Các yêu cầu chất lượng chung [5]

Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Thuốc cốm không quy định thử độ đồng đều về hàm lượng thì phải thử độ đồng đềukhối lượng

Phương pháp

Cân khối lượng của một nang hay một gói (thuốc bột, thuốc cốm) Với viên nangcứng, tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ Vớiviên nang mềm, cắt mở nang, bóp hết thuốc ra, dùng ether hoặc dung môi hữu cơ thíchhợp rửa vỏ nang, để khô tự nhiên cho đến khi hết mùi dung môi, cân khối lượng của

vỏ nang Với gói, cắt mở gói, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch bột thuốc bám ởmặt trong, cân khối lượng vỏ gói Khối lượng thuốc trong nang hay gói là hiệu số giữa

khối lượng nang thuốc hay gói và khối lượng vỏ nang hay vỏ gói Tiến hành tương tựvới 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tính khối lượng trung bình của thuốc trong nanghay gói

Kết quả không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch sovới khối lượng trung bình quy định (±7%) và không được có đơn vị nào có khối lượngvượt gấp đôi giới hạn đó

Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này áp dụng cho các thuốc cốm đóng gói một liều,

có chứa một hoặc nhiều dược chất, trong đó có các dược chất có hàm lượng dưới 2 mghoặc dưới 2% (kl/kl) so với khối lượng cốm trong 1 liều

Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một đơn vị có hàm lượng nằmngoài giới hạn 85% đến 115% và không có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giớihạn 75% đến 125% của hàm lượng trung bình

Bảo quản

Thuốc cốm phải được bảo quản trong các đồ đựng kín, đóng từng liều hoặc nhiều liều,

có nhãn đúng qui định.Để nơi khô mát

6 tài liệu tham khảo

1.Lê Văn Lăng, Trần Thị Thanh Nữ, Huỳnh Kim Phượng Nghiên cứu thuốc cốm chứaparacetamol Y học TP Hồ Chí Minh, Tập 6, số 1(2002)

2 Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Thuốc viên, Bào chế và sinh dược học Tập II, NXB Y Học, 2011,trang 178

3 Dược điển Việt Nam, trang …

4 Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Thuốc bột & thuốc cốm, Bào chế và sinh dược học Tập II, NXB Y Học, 2011,trang 144

5 Dược điển Việt Nam, thuốc cốm, trang…

PHẦN II: NANG PARACETAMOL 325 mg

Công thức cho một viên nang

Paracetamol 0.330 mg

Talc và tá dược X1, X2 vừa đủ để đóng nang số 1 hoặc số 0

1 Đặt vấn đề

Paracetamol (Acetaminophen) ngày càng được sử dụng làm thuốc hạ nhiệt giảm đau

do ít gây dị ứng, không kích ứng dạ dày, không ảnh hưởng đến sự đông máu, có thể sửdụng cho trẻ em, phụ nữ mang thai và cho con bú Với sự đa dạng về dạng dùng như viên nén, viên nang, viên sủi bọt, tọa dược, dạng gói bột thuốc giọt [hóa dược 2 t 381]

2 Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu tìm được nang paracetamol với 0,33 g paracetamol, bột talc, tá dược chứcnăng x1, x2 vừa đủ nang số 1 hoặc số 0 Đề nghị công thức cho 3 lô thử nghiệm trênmáy MP-30, 300 nang/lô trong điều kiện phòng thí nghiêm bộ môn Bào chế.Mỗi lônghiên cứu được bào chế với các tá dược trơn khác nhau (Talc, Mg stearate, Aerosil200) với hàm lượng 5%.Từ các lô nghiên cứu nói trên, đánh giá được sự khác nhau vềchất lượng nang paracetamol

3 Phương pháp

Viên nang paracetamol 330 mg là dạng thuốc rắn phân liều, thành phần gồm dược chấtrắn chứa trong 1 lớp vỏ nang có tác dụng giảm đau, hạ sốt và dùng bằng đường uống[1]

Khối bột được đóng vào nang phải có 2 tính chất cơ bản là độ trơn chảy, tính chịu néntốt [2] và độ hòa tan.Để đạt được các yêu cầu này, khi điều chế cốm ta phải thêm vàocông thức tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã và tá dược trơn

Trong nghiên cứu này, nhóm thực hiện đóng nang bằng phương pháp thủ công đóngđầy thân nang bằng thuốc bột, sử dụng máy MP-30

hấp thu của thuốc như tinh bột, lactose, dicalci phosphat Ta chọn lactose làm tá dượcđộn do paracetamol là chất khó tan trong nước, sử dụng lactose dễ tan trong nướcnhằm tạo các khoảng trống giúp cho paracetamol dễ dàng tiếp xúc với môi trường.Lactose có vị ngọt, dễ tan trong nước, tỉ trọng d = 1,53 g/cm3.

3.2.2 Tá dược trơn

Tá dược trơn giúp cho hạt chảy đều, sự trơn chảy của khối hạt hay bột cần thiết cho tất

cả các máy đóng nang khác nhau.Nghiên cứu với 3 tá dược trơn khác nhau từ đó đánhgiá được vai trò của chúng trong công thức, phương thức bào chế cũng như chất lượngcủa sản phẩm viên nang paracetamol

Talc là bột tinh thể rất mịn, màu trắng xám, không mùi, trơn tay và dễ dính mà không

▸ Trộn bột thuốc ban đầu, từ đó tính được tỷ trọng biểu kiến ban đầu (dbk1), tínhđược thể tích thực tế (Vtt) của bột thuốc I đúng với hàm lượng paracetamol

▸ Tiến hành chọn nang cho phù hợp với Vtt (lớn hơn Vtt)

▸ Tính thể tích nang cần được lấp đầy bởi tá dược độn

▸ Tính khối lượng bột thuốc hoàn chỉnh (bột thuốc II) cần cho 1 nang (tổng bột I

và tá dược độn thêm Từ đó tính được lượng bột cần điều chế cho 1 lô thuốc

Trộn bột thuốc ban đầu:

Giả sử hàm lượng paracetamol trong bột thuốc ban đầu là 90% Các tá dược trơn nêutrên có tính khô, mịn hay dùng cho phương pháp trộn bột khô, tỉ lệ thường sử dụng:talc 2-3%,magnesi stearate 1-2%, Aerosil 0,25-0,5%.Còn lại là tá dược độn

Công thức 25 g bột thuốc ban đầu

Sau khi chọn được nang ta có Vnang (ml)

Lượng lactose độn thêm

Tìm lượng bột hoàn chỉnh cần điều chế:

Lượng bột cần cho 1 lô (300 nang), cho lượng hao hụt cho phương pháp đóng đầy thânnang là 20%

M=mb2 ×300 ×1,2 g

14

Từ lượng bột cần cho 1 lô 300 nang (M) ta có thể tính được Mb1, Mđộn cho 1 lô.

Điều chế bột hoàn chỉnh cho thuốc nang:

Công thức bột thuốc hoàn chỉnh cho 300 nang

▸ Đóng thuốc vào thân nang

▸ Đóng nắp và lau sạch nang

4 Kiểm tra chất lượng viên nang

Nếu không có chỉ dẫn khác thì dùng nước làm môi trường thử, thời gian rã, phân rãtrong vòng 30 phút

Cân khối lượng 1 nang thuốc, tháo rời 2 nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ nang vàcân khối lượng vỏ nang Khối lượng cốm trong nang là hiệu số giữa khối lượng nangthuốc và khối lượng vỏ nang

Tiến hành tương tự với 19 viên nang ngẫu nhiên khác Tính khối lượng trung bìnhthuốc trong nang:

Khối lượng trung bình viên nang Giới hạn

15

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

41 Đinh Tiên Hoàng, Quận 1, Tp.HCM, Việt Nam

VIÊN NANG PARACETAMOL 330 mg

ĐKBQ: khô mát, tránh ánh nắng trực tiếp, nhiệt độ không quá 30 o C

“ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG.

ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM”

Tài liệu tham khảo

[1] PGS.TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS.TS Lê Minh Trí.Thuốc tác động lên hệ

miễn dịch, Hóa dược 2.Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, trang 381.

[2] Lê Hậu Thuốc viên nang và vi nang Bào chế và sinh dược học tập 2.Nhà xuất

bản Y học 2010, trang 285

[3] GS.TS Lê Quan Nghiệm, PGS.TS Huỳnh Văn Hóa Thuốc viên nén Bào chế và

sinh dược học tập 2.Nhà xuất bản Y học 2010, trang 176.

[4] Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất bản Y học “Phép thử đồng đều khối

lượng”, “Phép thử độ rã của viên nén và viên nang”, PL-11.3, PL-11.6

.

16

PHẦN III: THUỐC VIÊN NÉN STRYCHNIN – B1

Mỗi viên nén chứa 0.5 mg Strychnin sulfat và 5 mg Thiamin hydroclorid

???????????????

2 Mục tiêu nghiên cứu

Công thức thuốc cho 1viên:

Talc và tá dược chức năng x 1 , x 2 , x 3 vđ 205 g

Dập viên với chày  = 9 mm, khối lượng trung bình 0.205 g

▸ Độ xốp phụ thuộc vào đặc tính của hạt và lực nén khi dập viên đặc biệt là độ rã và

độ hòa tan Vì vậy trong công thức phải có tá dược rã

▸ Tính trơn chảy của hạt quyết định độ đồng đều khối lượng và độ đồng đều hàmlượng cho viên do đó cần tá dược trơn

▸ Tinh bột: tá dược độn rã, giúp làm rã giải phóng hoạt chất tốt, gần như không hút

ẩm nên được sử dụng rộng với lactose [2]

▸ Sự phối hợp giữa lactose và tinh bột giúp viên rã tốt hơn theo cơ chế hòa tan(lactose) và rã theo cơ chế trương phồng (tinh bột) Nhóm chọn tỉ lệ phối hợp giữa

tinh bột và lactose là 4:1

3.2.2 Tá dược dính

Giúp cho các bột, hạt, thuốc dễ liên kết lại với với nhau thành 1 khối khi nén, mặtkhác cung cấp cho viên khi hình thành có một độ cứng thích hợp Tùy theo tính chấtcủa dược chất mà chọn tá dược cho thích hợp, có thể chọn 1 trong số các tá dược dínhsau:

▸ Hồ tinh bột: tá dược thông dụng, dùng trong xát hạt ướt ở nồng độ từ 2-5%

▸ PVP: là polymer tổng hợp, có độ dính rất cao, tan được cả trong nước và cồn, lượngdùng 0.5-5%

▸ Avicel PH 101: tá dược đa năng và có tính độn, rã, dính, trơn, có thể dùng dập thẳngvới một số hoạt chất hoặc xát hạt khô ướt, tỉ lệ dùng 20-90% [3]

3.3.1 Biện luận chọn phương pháp điều chế

Strychnin sulfate: dạng tinh thể hình kim, không màu, không mùi, vị rất đắng, tantrong nước, ít tan trong cloroform, không tan trong ether, có tính kiềm Đây là dượcchất độc, sử dụng với lượng rất nhỏ Do đó khi điều chế ta sử dụng bột mẹ có nồng độ1%

Công thức Strychnin sulfate 1%

3.3.2 Thiết kế công thức cho 1000 viên nén Strychnin – B1

Mỗi viên chứa 0.5 mg strychnin sulfate và 5 mg thiamin hydroclorid, dập viênkhối lượng 205 mg với chày  = 3 mm

Tá dược dính rã là hỗn hợp tinh bột và lactose tỉ lệ 4:1

 Lượng hỗn hợp tá dược dính rã = Tổng lượng cốm – (bột nồng độ Strychnin sulfate1% + Vitamin B1 + PVP 10% + Acid tartric + Talc) = 205 – (50 + 5 + 61.5 + 0.25 +4.1) = 84.15 g

Acid tartric 0.25 g

1.1.2 Công thức 2

Khảo sát với tá dược dính là avicel PH 101 làm tá dược dính với tỉ lệ 20%, tá

dược độn rã là hỗn hợp tinh bột và lactose theo tỉ lệ 4:1 và tá dược trơn là talc

Nghiền và trộn hỗn hợp bột ban đầu:

▸ Nghiền từng nguyên liệu trong cối chày và rây qua rây  = 0.1 mm

▸ Sau đó trộn 50 g strychnin sulfate 1%, lactose, tinh bột theo nguyên tắc đồng lượngđến khi đồng nhất

Làm ẩm khối bột: Cho từ từ (2) vào công thức 1 và (1) vào công thức 2, trộn đến khi

khối bột ẩm để có thể xát được hạt, nếu khối bột không ẩm có thể thêm nước

Xát hạt: Xát khối bột ẩm vừa nhồi, trộn qua rây  = 2 mm

Sấy cốm: Trải cốm lên khay và sấy cốm ở nhiệt độ 50-60 0C cho khối bột khô đều.Kiểm tra độ ẩm sau khi sấy

Sửa hạt: Sửa cốm qua rây  = 1 mm

Trộn hoàn tất: Trộn cốm bán thành phẩm với Thiamin hydroclorid, Avicel PH 101

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Số 41 Đinh Tiên Hoàng, Q1, Tp.Hồ Chí Minh, Việt Nam

21

Chuẩn bị nguyên liệu

Dập viên

Strychnin sulfat 1%, tinh bột, lactose

✳ Sơ đồ điều chế:

23