Đề cương thực tập bào chế 2, phần 1 :hỗn dịch, thuốc mỡ , thuốc đặt

Tính chất, độ tan, vai trò của từng chất trong công thức Ibuprofen: - Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu - Không tan trong nước, bề mặt sơ nước, tan trong kiềm loãng - Hoạt chất c

BỘ MÔN BÀO CHẾ

 ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP

PHẦN 1 HỖN DỊCH – THUỐC MỠ - THUỐC ĐẶT

1 PHẦN LÝ THUYẾT 5

1.1 Công thức một đơn vị phân liều 5ml chứa 100 mg ibuprofen 5

1.2 Tính chất, độ tan, vai trò của từng chất trong công thức 5

1.3 Chọn chất bảo quản 7

1.4 Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm theo Dược Điển Mỹ 7

1.5 2chế phẩm hỗn dịch uống Ibuprofen 8

2 PHẦN THỰC HÀNH 10

2.1 Công thức 1 đơn vị thành phẩm: 10

2.2 Nhãn của 1 đơn vị sản phẩm 12

2.3 Cách tiến hành để xác định vai trò của Gôm xanthan, Tween 80 trong công thức 12

Tài liệu tham khảo 15

PHẦN II: THUỐC MỠ DICLOFENAC 1% 16

1 Đặc điểm dạng thuốc: 16

2 Tính chất và vai trò của từng chất trong công thức : 16

2.1 Diclofenac diethylamin: 16

2.2 Stearyl alcohol – cety alcohol: 17

2.3 Sáp ong: 17

2.4 Dầu parafin 17

2.5 Propylenglycol 17

2.6 Tween 80 18

2.7 Nipagin M 18

2.8 Nước cất 18

3 Thiết lập hai công thức để chứng minh vai trò của Tween trong công thức 18

4 Cách điều chế 100g thành phẩm 20

4.1 Chuẩn bị dụng cụ: 20

4.2 4.2 Điều chế: 20

4.3 Sơ đồ điều chế: 21

5 Cách đánh giá độ dàn mỏng và độ bền vật lý của chế phẩm: 21

5.1 Độ dàn mỏng 21

5.2 Độ bền (phương pháp shock nhiệt): 22

5.3 Độ đồng nhất 22

5.4 Xác định độ pH: 22

5.5 Xác định độ ổn định của thuốc mỡ: gồm 2 giai đoạn 23

2 Cách thực hiện các nội dung đã được đề nghị 25

2.1 Xác định hệ số thay thế (E): 25

2.2 Điều chế 24 viên Paracetamol 27

2.3 Đánh giá các chỉ tiêu 27

3 Trình bày tính chất của 2 loại PEG 4000 & PGE 400 28

4 Trình cách điều chế thuốc đạn paracetamol 29

TÀI LIÊU THAM KHẢO 32

PHẦN I: HỖN DỊCH IBUPROFEN

1.1 Công thức một đơn vị phân liều 5ml chứa 100 mg ibuprofen

Thành Phần 1 Đơn Vị Phân Liều 1 Đơn Vị Thành Phẩm

Nước tinh khiết vđ 5 ml vđ 100 ml

1.2 Tính chất, độ tan, vai trò của từng chất trong công thức

Ibuprofen:

- Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu

- Không tan trong nước, bề mặt sơ nước, tan trong kiềm loãng

- Hoạt chất chính có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm thuộc nhómNSAID

Saccharose:

- Bột kết tinh trắng, không màu, không mùi, vị ngọt

- Dễ tan trong nước

- Tá dược điều vị (tạo vị ngọt) Tăng độ nhớt cho chế phẩm

Sorbitol lỏng:

- Chất lỏng không màu, vị ngọt, hơi sánh

- Rất dễ tan trong nước

- Tạo vị ngọt, tăng độ nhớt cho chế phẩm Chống kết tinh đường trên nắpchai

- Chất lỏng sánh, trong suốt, không màu, không mùi

- Hỗn hòa với nước

- Giúp gôm xanthan trương nở nhanh và hoàn toàn, là dung môi trung gianhòa tan vanillin

Gôm xanthan:

- Bột kết tinh trắng, không mùi

- Tan được trong nước lạnh hoặc nước ấm

- Tá dược gây treo, giúp hỗn dịch ổn định trong quá trình pha chế và bảoquản

Acid citric:

- Bột kết tinh tắng hoặc tinh thể không màu, không mùi, vị chua

- Dễ tan trong nước, tan trong ethanol 96%

- Điều chỉnh pH acid của hỗn dịch (4 – 6,9)

Chất bảo quản:

Dinatri edetat:

- Bột kết tinh trắng hay không màu, vị hơi chua

- Tan trong 1/ 11 phần nước

- Chất bảo quản, chống oxy hóa

Vanillin:

- Bột tinh thể hay tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt

- Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và methanol, tan trongkiềm loãng, tan trong glycerol với tỉ lệ 1/ 20

- Chất tạo mùi thơm

1.3 Chọn chất bảo quản

Không chọn Nipagin làm chất bảo quản trong công thức do Nipagin tương kỵ vớiTween Tween hấp phụ nipagin vào trong cấu trúc  làm giảm hoạt tính bảo quảncủa nipagin

 Chọn Natri benzoat làm chất bảo quản

Tính chất:

▸ Bột kết tinh, hạt trắng, hơi hút ẩm

▸ Độ tan ở 25 0C: 1/75 trong ethanol 95%, 1/ 18 trong nước

▸ Độ acid kiềm: dung dịch nước bão hòa ở 25 0C có pH = 8.0

▸ Hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất ở pH = 2.5

▸ Nồng độ bảo quản: 0.02 – 0.5% với thuốc uống

1.4 Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm theo Dược Điển Mỹ

▸ Định tính: chế phẩm phải cho kết quả dương tính với Ibuprofen

▸ Độ hòa tan: không được có ít hơn 80% Ibuprofen được hòa tan trong 60phút

▸ pH: 3.6 – 4.6

▸ Độ đồng đều thể tích: phải đạt yêu cầu

▸ Giới hạn tạp chất liên quan: (4 – isobutyl acetophenone): không quá0.25%

▸ Định lượng: hỗn dịch Ibuprofen phải chứa không dưới 90.0% và không110.0% so với lượng Ibuprofen ghi trên nhãn

▸ Độ đồng đều hàm lượng: phải đạt yêu cầu

1.5 2chế phẩm hỗn dịch uống Ibuprofen

Chế phẩm 1:

▸ Tên biệt dược: NUROFEN

▸ Hàm lượng: Mỗi 5ml chứa hoạtchất Ibuprofen 100mg

▸ Các tá dược: Đường tinh chế,dung dịch Sorbitol 70% không kếttinh, glycerol, acid citric monohydrat,irradiated light kaolin, polysorbate 80,bột agar, methyl hydroxybenzoat,propyl hydroxybenzoat, natri benzoat,saccharin natri, sunset yellow FCEdicol, hương cam D717 Bush BoakeAllen, nước tinh khiết

▸ Quy cách đóng gói: 60ml đượcđóng trong chai thủy tinh màu hổphách với nắp bằng nhôm Hộp 1 chai

▸ Nhà sản xuất:

▸ Reckitt Benckiser HealthcareManufacturing (Thailand) Ltd

▸ 65 Moo 12, Bangplee Road, Bangplee,Samutprakarn 10540, Thailand

Lardkrabang-▸ Hạn sử dụng: 12/11/14

▸ 12/11/17

Chế phẩm 2:

▸ Tên biệt dược: IBRAFEN

▸ Hàm lượng: Mỗi 5ml chứa hoạtchất Ibuprofen 100mg

▸ Các tá dược: Colloidal silicondioxyd, methyl paraben, propyl paraben,aspartam, đường trắng, polysorbat, maufquinolin yellow, màu sunset yellow, hươngliệu cam, nước tinh khiết

▸ Quy cách đóng gói: Hộp 1 chai30ml

▸ Nhà sản xuất:

▸ Công ty cổ phần dược phẩm OPV

▸ Hạn sử dụng: 24/11/14

▸ 24/11/16

Gôm xanthan 0.15 gAcid citric 0.1 gNatri benzoat 0.1 gDinatri edetat 0.1 g

Nước tinh khiết vđ 100 ml

Cách điều chế: bằng phương pháp phân tán cơ học

Vì vanillin không tan trong nước, tan trong glycerin với tỉ lệ 1/ 20 Do đó ta pha dungdịch mẹ vanillin trong glycerin để dễ dàng phối hợp vào công thức hỗn dịch Ibuprofen

Hòa tan 1 g vanillin vào 20 g glycerin, được dung dịch vanillin – glycerin

Ta có 21 g hỗn hợp chứa 1 g vanillin và 20 g glycerin

Vậy 0.42 g hỗn hợp  0.02 g vanillin  0.4 g glycerin

Trong thực tập sử dụng bột vanilin 5% (kl/kl) gồm vanilin và sacarose

100g hh  5g vanilin0,4g hh  0,02g vanilin

 Lượng sacarose có trong hỗn hợp là 0,38g

 Hỗn hợp vanilin : 0,42g + 0,38g = 0,80mg

Tiến hành pha hỗn dịch Ibuprofen:

▸ Cho 0.15 g gôm xanthan và 1.6 g glycerin vào bercher, trộn kỹ cho gômđược áo hoàn toàn bởi glycerin Thêm 20 ml nước tinh khiết, khuấy kỹ, ngâmtrong 15 phút cho gôm trương nở hoàn toàn

▸ Hòa tan theo thứ tự 0.1 g acid citric, 0.1 g dinatri edetat, 0.1 g natribenzoat và 39,6 g saccharose vào 45 ml nước, gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn được dung dịch A

Nghiền mịn 2 gIbuprofen

▸ Phối hợp từ từ dung dịch A vào gôm xanthan, trôn kỹ rồi cho tất cả vàokhối bột nhão trong cối, phân tán đều Thêm 9 g sorbitol lỏng, 0.80 g dung dịchvanillin vào, tráng dụng cụ bằng một ít nước, phân tán đều thành hỗn dịch đồngnhất

▸ Chuyển sang chai đã đánh dấu sẵn 100 ml, bổ sung nước vừa đủ đến vạch

▸ Dán nhãn “lắc trước khi dùng”

Sơ đồ điều chế:

2.2 Nhãn của 1 đơn vị sản phẩm

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

41 Đinh Tiên Hoàng, Quận 1, Tp.HCM, Việt Nam

HỖN DỊCH UỐNG IBUPROFEN 2%

Chai 100 ml Công thức:

Sorbitol lỏng 10 g Glycerin 2 gGôm xanthan 0.15 g Acid citric 0.1 gNatri benzoat 0.1 g Dinatri edetat 0.1 g

Nước tinh khiết vđ 100 ml

Công dụng, cách dùng, chống chỉ định: xem tờ hướng dẫn sử dụng

- Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan, Tween 80

- Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Tween 80

- Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan

Dựa vào sự ổn định của 4 sản phẩm sau khi điều chế  Rút ra kết luận về sự ảnh hưởngcủa Gôm xanthan và Tween 80 đối với sự ổn định của hỗn dịch vừa điều chế

Cách tiến hành điều chế 4 công thức:

Công thức có đầy đủ các thành phần: (xem phần trên)

Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan, Tween 80

▸ Hòa tan theo thứ tự 0.1 g acid citric, 0.1 g dinatri eddetat, 0.1 g natribenzoat và 39,6 g saccharose vào 45 ml nước tinh khiết, gia nhiệt nhẹ cho tanhoàn toàn được dung dịch A

▸ Nghiền min 2 g Ibuprofen, thêm từ từ 10 g sorbitol lỏng, 0.80 g dung dịchvanillin vào nghiền kỹ

▸ Phối hợp từ từ dung dịch A vào, tráng dụng cụ bằng một ít nước, phân tánđều Chuyển sang chai có đánh dấu sẵn 100 ml, bổ sung nước vừa đủ đến vạch

Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Tween 80

▸ Cho 0.15 g gôm xanthan và 1.6 g glycerin vào bercher, trộn kỹ cho gômđược áo hoàn toàn bởi glycerin Thêm 20 ml nước tinh khiết, khuấy kỹ, ngâmtrong 15 phút cho gôm trương nở hoàn toàn

▸ Hòa tan theo thứ tự 0.1 g acid citric, 0.1 g dinatri edetat, 0.1 g natribenzoat và 39,6 g sacharose vào 45 ml nước, gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn,được dung dịch A

▸ Nghiền mịn 2 g Ibuprofen, thêm từ từ 1 g sorbitol lỏng vào nghiền kỹ

▸ Phối hợp từ từ dung dịch A vào gôm xanthan, trộn kỹ rồi cho tất cả vàocối, phân tán đều Thêm 9 g sorbitol lỏng, 0.80 g dung dịch vanillin vào, trángdụng cụ bằng một ít nước, phân tán đều

▸ Chuyển sang chai đã đánh dấu sẵn 100 ml, bổ sung nước vừa đủ đếnvạch

Công thức có đầy đủ các thành phần trừ Gôm xanthan

▸ Hòa tan theo thứ tự 0.1 g acid citric, 0.1 g dinatri edetat, 0.1 g natribenzoat và 39,6 g saccharose vào 45 ml nước, gia nhiệt nhẹ cho tan hoàn toàn,được dung dịch A

▸ Nghiền mịn 2 g Ibuprofen Cân 0.3 g Tween trên mặt kính đồng hồ, chovào cối, nghiễn kỹ, tráng mặt kính bằng 1 ml nước Thêm từ từ 1 g sorbitol lỏng

vào cối, nghiễn kỹ thành khối bột nhão Thêm từ từ dung dịch A, 9 g sorbitollỏng, 0.80 g dung dịch vanillin vào Tráng dụng cụ bằng 1 ít nước, phân tán đều.

▸ Chuyển sang chai có đánh dấu sẵn, bổ sung nước vừa đủ đến vạch

Bảng khảo sát vai trò của Tween, gôn xanthan

Chỉ tiêu so

sánh

Công thức đầy đủ

Không có Gôm, Tween

Có Gôm, không Tween

Có Tween, không Gôm Cảm quan

Độ bền

Tốc độ sa lắng

Tài liệu tham khảo

1 Hội đồng Dược điển Việt Nam “Ibuprofen”, “Saccharose”, “Sorbitol”,

“Glycerin”, “Acid citric”, “Natribenzoat” Trong: Dược Điển Việt Nam IV, nhà

xuất bản Y học, Hà Nội, Việt Nam, 323, 242, 567, 296, 17, 413, PL-12 (2009)

2 Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng “Acid edetic”, “Vanillin” Trong: Tá

dược và chất phụ gia dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm, nhà xuất

bản Y học, Hà Nội, Việt Nam, 50-52, 647 (2006)

3 Lê Thị Thu Vân Hỗn dịch thuốc Trong: Bào chế và sinh dược học tập 2,

nhà xuất bản Y học, chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam, 32-54 (2011)

4 Ibuprofen Oral Suspension, Official Monographs, USP 32, p.2608-2609(2009)

5 Huỳnh Văn Hóa Tương kỵ trong bào chế Trong: Bào chế và sinh dược

học tập 2, nhà xuất bản Y học, chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam,

361 (2011)

PHẦN II: THUỐC MỠ DICLOFENAC 1%

Công thức

Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm dùng để bôi lên da hay niêm mạc nhằm bảo

vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da Thành phần của thuốc mỡ bao gồm 1 hay nhiều hoạtchất được hòa tan hay phân tán đồng đều trong 1 tá dược hay hỗn hợp tá dược thíchhợp

Thuốc mỡ diclofenac 1% được điều chế dạng kem bôi da(cream dermica) có cấu trúcnhũ tương D/N

Công dụng: kháng viêm, giảm đau tại chỗ, viêm gân tay và chân

2 TÍNH CHẤT VÀ VAI TRÒ CỦA TỪNG CHẤT TRONG CÔNG THỨC :

2.1 Diclofenac diethylamin:

Tính chất: chất rắn, dễ hút ẩm Dễ tan trong methanol và ethanol 96%, rất ít tan trong

nước, thực tế không tan trong ether Diclofenac diethylamin hấp thu tốt qua đường da

Vai trò: là hoạt chất chính trong công thức, có tác dụng kháng viêm giảm đau tại chỗ

khi bôi lên da

2.2 Stearyl alcohol – cety alcohol:

Tính chất: là các alcol béo thường được phân lập từ các sáp, phần lớn ở thể rắn, dạng

khối, trơn nhờn màu trắng hoặc kem Khi đun chảy có thể đồng tan hoặc trộn đều vớicác dầu béo động thực vật, dầu parafin, vaselin, lanolin Khi tiếp xúc với nhiệt, tanchảy hoàn toàn thành dịch không màu hay vàng nhạt, điểm chảy 40-53oC Không tantrong nước, tan trong ether, kém tan trong alcol 90%

Vai trò: Khả năng nhũ hóa yếu nhưng khi phối hợp với chất nhũ hóa mạnh kiểu D/N lại

có khả năng làm tăng rất mạnh khả năng nhũ hóa , hút nước của tá dược khác (tween80).Ngoài ra còn có tác dụng làm mềm da, dịu da và tăng độ ổn định của hoạt chất.2.3 Sáp ong:

Tính chất: thể chất rắn, màu trắng đục, mặt ngoài nhẵn, không hòa tan trong nước, ít tan

trong cồn 90% kể cả khi đun nóng Ít tan trong ether, tan hoàn toàn trong dầu và tinhdầu Điểm chảy 60-64oC, chỉ số acid 17,2 - 23,5

Vai trò: thuộc tướng dầu, dùng phối hợp với dầu parafin để tăng độ cứng, độ chảy, khả

năng hút nước của tá dược, còn dùng làm chất nhũ hóa phối hợp với tween 80 để tăngkhả năng nhũ hóa

2.4 Dầu parafin

Tính chất: cấu tạo bởi hỗn hợp các hydrocarbon no thể rắn, màu trắng, sờ nhờn tay,

không mùi vị, chảy ở nhiệt độ 50- 56oC, tỷ trọng d= 0,83-0,89 Không tan trong nước, íttan trong alcol, dễ tan trong ether chloroform, ether dầu hỏa

Ưu điểm: Vững bền, trơ về mặt hóa học nên không gây tương kị với hoạt chất, không bị

tác động bởi acid, kiềm và các tác nhân oxy hóa khử, không bị nấm mốc và vi khuẩntác động

Nhược điểm: không có khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực, là chất lạ với da khi

bôi kên da tạo lớp màng kín bít lỗ chân lông, gây cản trở sự trao đổi bình thường của

da, do đó làm giảm sức đề kháng của da sử dụng lâu ngày có thể gây kích ứng tại chỗ.Gây bẩn và khó rửa

Vai trò: làm tướng dầu trong thuốc mỡ cấu trúc nhũ tương, điều chỉnh thể chất của

thuốc mỡ

2.5 Propylenglycol

Tính chất: chất lỏng sánh, không màu, mùi nhẹ, nặng hơn nước Hỗn hòa với nước,

alcol, chloroform, tan trong ether Hòa tan 1 số lớn tinh dầu nhưng không hòa tan cácloại dầu

Vai trò: thuộc tướng nước trong thuốc mỡ nhũ tương, là dung môi trơ hòa tan các dược

chất khó tan, hydrate hoá lớp sừng, giữ ẩm làm mềm da, giảm tính đối kháng của lớpsừng, tăng tính thấm của thuốc

2.6 Tween 80

Tính chất: Tween có mùi đặc trưng, vị đắng Ở 25oC có dạng dịch dầu lỏng màu vàng,chứa 3% nước Dung dịch 5% có pH=6-8 Tan được trong nước, cồn, không tan trongdầu thực vật Giá trị HLB =15.Tween có khả năng chịu đựng tốt, gần như không kíchứng và rất ít độc

Vai trò: chất nhũ hoá diện hoạt giúp hình thành và ổn định nhũ tương D/N Dẫn chấtgiúp thấm sâu

2.7 Nipagin M

Tính chất :Đây là hợp chất ester của acid p-hydroxybenzoic:

R= -CH3 = Nipagin M = Metyl paraben

Tinh thể không màu hoặc bột trắng không mùi Ít tan trong nước lạnh (1/400), tan đượctrong nước nóng (1/50 ở 50oC và 1/30 ở 80oC), dễ tan trong cồn

Nipagin M hoạt tính kháng khuẩn tối đa ở pH 4-8, tỷ lệ sử dụng 0,02-0,3% Hoạt tínhkháng khuẩn tăng khi thêm vào môi trường propylene glycol hoặc kết hợp với chấtkháng khuẩn khác

Hệ số an toàn: rất ít gây ra dị ứng

Vai trò: chất bảo quản cho pha nước.

2.8 Nước cất

Tính chất: chất lỏng, không màu, không mùi, không vị.

Vai trò: làm tướng nước

3 THIẾT LẬP HAI CÔNG THỨC ĐỂ CHỨNG MINH VAI TRÒ CỦA TWEEN TRONG CÔNG THỨC

Thuốc mỡ Diclofenac 1% là lượng diclofenac natri có M=318,1 sử dụng trong côngthức 1g → vậy diclofenac diethylamin có M=369,28 tương ứng với lượng sử dụngtrong công thức là 1,16g

Công thức được thiết lập như sau:

OH

COOR

Tween 0%(CT1) Tween 1%(CT2)Diclofenac

Mẫu có tween 80 Mẫu không có tween

4.1 Chuẩn bị dụng cụ:

Cân, bếp, nồi đun cách thủy

4.2 4.2 Điều chế:

- Điều chế pha thân dầu

Cân 3g cetyl alcohol, 3g stearyl alcohol, 1,5g sáp ong vào chén sứ → đun cách thủyđến khi hỗn hợp tan chảy hoàn toàn

Cân 14g dầu parafin cho tiếp vào khuấy đều

Giữ hỗn hợp ở nhiệt độ 65-70oC

- Điều chế pha thân nước

Cân 15g Propylen glycol, 1,16g diclofenac diethylamin, (1g Tween 80), 61,14g nướccất vào becher 250 ml

Dùng đũa khuấy đều

Đun cách thủy, cho 0,2g nipagin vào, khuấy đều, đun đến 70-75 oC

- Phối hợp hai pha

Cho pha dầu vào pha nước, đặt trong pocal nước nóng (để tránh pha dầu hạ nhiệt quánhanh)

Dùng máy khuấy 1000vòng/phút, khuấy liên tục cho đến khi thuốc mỡ nguội hoàn toàn.Sau khi trộn đều nhũ hóa, thuốc mỡ sẽ được đồng nhất hóa (giai đoạn hoàn chỉnh làmmịn thuốc mỡ) bằng các thiết bị như máy xay keo hay máy đồng nhất hóa

- Đóng tuýp (chai ), điều chỉnh thể tích, dán nhãn

4.3 Sơ đồ điều chế: