Đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa khám bệnh bệnh viện đa khoa tỉnh bắc giang

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADA American Diabetes Association: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ AHA/ACC American Heart Association/American College of Cardiology: Hiệp hội tim mạch H

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THẢO

ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TẠI

KHOA KHÁM BỆNH BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TỈNH BẮC GIANG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Đình Hòa

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, lời cảm ơn đầu tiên tôi

xin gửi tới TS Vũ Đình Hòa, là người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công

sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng

dạy và giúp đỡ tôi tận tình trong suốt những năm tháng học tập tại trường

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bác sĩ Trương Quang Ngọc – Giám đốc trung tâm pháp y tỉnh Bắc Giang, bác sĩ Chu Thị Hường – Bác sĩ điều trị

tại phòng khám ngoại trú Đái tháo đường bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang là những người đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới ban Lãnh đạo Bệnh viện, Lãnh đạo khoa Nội tổng hợp, phòng Kế hoạch tổng hợp và các cán bộ phòng khám ngoại trú Đái tháo đường Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang đã giúp đỡ tôi

thực hiện đề tài này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè – những người luôn ở bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 8 năm 2015

Học viên

Phạm Thị Thảo

MỤC LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 7

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ 11

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 LIPID VÀ LIPOPROTEIN 3

1.1.1 Lipid 3

1.1.2 Các lipoprotein 3

1.2 BỆNH HỌC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU 6

1.2.1 Định nghĩa 6

1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu 6

1.2.4 Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và mối liên quan với nguy cơ tim mạch 7

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 10

1.3.1 Nguyên tắc điều trị 10

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu trong nước và thế giới 10

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 16

1.4.1 Phương pháp điều trị không dùng thuốc 16

1.4.2 Điều trị bằng thuốc 17

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Thu thập số liệu 25

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.4 Tiêu chí đánh giá 26

2.3 XỬ LÝ DỮ LIỆU 32

CHƯƠNG III KẾT QUẢ 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 33

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới và thể trạng 33

3.1.2 Thời gian mắc bệnh đái tháo đường 34

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý của mẫu nghiên cứu 35

3.1.4 Chức năng gan và thận của bệnh nhân ở thời điểm ban đầu 36

3.1.5 Đặc điểm của các chỉ số lipid máu ở thời điểm ban đầu 37

3.1.6 Phân loại các type rối loạn lipid máu 39

3.1.7 Đánh giá nguy cơ tim mạch trong mẫu nghiên cứu 39

3.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 40

3.2.1 Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị RLLM ở thời điểm ban đầu 40

3.2.2 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu được sử dụng 41

3.2.3 Phác đồ ban đầu và liều dùng ban đầu 42

3.2.5 Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng gan/thận bất thường 46

3.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 47

3.3.1 Hiệu quả kiểm soát lipid máu lúc đói tại các thời điểm 47

3.3.2 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị LDL-C tại các thời điểm 48

3.3.3 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến hiệu quả kiểm soát lipid máu 49

3.3.4 Sự xuất hiện của một số biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 52

3.3.5 Sự thay đổi chức năng gan/thận trong điều trị 53

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 55

4.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 55

4.1.1 Tuổi, giới và thể trạng 55

4.1.2 Thời gian mắc bệnh đái tháo đường 56

4.1.3 Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân 57

4.1.4 Chức năng gan và thận của bệnh nhân ở thời điểm ban đầu 57

4.1.5 Đặc điểm rối loạn lipid máu trong mẫu nghiên cứu 58

4.1.6 Đánh giá nguy cơ tim mạch của mẫu nghiên cứu 60

4.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLM Ở CÁC BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 60

4.2.1 Sự cần thiết của việc sử dụng thuốc RLLM 60

4.2.2 Lựa chọn thuốc điều trị 61

4.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 67

4.3.1 Hiệu quả điều trị 67

4.3.2 Các yếu tố có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 69

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

AHA/ACC American Heart Association/American College of Cardiology:

Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ/Trường môn tim mạch Hoa Kỳ

ALAT Alanine aminotransferase

ASAT Aspartate aminotransferase

BTM/BMV Bệnh tim mạch/Bệnh mạch vành

CCĐ Chống chỉ định

CI Confidence interval: khoảng tin cậy

CT Total cholesterol: cholesterol toàn phần

ĐTĐ Đái tháo đường

EAS/ECS European Atherosclerosis Society / European Society of

Cardiology: Hội xơ vữa Châu Âu/ Hội tim mạch Châu Âu

HDL - C High density lipoprotein - cholesterol: cholesterol gắn với

NKF-K/DOQI

National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative: Hội thận học Hoa Kỳ

OR Odds ratio: tỷ suất chênh

RLLM Rối loạn lipid máu

TDKMM Tác dụng không mong muốn

THA Tăng huyết áp

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các thành phần của lipoprotein trong máu [23] 4

Bảng 1.2 Phân loại type RLLM theo Fredrickson/WHO [1], [33] 7

Bảng 1.3 Mục tiêu LDL-C và ngưỡng điều trị theo ATP III 2004 [80] 12

Bảng 1.4 Khuyến cáo điều trị RLLM theo mức độ non-HDL-C [80] 13

Bảng 1.5 Khuyến cáo mục tiêu điều trị theo ESA/EAS 2011 14

Bảng 1.6 Khuyến cáo mục tiêu điều trị RLLM cho bệnh nhân đái tháo đường theo ESA/EAS 2011 15

Bảng 1.7 Sự khác biệt về mục tiêu điều trị giữa các hướng dẫn ATP 2004, ESC/EAS 2011 và ACC/AHA 2013 16

Bảng 1.8 Lựa chọn dùng thuốc điều trị RLLM theo NCEP ATP 2004, ESC/EAS 2011 và ACC/AHA 2013 17

Bảng 1.9 Liệu pháp statin cường độ cao, trung bình và thấp theo AHA/ACC 17

Bảng 1.10 Các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả trên tim mạch của statin 20

Bảng 1.11 Một số các thuốc hạ lipid máu [8], [16] 23

Bảng 2.1 Bảng phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho người dân Châu Á – Thái Bình Dương [68] 27

Bảng 2.2 Các chỉ tiêu đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng gan, thận [4] 27

Bảng 2.3 Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo của Hội thận học Hoa Kỳ 28

Bảng 2.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III [47] 28

Bảng 2.5 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes 29

Bảng 2.6 Quyết định dùng thuốc dựa vào LDL-C theo NCEP ATP III 30

Bảng 2.7 Các mức liều của các statin có khả năng làm giảm LDL-C trên 30% 31

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.2 Thời gian mắc bệnh đái tháo đường của bệnh nhân 34

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.4 Các bệnh tim mạch của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.5 Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh ĐTĐ với tỷ lệ bệnh tim mạch của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.6 Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị 36

Bảng 3.7 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ở thời điểm ban đầu 37

Bảng 3.8 Đặc điểm các chỉ số lipid máu ở thời điểm ban đầu 37

Bảng 3.9 Phân loại các chỉ số lipid máu theo NCEP ATP III 38

Bảng 3.10 Các yếu tố nguy cơ tim mạch của bệnh nhân (n=225) 40

Bảng 3.11 Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.12 Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị RLLM 41

Bảng 3.13 Các nhóm thuốc, và hoạt chất điều trị RLLM được sử dụng 41

Bảng 3.14 Các phác đồ thuốc điều trị RLLM được sử dụng trong nghiên cứu 42

Bảng 3.15 Các dạng phác đồ điều trị RLLM sử dụng tại thời điểm ban đầu 42

Bảng 3.16 Đánh giá sự hợp lý về sử dụng phác đồ tại thời điểm ban đầu 43

Bảng 3.17 Liều dùng của các thuốc điều trị RLLM ở thời điểm ban đầu 44

Bảng 3.18 Số phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.19 Số lần thay đổi phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.20 Các dạng thay đổi phác đồ của bệnh nhân trong nghiên cứu 46

Bảng 3.21 Liều fibrat khởi đầu ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm 47

Bảng 3.22 Phân tích hiệu quả kiểm soát LDL-C theo mô hình tuyến tính ảnh hưởng hỗn hợp (linear mixed effects model) 48

Bảng 3.23 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị tại các thời điểm 49

Bảng 3.24 Ảnh hưởng của thay đổi phác đồ đến khả năng kiểm soát LDL-C 50

Bảng 3.25 Các trường hợp thay đổi phác đồ làm không kiểm soát LDL- C 50

Bảng 3.26 So sánh ảnh hưởng của các dạng thay đổi phác đồ tới khả năng kiểm soát LDL-C 51

Bảng 3.27 Ảnh hưởng của nguy cơ tim mạch tới khả năng đạt đích điều trị 51

Bảng 3.28 Các biến cố bất lợi quan sát được trong quá trình điều trị 52

Bảng 3.29 Các trường hợp ASAT/ALAT tăng gấp 3 lần giá trị bình thường xuất hiện trong điều tri 53

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein[39] 3 Hình 1.2 Mối quan hệ giữa giảm LDL-C và biến cố BMV trong các thử nghiệm lâm sàng [62] 19 Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo thể trạng 34 Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo các type rối loạn lipid máu 39 Hình 3.3 Nồng độ LDL-C của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tại các thời điểm theo dõi 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tần suất mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) ngày càng gia tăng trên toàn thế

giới Theo thống kê năm 2011, xấp xỉ 360 triệu người bị ĐTĐ trong đó 95% là ĐTĐ

type 2 và ước tính đến năm 2030, con số này sẽ tăng đến khoảng 552 triệu với phân nửa số đó không được chẩn đoán [88] Mặc dù đã có nhiều bước tiến trong điều trị nhưng đến hiện nay ĐTĐ vẫn là một trong những bệnh lý chuyển hóa phức tạp ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến tỉ lệ tử vong và tàn phế trong cộng đồng, trong đó biến chứng tim mạch là nguyên nhân hàng đầu Nguy cơ mắc bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2 - 4 lần so với những bệnh nhân không ĐTĐ và

có đến 70% số bệnh nhân cuối cùng đều tử vong do nguyên nhân này [45]

Trong các bệnh lý thường đi kèm ĐTĐ, rối loạn lipid máu (RLLM) được xem là yếu tố quan trọng nhất làm gia tăng nguy cơ BMV và là nguyên nhân chính dẫn tới các biến chứng mạch máu lớn [37] Trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất rất lớn bệnh nhân mắc RLLM trong quần thể ĐTĐ type 2 Tại Việt Nam, thống kê của nhiều tác giả về tỷ lệ gặp RLLM ở những bệnh nhân đái tháo đường là rất cao chiếm tỷ lệ trên 70%, với thời gian phát hiện bệnh càng dài thì tỷ lệ có RLLM càng nhiều [14], [22], [24], [28]

Mặc dù đã có rất nhiều bằng chứng chứng minh lợi ích rõ ràng của việc kiểm soát tốt RLLM trong giảm tử vong và biến cố tim mạch ở các bệnh nhân mắc ĐTĐ nhưng RLLM vẫn chưa được quan tâm đúng mức và điều trị đầy đủ, do đó hiệu quả kiểm soát vẫn chưa thực sự cao [30], [72] Một khảo sát tại Mỹ từ 2003 - 2006, cho thấy chỉ có khoảng 46,5% bệnh nhân ĐTĐ type 2 được điều trị RLLM đạt mức LDL-C mục tiêu dưới 100 mg/dl theo khuyến cáo của NCEP ATP III [84] Nghiên cứu CEPHEUS khảo sát tình hình điều trị RLLM tại 8 nước Châu Á gồm cả Việt Nam cũng cho thấy có gần 50% số bệnh nhân không đạt được mục tiêu LDL-C,

trong đó nhóm bệnh nhân nguy cơ cao và rất cao có tỷ lệ đạt mục tiêu rất thấp [69]

Bắc Giang là một tỉnh miền núi, có dân số khoảng 1,6 triệu người, tỷ lệ mắc đái tháo đường trong toàn tỉnh theo điều tra năm 2007 là khoảng 2,9% [6] trong đó

tỉ lệ cao là các bệnh nhân có RLLM Tuy nhiên đến nay vẫn chưa có nghiên cứu cụ

thể nào được thực hiện để đánh giá về việc sử dụng thuốc cũng hiệu quả kiểm soát RLLM trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Bắc Giang Vì vậy để góp phần nâng cao chất lượng điều trị RLLM cho bệnh nhân điều trị ngoại trú và để hạn chế các nguy cơ biến chứng cũng như hậu quả của bệnh tim

mạch, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid

máu trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa khám bệnh Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang” với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân đái tháo đường được quản lý điều trị ngoại trú ở Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang năm

Các lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo, triglycerid (TG), cholesterol (CT) và phospholipid (PL) Các lipid này không tan không nước, để lưu thông trong huyết tương chúng phải tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan là lipoprotein

với các thành phần protein đặc hiệu gọi là apolipoprotein (Apo)

1.1.2 Các lipoprotein

1.1.2.1 Cấu trúc các lipoprotein

Lipoprotein là những tiểu phân hình cầu gồm phần lõi kỵ nước có chứa triglycerid và cholesterol ester (cholesterol có gắn các acid béo) không phân cực, được bao chung quanh bởi lớp vỏ ngoài có chứa phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein đặc hiệụ Nhờ có phospholipid và Apo phân cực ở lớp ngoài mà các lipoprotein tan được trong huyết tương [31]

Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein[39]

1.1.2.2 Phân loại lipoprotein

Lipoprotein được phân loại theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích thước, tốc độ

di chuyển khi điện di trên thạch hoặc tính đặc hiệu về miễn dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran) Trong đó phân loại lipoprotein theo tỷ trọng là hay được sử dụng nhất [31]

Lipoprotein được phân thành 5 loại theo tỷ trọng tăng dần như sau: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)

Nếu phân loại theo nguồn gốc thì trong các loại trên chylomicron là liprotein ngoại sinh; các lipoprotein còn lại được tổng hợp trong cơ thể nên gọi là các lipoprotein nội sinh

Bảng 1.1 Các thành phần của lipoprotein trong máu [23]

Lipoprotein CT tự do

(%)

CT ester (%) TG (%)

Phospholipid (%)

Apoprotein (%)

Chylomicron 0,5 - 1 1 - 3 86 - 94 3 - 8 1 - 2 VLDL 6 - 8 12 - 14 55 - 65 12 - 18 5 - 10 LDL 5 - 10 35 - 40 8 - 12 20 - 25 20 - 24 HDL 3 - 5 14 - 18 3 - 6 20 - 30 45 - 50 IDL 7 - 9 27 - 33 15 - 27 19 - 23 15 - 19

Apolipoprotein được phân loại thành các nhóm theo thứ tự chữ cái A, B, C,

D, E Trong đó Apo A, B,C chiếm tỷ lệ cao trên lipoprotein hơn so với các Apo khác Tương ứng với mỗi nhóm lại chia thành các nhóm phụ như: nhóm Apo A gồm A1, A2; nhóm B gồm B48, B100; Apo C gồm C1, C2, C4 và nhóm E gồm E2, E3, E4 [31]

Dựa vào cấu trúc các acid amin, phân tử lượng và các chức năng, các Apo quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein cũng như sự nhận diện của lipoprotein nhất định với các thụ thể trên bề mặt tế bào

1.1.2.3 Đặc điểm và vai trò của các lipoprotein

- Chylomicron là loại lipoprotein ngoại sinh và có kích thước lớn nhất được tạo ra trong quá trình tiêu hóa lipid ở ruột non nhờ các enzym lipase Nó có vai trò vận chuyển triglycerid tới các mao mạch ở mô mỡ và cơ để phân giải thành glycerol

và acid béo Chylomicron mất dần triglycerid gọi là chylomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan [12], [74]

- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) là lipoprotein giàu triglycerid (50 - 60%) được tổng hợp tại gan và có nhiệm vụ vận chuyển hầu hết TG nội sinh đến các mô ngoài gan Tại đây các phân tử VLDL được phân hủy bởi enzym lipase và giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan [12]

- IDL (Intermidiade Density Lipoprotein) là lipoprotein tỷ trọng trung bình

có hàm lượng rất thấp trong huyết tương được tạo thành từ VLDL Một phần VLDL được giữ lại ở gan, số còn lại bị phân hủy tiếp triglycerid để chuyển thành LDL [12]

- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp, có vai trò chuyên trở khoảng 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào ngoại biên Phần lớn LDL được hấp thu vào các tế bào gan và tế bào ngoài gan qua thụ thể LDL Phần còn lại được thu nhận bởi các đại thực bào và một số tế bào khác Khi LDL vượt quá mức hoặc bị thay đổi thành phần hóa học và cấu trúc tạo thành các LDL dạng nhỏ đậm đặc thì càng dễ dàng bị các đại thực bào ở nội mạc các động mạch tổn thương “bắt giữ” tạo thành những tế bào bọt và từ đó tham gia vào quá trình vữa xơ động mạch [12]

- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao HDL được tổng hợp từ gan, một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ các lipid đã giảm đi nhiều, thay vào

đó là tăng tỷ lệ các protein HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol giúp làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương nên HDL được xem lại yếu tố bảo vệ tim mạch Lượng HDL trong máu được cho là tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể,

với hàm lượng triglycerid máu, và mức độ hút thuốc lá Khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư [12], [74]

1.2 BỆNH HỌC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU

1.2.1 Định nghĩa

Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, đặc trưng bởi sự biến đổi nồng độ các thành phần lipid máu như: tăng cholesterol toàn phần (CT), tăng triglyceride (TG), tăng lipoprotein

tỷ trọng thấp (LDL-C) và giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) [11], [33], [47]

1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến RLLM bao gồm các nguyên nhân nguyên phát và các nguyên nhân thứ phát

1.2.2.1 Nguyên nhân nguyên phát

Nguyên nhân nguyên phát: gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít triglycerid hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL Những rối loạn tiên phát là nguyên nhân hàng đầu gây

RLLM ở trẻ em nhưng không phải nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành

[34]

1.2.2.2 Nguyên nhân thứ phát

Thường là nguyên nhân gặp ở người trưởng thành, có thể liên quan đến lối sống (ít vận động, ăn nhiều thức ăn giàu cholesterol và mỡ động vật) hoặc do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp ) hoặc do sử dụng một số thuốc như thuốc tránh thai, thuốc chẹn β-giao cảm hay thuốc lợi tiểu thiazid [34]

1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu

1.2.3.1 Phân loại theo De Gennes

- Hội chứng tăng cholesterol máu đơn thuần: CT huyết thanh tăng > 5,2 mmol/l, TG tăng bình thường hoặc tăng nhẹ, tỷ lệ CT/TG > 2,5 [12]

- Hội chứng tăng triglycerid máu đơn thuần: TG tăng rất cao, tỷ lệ TG/CT > 2,5 [12]

- Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid): CT tăng vừa phải, tăng TG nhiều hơn, tỷ lệ CT/TG < 2,5 [12]

1.2.3.2 Phân loại Quốc tế (1970) trên cơ sở phân loại Fredrickson (1965)

Bảng 1.2 Phân loại type RLLM theo Fredrickson/WHO [1], [33]

Thành phần

Các type rối loại lipip máu

↑ VLDL

↑ VLDL

↑Chylomicron

* Chú thích: BT: bình thường; ↑: tăng nhẹ; ↑↑: tăng vừa; ↑↑↑: tăng cao

Theo Turpin 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein thường xảy ra ở 3 type

là IIa, IIb và IV nên để thuận tiện, đồng thời 99% các trường hợp XVĐM nằm trong các type IIa, IIb, III và IV

1.2.4 Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và mối liên quan với nguy cơ tim mạch

1.2.4.1 Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Tình trạng kháng insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng trong

cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ

Bình thường tại mô mỡ insulin có vai trò tổng hợp TG, tăng vận chuyển glucose tới tế bào và ức chế phân hủy TG trong tế bào bằng cách ức chế enzym lipase nội bào Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 do tình trạng thiếu hụt hay đề kháng insulin làm tăng hoạt tính enzym lipase nội bào, dẫn tới tăng phân hủy TG trong tế bào mỡ thành glycerol và acid béo Các acid béo sẽ đi đến gan nhiều hơn, làm tăng sản xuất những phân tử VLDL giàu triglyceride (TG) tại gan và tăng bài tiết VLDL vào tuần hoàn Tại huyết tương, enzym lipoprotein lipase (LPL) phụ thuộc insulin

có tác dụng thủy phân TG trong VLDL bị giảm hoạt tính dẫn tới tình trạng giảm vận chuyển VLDL giàu TG ra khỏi huyết tương, do đó làm tăng nồng độ TG trong máu Điều này dẫn đến làm tăng hoạt động các enzym:

- Enzym CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein): làm tăng chuyển đổi cholesterol tự do từ HDL sang cho VLDL và những sản phẩm của VLDL để nhận

TG ngược lại từ những phân tử này từ đó làm giảm cholesterol trong HDL (giảm HDL-C)

- Enzym HL (Hepatic Lipase) tăng hoạt tính tiếp tục thủy phân TG của HDL

và LDL dẫn tới sản sinh ra phân tử HDL nhỏ và LDL nhỏ, đậm đặc hơn (do mất nhiều TG nhưng nhận thêm cholesterol tự do) và chính LDL nhỏ đậm đặc này tồn tại lâu trong tuần hoàn do có tình trạng giảm hoạt động tương đối của thụ thể LDL Trong khi đó các HDL nhỏ lại dễ dàng thải qua thận [19]

LDL nhỏ đậm đặc sẽ dễ dàng bị glycat hóa trong môi điều kiện glucose máu tăng cao Các tiểu phân LDL bị glycat hóa tồn tại lâu trong máu này rất dễ dàng đi vào trong thành mạch và bị oxy hóa, tạo thuận lợi cho quá trình xơ vữa động mạch (mặc dù nồng độ cholesterol trong LDL có thể bình thường) và gây nên những biến

cố mạch máu sớm hơn và nhiều hơn [60] Vì vậy các khuyến cáo hiện nay đều xem giảm LDL-C là mục tiêu đầu tiên trong điều trị các bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn lipid máu

Như vậy bộ ba bất thường: tăng TG, giảm HDL và tăng các tiểu phân LDL nhỏ đậm đặc là đặc trưng của rối loạn chuyển hóa lipid gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [49] Trong khi đó đái tháo đường type 1 lại ít có những bất thường về chuyển hóa lipid cho đến khi xuất hiện biến chứng thận, làm tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, TG, Lipoprotein (a) và giảm HDL-C [42]

1.2.4.2 Một số các nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ type 2

Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy có tới 70 - 100% bệnh nhân ĐTĐ type 2 là có bất thường một hay nhiều thành phần lipid máu

Nghiên cứu của Haffner và cộng sự (1991) đã chứng minh các yếu tố liên quan đến sự kháng insulin như béo phì, ĐTĐ type 2, THA, tăng TG, tăng CT và giảm HDL-C [53]

Tại Việt Nam, Nguyễn Kim Lương và cộng sự (2001) nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 có và không có THA cho thấy đặc điểm rối loạn nổi bật là tăng nồng độ TG và giảm nồng độ HDL-C, nồng độ insulin, chỉ số kháng insulin ở 3 nhóm tăng cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng [23]

Tô Văn Hải và cộng sự (2003) nghiên cứu RLLM trên 72 bệnh nhân ĐTĐ cho thấy rối loạn lipid chiếm tỷ lệ cao, trong đó có 41,67% tăng cholesterol, 38,89% tăng TG, 26,39% giảm HDL-C và 25% tăng LDL [14]

Tạ Văn Bình và cộng sự (2006) nghiên cứu RLLM trên những bệnh nhân lần đầu phát hiện ĐTĐ cho thấy tỷ lệ RLLM chiếm 65,3%, tăng TG 53%, tăng CT là 40%, tăng LDL-C là 42,9%, tăng non-HDL-C là 41,3% và giảm HDL-C là 20% [7]

1.2.4.3 Các bằng chứng lâm sàng về mối liên hệ giữa rối loạn lipid máu với các bệnh lý tim mạch

Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh bệnh nguy cơ mắc bệnh mạch vành gia tăng có liên quan chặt chẽ đến sự biến đổi của các lipoprotein trong máu Các thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh rằng điều trị các rối loạn lipid máu

có thể giảm thiểu mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch xơ vữa, cũng như ngăn ngừa nguy cơ đột quỵ và các bệnh động mạch ngoại vi

- Tăng cholesterol toàn phần và LDL-C

Tăng CT và LDL-C có mối quan hệ mật thiết đến các bệnh về tim mạch Nghiên cứu của MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) trên 350 000 bệnh nhân là nam giới ở độ tuổi trung niên, cho thấy mối liên quan giữa tăng nồng độ cholesterol toàn phần với sự gia tăng nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch, đặc biệt khi nồng độ vượt mức 240 mg/dl [63] Trong các cholesterol thì cholesterol trong LDL được đánh giá là loại sinh ra XVĐM nhiều nhất Tăng LDL-C là một yếu tố nguy cơ nền tảng đối với bệnh tim mạch: tăng nguy cơ XVĐM và bệnh mạch vành Tăng 10% LDL-C sẽ làm tăng thêm 20% nguy cơ bệnh tim mạch Nguy cơ gây XVĐM được xác định khi nồng độ LDL-C từ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) trở lên [89]

Kết quả từ nhiều nghiên cứu phòng ngừa tiên phát lẫn thứ phát càng củng cố thêm lý thuyết trên về vai trò của kiểm soát LDL-C đối với việc giảm biến cố tim mạch Theo phân tích CTT (Cholesterol Treatment Trialists) tổng hợp từ 26 nghiên cứu có đối chứng trên 170000 bệnh nhân đã cho thấy cứ giảm 1 mmol/L (40mg/dl) LDL-C sẽ giúp bệnh nhân giảm 10% tử vong do mọi nguyên nhân, giảm 20% tử vong do bệnh mạch vành, giảm 24% các biến cố tim mạch quan trọng và giảm 15% đột quị [43] Các nghiên cứu về sau càng cho thấy lợi ích của việc giảm biến cố tim mạch nhiều hơn khi đưa mức LDL-C xuống càng thấp, và đây cũng cơ sở để đưa ra các mục tiêu điều trị LDL-C tối ưu trong các khuyến cáo về điều trị lipid máu

- Tăng triglycerid

Kết quả từ nhiều nghiên cứu đều cho rằng tăng TG làm tăng nguy cơ bệnh ĐMV với tất cả các mức LDL-C Nghiên cứu PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster) trên 1000 người trong 8 năm cho thấy tỷ lệ BMV tăng gấp đôi ở tất cả các nồng độ LDL-C khi TG ≥ 200 mg/dl (2,3 mmol/l) [36] Nghiên cứu PROVE IT – TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction) cho thấy tăng TG là một yếu tố nguy cơ độc lập dẫn đến các bệnh về tim mạch Dù điều trị giảm LDL-C < 1,8 mmol/l bằng statin liều cao, nhưng những bệnh nhân có TG ≥ 2,3 mmol/l vẫn có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hay hội chứng mạch vành cấp tăng 56% so với nhóm mà TG < 2,3 mmol/l [65]

- Giảm HDL-C

Một số các nghiên cứu (Abbott và cộng sự năm 1998, Castelli năm 1983, Gordon và cộng sự năm 1989, Harper và Jacobson năm 1999, Rosenson 2005) đã khẳng định mối quan hệ tỷ lệ nghịch giữa nồng độ HDL-C với nguy cơ mắc các bệnh tim mạch Một phân tích gộp từ dữ liệu của một loạt các thử nghiệm lâm sàng

đã chỉ ra giá trị dự đoán của HDL-C trong phòng chống các bệnh tim mạch: cứ tăng 1mg/dl nồng độ HDL-C, sẽ giúp giảm 3% nguy cơ bệnh TM ở phụ nữ, và giảm 2%

- Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu để biết khi nào bắt đầu sử dụng thuốc

- Xác định nguyên nhân tăng lipid là nguyên phát hay thứ phát Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng

- Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (bao gồm chế độ ăn uống

và luyện tập) [13], [18]

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu trong nước và thế giới

1.3.2.1 Lựa chọn mục tiêu điều trị

Cho tới nay, các hướng dẫn về điều trị rối loạn rối loạn lipid máu của các tổ chức quốc tế như Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ (NCEP ATP III), hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu và hội xơ vữa Châu Âu (ESC/ESA), Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), Hội tim

mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA), cũng như các khuyến cáo cập nhật trong nước Hội tim mạch Việt Nam [16], [18] đều thống nhất:

- Lựa chọn LDL-C là mục tiêu điều trị chính trong gần như mọi chiến lược điều trị RLLM

- Các mục tiêu thứ cấp khác tùy thuộc vào từng hướng dẫn

1.3.2.2 Đích điều trị theo các hướng dẫn

- Hướng dẫn điều trị của NCEP ATP III cập nhật 2004 của Mỹ [80]

Từ khuyến cáo đầu tiên của NCEP ATP được ban hành vào năm 1988, các hướng dẫn và khuyến cáo được xuất bản tiếp theo sau đó đều tập trung vào việc điều trị tích cực tình trạng tăng LDL-C trong quần thể bệnh nhân có nguy cơ bệnh mạch vành

Theo hướng dẫn của NCEP ATP III năm 2001, các đối tượng bệnh nhân sau khi được đánh giá nguy cơ tim mạch theo thang điểm Framingham được chia thành

5 nhóm với các mức phân loại: cao, cao- trung bình, trung bình và thấp, từ đó tương ứng với mỗi nhóm, NCEP ATP III đưa ra các đích mục tiêu LDL-C cần đạt được trong điều trị Trong đó nhóm nguy cơ cao bao gồm các bệnh nhân có bệnh động mạch vành đã biểu hiện lâm sàng hoặc các bệnh lý tương đương bệnh mạch vành (có đái tháo đường, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng, phình động mạch chủ), hoặc có nguy cơ tim mạch 10 năm theo thang điểm Framingham > 20%, là những đối tượng cần phải được điều trị tích cực để đạt mục tiêu LDL-C ở mức < 100mg/dL (< 2,6 mmol/l) [47]

Những thử nghiệm lâm sàng được thực hiện sau đó như HPS (Heart Protection Study Collaborative Group) [44] và PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction) [58] cho thấy rằng dù LDL-C đã giảm dưới 100mg/dl ở bệnh nhân nguy

cơ cao thì mức giảm nguy cơ biến cố mạch vành cũng chỉ đạt tương ứng 22% và 16% Do đó khuyến cáo của NCEP ATP năm 2004 đã cập nhật thêm một mục tiêu LDL “tùy chọn” mới là < 70mg/dl (1,8mmol/l) cho nhóm người có nguy cơ tim mạch “rất cao”, đó là các bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định có bệnh lý tim mạch kết hợp với (1) hội chứng mạch vành cấp tính; (2) nhiều yếu tố nguy cơ chính, đặc biệt là đái tháo đường; (3) hội chứng chuyển hóa; (4) kiếm soát kém các yếu tố nguy cơ (ví dụ: hút thuốc lá)

Bản cập nhật này cũng khuyến cáo những bệnh nhân ĐTĐ nên được xếp vào nhóm nguy cơ cao và khẳng định lợi ích rõ ràng của việc giảm LDL-C trên những bệnh nhân này từ kết quả các thử nghiệm lâm sàng trước đó

Như vậy những bệnh nhân RLLM mắc ĐTĐ được xếp vào nhóm nguy cơ cao, và được khuyến cáo đích mục tiêu LDL-C < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), và mức tối ưu là < 70mg/dl (< 1,8 mmol/l) với những bệnh nhân nguy cơ rất cao là các trường hợp ĐTĐ đã có bệnh tim mạch

Mục tiêu LDL-C và ngưỡng điều trị theo ATP III 2004 cho các nhóm nguy

cơ tim mạch được trình bày trong bảng 1.3:

Bảng 1.3 Mục tiêu LDL-C và ngƣỡng điều trị theo ATP III 2004 [80] Loại nguy cơ Mục tiêu LDL Bắt đầu thay

đổi lối sống

Điều trị bằng thuốc Nguy cơ cao:

Bệnh mạch vành

hoặc tương đương

BMV

<100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) Tối ưu là <70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)

≥ 100 mg/dl (≥ 2,6 mmol/l)

≥ 100 mg/dl (≥ 2,6 mmol/l)

Nguy cơ

≥ 100 mg/dl (≥ 2,6 mmol/l)

≥ 130 mg/dl (≥ 3,4 mmol/l)

Nguy cơ trung

bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm

< 10 %

<130 mg/dl (< 3,4 mmol/l)

≥ 130 mg/dl (≥ 3,4 mmol/l) ≥ 160 mg/dl

(≥ 4,1 mmol/l)

Nguy cơ thấp:

0 - 1 YTNC

<160 mg/dl (< 4,1 mmol/l)

≥ 160 mg/dl (≥ 4,1 mmol/l)

≥ 190 mg/dl (≥ 4,9 mmol/l)

*Các YTNC tim mạch chính bao gồm: Hút thuốc lá, tăng huyết áp, HDL-C thấp, tiền sử gia đình có BMV sớm, và tuổi (nam ≥ 45 tuổi; ≥ 55 tuổi)

Sau hướng dẫn 2004 của NCEP ATP III, một loạt các thử nghiệm lâm sàng

về hiệu quả của statin so sánh với giả dược để cải thiện biến cố tim mạch được thực hiện và cho kết quả đạt mức giảm LDL-C 30 - 40% so với giá trị ban đầu Đồng thời những kết quả từ nghiên cứu ALLHAT-LLT trước đó cho thấy khi mức giảm LDL-C nhỏ hơn 30% mang lại lợi ích hạn chế trên tim mạch dẫn tới cập nhật mới

cho rằng nên điều trị với cường độ đủ để giảm LDL-C tối thiểu 30 - 40% với những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao Một số hướng dẫn khuyến cáo mức giảm tối thiểu LDL-C trên 30% có thể là một mục tiêu điều trị khi đích LDL-C < 100 mg/dl (hoặc < 70 mg/dl khi thuộc nhóm nguy cơ rất cao) khó có thể đạt được ở bệnh nhân

có mức nền LDL-C ban đầu quá cao hoặc không dung nạp với statin liều cao [37]

Bước tiếp theo sau khi đạt được LDL-C mục tiêu theo hướng dẫn của NCEP ATP III là đạt được mục tiêu thứ cấp cho các bệnh nhân có TG cao, cụ thể:

- Khi TG ở khoảng cao giới hạn (1,7 – 2,3 mmol/l) thì việc điều trị là giảm cân nặng và tăng cường hoạt động thể lực

- Khi TG ở khoảng 2,3 – 5,7 mmol/l thì mục tiêu điều trị thứ cấp sẽ tập trung vào loại cholesterol không gắn HDL NHDL-C (non HDL cholesterol) Đích của cholesterol không gắn HDL cao hơn 30 mg/dl so với đích LDL-C (bảng 1.4)

- Khi TG > 5,7 mmol/l (> 500 mg/dl) thì ưu tiên điều trị giảm LDL-C để ngăn ngừa viêm tụy Khi TG < 5,7 mmol/l mới quay về mục tiêu LDL-C

Bảng 1.4 Khuyến cáo điều trị RLLM theo mức độ non-HDL-C [80]

Nhóm nguy cơ Mục tiêu LDL-C

(mg/dl) (mmol/l)

Mục tiêu HDL-C" (mg/dl) (mmol/l) Nguy cơ cao: Bệnh mạch vành

"non-hoặc tương đương BMV

< 100 (< 2,6) Tối ưu là < 70 (< 1,8) < 130 (< 3,4)

Nguy cơ trung bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm từ 10 - 20%

< 130 (< 3,4) Tối ưu là < 100 (< 2,6) < 160 (< 4,1)

Nguy cơ trung bình: ≥ 2 YTNC

+ nguy cơ 10 năm < 10 % < 130 (< 3,4) < 160 (<4,1)

Nguy cơ thấp: 0 - 1 YTNC < 160 (< 4,1) < 190 (< 4,9)

- Theo khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch Việt Nam

Trên cơ sở cập nhật các hướng dẫn điều trị trên thế giới, khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch Việt Nam đưa ra các mức mục tiêu LDL-C và các bước điều trị tương tự hướng dẫn 2004 của NCEP ATP III Trong đó mức LDL-C cần đạt với các bệnh nhân ĐTĐ có RLLM tối ưu là dưới 70 mg/dl Sau khi đạt được LDL-C mục tiêu rồi mới xem xét đến việc điều chỉnh các rối loạn tăng TG, giảm HDL-C sau

- Theo hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu của Hội Tim mạch Châu Âu và Hội xơ vữa động mạch Châu Âu (ESC/ EAS)(2011)[46]

Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá toàn diện yếu tố nguy cơ tim mạch và khẳng định XVĐM là một bệnh lý đa yếu tố nguy cơ Từ đó hướng dẫn này đưa ra thang điểm SCORE (Ước tính nguy cơ mạch vành hệ thống) là nền tảng trong đánh giá tầm soát nguy cơ tim mạch

Giống như các khuyến cáo trước đó, ESA/EAS cũng khẳng định LDL-C là mục tiêu điều trị chính trong mọi chiến lược điều trị RLLM, và đưa ra các mức mục tiêu cho các đối tượng chuyên biệt Tuy nhiên khuyến cáo này xác định các mục tiêu điều trị chặt chẽ hơn dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng và phân tích tổng hợp được công bố trong khoảng thời gian từ sau năm 2004 ESA/EAS cũng khuyến cáo các mục tiêu điều trị thứ cấp khác như:

- Cần coi cholesterol toàn phần là mục tiêu điều trị nếu không thực hiện được các xét nghiệm khác

- Cần coi là non - HDL-C mục tiêu điều trị thứ cấp trong rối loạn lipid máu hỗn hợp, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa hoặc bệnh thận mạn

- Cần coi Apo-B là mục tiêu điều trị thứ cấp, trong khi HDL-C không được khuyến cáo là mục tiêu điều trị

Bảng 1.5 Khuyến cáo mục tiêu điều trị theo ESA/EAS 2011

Nhóm nguy cơ

HDL-C Apo B Mục tiêu

chính Mục tiêu phụ Nguy cơ rất cao

Ghi nhận BTM, NMCT trước đó, HC

mạch vành cấp, tái thông mạch vành

hoặc động mạch khác, đột quỵ thiếu

máu, bệnh ĐM ngoại biên, ĐTĐ type 2,

hoặc type 1 có tổn thương cơ quan đích,

bệnh thận mạn trung bình đến nặng,

hoặc nguy cơ SCORE 10 năm ≥ 10%

< 1,8 mmol/l (< 70mg/dl) Hoặc giảm ≥ 50% so với ban đầu

< 2,6 mmol/l (< 100mg/dl) < 80

mg/dl

Nguy cơ cao

Yếu tố nguy cơ đơn độc gia tăng đáng

kể như rối loạn chuyển hóa lipid có tính

gia đình và tăng huyết áp nặng, hoặc

nguy cơ tử vong tim mạch SCORE tính

toán trong 10 năm ≥ 5% và < 10%

< 2,5 mmol/l (<100mg/dl)

< 3,3 mmol/l (<130mg/dl)

< 100mg/dl

Nguy cơ trung bình

SCORE 10 năm ≥ 1% và < 5%

< 3,0 mmol/l (< 115 mg/dl)

< 3,8 mmol/l (<145 mg/dl)

Không

có

Vai trò của bệnh lý đái tháo đường được đặc biệt lưu ý khi ESA/ECC 2011 cũng đưa ra những khuyến cáo cụ thể trong điều trị RLLM trên các bệnh nhân này (Bảng 1.6)

Bảng 1.6 Khuyến cáo mục tiêu điều trị RLLM cho bệnh nhân đái tháo

đường theo ESA/EAS 2011 Nhóm bệnh nhân có ĐTĐ LDL-C Non-HDL-C

Apo

B Mục tiêu chính Mục tiêu phụ

ĐTĐ type 2 có BMV hoặc không có

BMV nhưng > 40 tuổi có hơn 1

YTNC BMV hoặc có tổn thương cơ

quan đích

< 1,8 mmol/l (< 70mg/dl) Hoặc giảm ≥ 50%

so với ban đầu

< 2,6 mmol/l (< 100m/dl) < 80

mg/dl

ĐTĐ type 1 và type 2 và không có

yếu tố nguy cơ tim mạch khác,

không có tổn thương cơ quan đích

< 2,6 mmol/l (<100mg/dl)

< 3,4 mmol/l (<130mg/dl)

< 100 mg/dl

-Theo hướng dẫn của Hội tim mạch Hoa Kỳ và Trường môn tim mạch Hoa

Một điểm khác biệt nữa là hướng dẫn này không nhắm vào đích mục tiêu cụ thể LDL-C và non-HDL-C mà khuyến cáo cường độ điều trị với statin với từng nhóm đối tượng bệnh nhân như là đích điều trị: trong đó statin cường độ cao với mức mục tiêu giảm LDL-C ≥ 50%; cường độ vừa với mục tiêu giảm LDL-C từ 30-40%, và giảm LDL-C < 30% với cường độ statin thấp

Theo hướng dẫn này, có bốn nhóm được đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin Sự khác biệt về mục tiêu điều trị giữa các hướng dẫn ACC/AHA; ATP III 2004 và ESC/EAS 2011 ở từng nhóm đối tượng theo phân nhóm của ACC/AHA được trình bày trong bảng 1.7:

Bảng 1.7 Sự khác biệt về mục tiêu điều trị giữa các hướng dẫn ATP 2004,

ESC/EAS 2011 và ACC/AHA 2013 ACC/AHA 2013 NCEP ATP III 2004 ESC 2011

LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) hoặc có thể < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) (khuyến cáo ↓ LDL-C

ít nhất 30−40%)

LDL-C < 70mg/dl (1,8 mmol/l) hoặc

Cân nhắc thuốc điều trị để ↓ LDL-C (khi thay đổi lối sống không hiệu quả)

LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l)

Nguy cơ tim mạch

xơ vữa 10 năm:

≥7,5%: statin

cường độ cao

<7,5%: statin

cường độ trung bình

LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l); hoặc có thể < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) (cường độ điều trị để

↓ LDL-C 30−40%)

Có bệnh TMXV hoặc yếu tố nguy

cơ kèm theo:

LDL-C < 70mg/dl (1,8 mmol/l) hoặc

↓ LDL-C ≥ 50%

Không có bệnh TMXV:

LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l)

Nguy cơ tim mạch

xơ vữa 10 năm

≥7,5%: Statin

cường độ trung bình- đến cao

LDL-C < 100 đến <

160 mg/dl (2,6 – 4,1 mmol/l) tùy nguy cơ bệnh mạch vành 10

năm

LDL-C từ 1,8-3,0 mmol/l (70-115 mg/dl) theo đánh giá SCORE

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.4.1 Phương pháp điều trị không dùng thuốc

Điều trị RLLM bao gồm các biện pháp không dùng thuốc (thay đổi chế độ ăn uống luyện tập) và điều trị bằng thuốc Nền tảng của điều trị vẫn là thay đổi lối sống, trên nền tảng đó thì thuốc mới phát huy được hiệu quả tối ưu

Điều chỉnh chế độ ăn là rất cần thiết đối với các bệnh nhân ĐTĐ type 2 và rối loạn lipid máu Một chế độ ăn thích hợp có thể giúp kiểm soát cả đường huyết

và mỡ máu

NCEP ATP III và ADA đều thống nhất khuyến cáo kiểm soát chế độ ăn trong điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ tập trung vào việc giảm mỡ bão

hòa, mỡ dạng trans và cholesterol, tăng lượng acid béo n-3 (omega-3), chất xơ và

stanol/sterol thực vật trong khẩu phần ăn [38], [80]

- Kiểm soát cân nặng nếu thừa cân: bằng chế độ giảm năng lượng, tăng cường vận động Duy trì mức cân nặng lý tưởng (BMI < 23, vòng bụng không quá

90 ở nam giới, và 80 ở nữ giới)

- Tăng cường tập luyện thể lực, giới hạn thời gian ngồi tại chỗ không quá 2 giờ/ngày và tăng thời gian hoạt động mạnh > 60 phút mỗi ngày Hoạt động này cần được duy trì đều đặn, ít nhất 3 - 4 lần mỗi tuần

- Từ bỏ các thói quen xấu: hút thuốc lá, lười vận động

1.4.2 Điều trị bằng thuốc

1.4.2.1 Lựa chọn thuốc theo các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu

Theo quan điểm của các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến cáo statin là thuốc hàng đầu để điều trị rối loạn lipid máu

- NCEP ATP III 2004 khuyến cáo statin là lựa chọn ưu tiên hàng đầu để điều

trị RLLM vì tính an toàn, hiệu quả, và dung nạp tốt, thông thường ở liều thấp Với bệnh nhân không dung nạp được statin thì có thể sử dụng thay thế bằng thuốc gắn acid mật hoặc acid nicotinic [22]

- ESC/EAS 2011 cũng khuyến cáo statin là lựa chọn đầu tiên để giảm nguy

cơ tim mạch toàn bộ Nên kê đơn statin với liều cao nhất có thể dung nạp để đạt mục tiêu Nếu không dung nạp statin, xem xét dùng thuốc gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thu cholesterol hoặc phối hợp thuốc nếu không đạt mục tiêu với một statin Chỉ nên xem xét điều trị tăng TG với các trường hợp TG > 2,3 mmol/l mà không thể hạ bằng thay đổi lối sống và người đó có nguy cơ đặc biệt cao bằng các thuốc nhóm fibrat, acid nicotinic hoặc phối hợp acid béo omega-3

- Tuy nhiên, quan điểm của ACC/AHA 2013 có sự khác biệt với hướng dẫn

NCEP ATP III và hướng dẫn của Châu Âu Ngoài statin, hướng dẫn này đặt các thuốc hạ lipid máu khác ở vị trí thứ yếu, không được khuyến cáo điều trị thường quy và chỉ được xem xét dùng cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao có đáp ứng kém hơn mong đợi với liều tối đa statin dung nạp được Lý do được đưa ra là do

thiếu chứng cứ thuyết phục về hiệu quả phòng ngừa các bệnh lý TMVX của các thuốc này (Bảng 1.8) Các statin được phân loại theo cường độ mạnh, trung bình và thấp dựa vào khả năng giảm LDL-C (Bảng 1.9)

Bảng 1.8 Lựa chọn dùng thuốc điều trị RLLM theo NCEP ATP 2004,

ESC/EAS 2011 và ACC/AHA 2013 ACC/AHA 2013 NCEP ATP III 2004 ESC/EAS 2011 Điều trị

hàng đầu

Statin cường độ cao nhất có thể dung nạp

Thường lựa chọn statin

Statin liều cao nhất

có thể dung nạp được

Phối hợp

với nhóm

non-statin

Không đạt mục tiêu điều trị khi đã dùng statin ở mức cao nhất dung nạp được

Cân nhắc thêm fibrat hoặc acid nicotinic nhằm ↓ triglycerides hoặc ↑ HDL-C

Không đạt mục tiêu điều trị khi đã dùng statin ở mức cao nhất dung nạp được

Thuốc gắn acid mật, hoặc acid nicotinic khi BN không dung nạp được statin

Thuốc gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc

ức chế hấp thu cholesterol

Bảng 1.9 Liệu pháp statin cường độ cao, trung bình và thấp theo AHA/ACC Liệu pháp statin cường

độ cao

Liệu pháp statin cường độ

trung bình

Liệu pháp statin cường độ thấp

Liều dùng mỗi ngày hạ

Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg

* Thuốc, liều dùng in nghiêng là được cục quản lý thuốc và dược phẩm Hoa

kỳ cho phép nhưng chưa được kiểm chứng trong các nghiên cứu thử nghiệm kiểm chứng ngẫu nhiên Liều atorvastatin 40 mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất (IDEAL), liều này được dùng nếu không dung nạp với liều 80 mg

Với những người có bệnh tim mạch lâm sàng, hoặc những người > 40 tuổi có

kèm YTNC khác, hướng dẫn 2013 của ADA khuyến cáo sử dụng statin và thay đổi

lối sống bất kể giá trị lipid ban đầu nào [38] Những bệnh nhân ở mức nguy cơ thấp hơn như các bệnh nhân không có bệnh tim mạch rõ và dưới 40 tuổi thì nên điều trị statin cùng với thay đổi lối sống trong trường hợp LDL-C > 100 mg/dl hoặc ở những người có nhiều YTNC tim mạch Không khuyến kết hợp điều trị do không có

bằng chứng cho thấy có lợi hơn về mặt tim mạch so với điều trị statin đơn thuần

Như vậy điều trị RLLM ở bệnh nhân đái tháo đường cũng như ở các đối tượng RLLM nói chung, các statin luôn được ưu tiên lựa chọn, việc phối hợp với các thuốc khác tùy theo các hướng dẫn

1.4.2.2 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Các nhóm thuốc điều trị RLLM bao gồm các nhóm: dẫn chất statin, dẫn chất fibrat, nhựa gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thụ cholesterol (Bảng 1.12) Hiệu quả của các thuốc được thể hiện qua khả năng giảm nồng độ các lipoprotein trong máu, đặc biệt là LDL-C Mối quan hệ giữa mức giảm LDL-C với các biến cố BMV được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn (hình 1.2)

Hình 1.2 Mối quan hệ giữa giảm LDL-C và biến cố BMV trong các thử

nghiệm lâm sàng [62]

Kết quả đáng chú ý của các thử nghiệm lâm sàng lớn này cho thấy hiệu quả

dự phòng thứ phát rõ rệt hơn dự phòng tiên phát và bệnh nhân ĐTĐ là đối tượng được hưởng lợi đáng kể

- Các dẫn chất statin

- Cơ chế tác dụng: ức chế enzym HMG-CoA reductase và ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt

tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu

- Các nghiên cứu lâm sàng về tính hiệu quả của statin: từ năm 1994 cho đến

2004, đã có ít nhất là 8 công trình nghiên cứu lớn (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS, ASCOT-LLA, HPS, TNT) [70], [77], [71], [78], [51], [54], [76] chứng tỏ hiệu quả của các statin trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch, giảm nguy cơ đột quỵ và nguy cơ mắc bệnh mạch vành (Bảng 1.10)

Bảng 1.10 Các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả trên tim mạch của statin

Tên nghiên cứu

(n: cỡ mẫu)

Statin (mg/ngày) Kết quả nghiên cứu

4S

(n=4444)

Simvastatin 20-40 mg/ngày

Giảm LDL-C 35%, giảm tỷ lệ tử vong mọi nguyên nhân 30%, giảm biến cố BMV 34% CARE

Giảm LDL-C 25%, giảm tỷ lệ tử vong 0% (không có ý nghĩa), giảm biến cố BMV tiên phát 37%

Atherosclerosis Prevention Study, ASCOT-LLA= Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm

Các hoạt chất statin thường dùng: lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin Hiệu quả giảm LDL-C của các statin theo thứ

tự giảm dần: rosuvastatin > atorvastatin và lovastatin > simvastatin và pravastatin

- Tác dụng không mong muốn đáng chú ý:

+ Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân

+ Nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất)

+ Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT)

- Tương tác thuốc: nguy cơ bệnh cơ tăng lên khi dùng phối hợp với các thuốc

ức chế hoặc là cơ chất của CYP3A4: cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, intraconazol, ketoconazol Phối hợp cùng các thuốc hạ lipid máu khác (fibrat hoặc acid nicotinic) cũng làm gia tăng nguy cơ bệnh cơ Nguy cơ chảy máu và kéo dài thời gian đông máu ở những bệnh nhân dùng kèm thuốc chống đông coumarin

Hiệu quả tăng HDL-C của fibrat có thể bị giảm ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [46]

Có hoạt chất chính trong nhóm này là: gemfibrozil và fenofibrat

- Thử nghiệm lâm sàng: lợi ích lâm sàng của fibrat trong đơn trị liệu được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên tiền cứu Helsinki Heart Study (HHS), Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) [41] Những thử nghiệm này cho thấy dẫn chất fibrat làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong, mạnh nhất ở bệnh nhân tăng triglycerid và giảm HDL-C Tuy nhiên, các nghiên cứu khác

trên các bệnh nhân ĐTĐ lại cho kết quả không mấy khả quan Trong thử nghiệm Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) [57], fenofibrat không thể hiện ích lợi trên tử vong do bệnh tim mạch và nhồi máu cơ tim ở 9765 bệnh nhân đái tháo đường được theo dõi trong 5 năm Trong thử nghiệm ACCORD Lipid, fenofibrat không làm tăng thêm ích lợi của simvastatin trên tử vong do tim, NMCT và đột quỵ ở 5518 bệnh nhân đái tháo đường theo dõi trong 4,7 năm [64]

Do đó, có thể thấy rằng hiệu quả cuả fibrat trên dự hậu bệnh tim mạch không mạnh bằng statin

- Chỉ định [3]:

+ Điều trị tăng triglycerid (chủ yếu type IV, V) đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglycerid

+ Điều trị tăng lipid máu hỗn hợp (type III và IIb)

- Chống chỉ định [3]: suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, sỏi mật

- Tương tác thuốc: các fibrat phối hợp với các thuốc nhóm statin, với cyclosporin làm tăng nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp [2] Các fibrat phối hợp với các thuốc chống đông đường uống làm tăng tác dụng chống đông, tăng nguy cơ xuất huyết [3] Fibrat có thể thế chỗ một số thuốc ở protein huyết tương gây tăng độc tính của một số thuốc như cyclosporin, tolbutamid, sulfonylure, phenytoin hay furosemide

- Tác dụng không mong muốn: thường gặp là rối loạn tiêu hóa

1.4.2.3 Phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

- Phối hợp statins với fibrat

Phối hợp statin và fibrat là một lựa chọn trong dự phòng biến cố mạch vành

ở bệnh nguy cơ cao có nồng độ triglycerid tăng và HDL-C thấp Trong đó dẫn chất statin có hiệu quả làm giảm LDL-C, còn dẫn chất fibrat làm giảm triglycerid, tăng kích thước hạt LDL-C và tăng nồng độ HDL-C

Tuy nhiên, cần lưu ý 2 điểm: (1) chưa có các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả rõ ràng của cặp phối hợp này (2) nguy cơ xuất hiện tổn thương cơ tăng lên, do hầu hết các dẫn chất statin được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua CYP 3A4 trong khi fibrat là các chất cảm ứng CYP 3A4 Như vậy trong trường hợp cần phải phối hợp hai nhóm thuốc này nên lựa chọn một dẫn chất statin và một dẫn chất fibrat dược chuyển hóa qua những con đường không cạnh tranh nhau như rosuvastatin kết hợp với fenofibrat

- Phối hợp statins với acid nicotinic: Cặp phối hợp này giúp giảm LDL-C rất

tốt Tuy nhiên, nguy cơ tổn thương cơ cũng sẽ tăng lên Hơn nữa nicotinic có chống

chỉ định tương đối đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2

- Phối hợp statins với ezetimibe: Phối hợp ezetimibe với statin giúp hạ LDL rất mạnh vì ức chế cả hấp thu cholesterol ở ruột lẫn tổng hợp cholesterol ở gan, và

sử dụng được cho bệnh nhân ĐTĐ

Bảng 1.11 Một số các thuốc hạ lipid máu [8], [16]

Thuốc Liều lƣợng

(Thời gian uống) Tác dụng

TDKMM và CCĐ

LDL-C: 5-10 mg

tiêu, sỏi mật, bệnh cơ vân CCĐ: suy gan, suy thận nặng

TG: ↓ 20 - 50%

LDL-C: ↓ 5-20%

HDL: ↑ 10 - 20%

LDL: ↓ 15-30%

HDL: ↑ 3-5%

TG: Không ảnh hưởng hoặc làm tăng nhẹ

TDKMM: buồn nôn, chuột rút, táo bón

CCĐ: TG trên 400mg/dl,

Thuốc ức chế

hấp thu

cholesterol

TDKMM: tiêu chảy, đau bụng, viêm khớp CCĐ: kết hợp với statin ở bệnh nhân bệnh gan tiến triển

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Các bệnh nhân được khám, điều trị ngoại trú và có bệnh án theo dõi được lưu trữ tại đơn vị quản lý bệnh nhân Đái tháo đường bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang,

trong khoảng thời gian từ tháng 11/2014 - 5/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân người lớn (trên 18 tuổi) được chẩn đoán rối loạn lipid máu (RLLM) hoặc được chỉ định sử dụng thuốc điều trị RLLM

- Đã được chẩn đoán mắc bệnh ĐTĐ type 2 đang được điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân được theo dõi điều trị bằng các thuốc điều trị RLLM không đủ 3 tháng tính đến hết tháng 5/2015

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu theo dõi dọc thời gian trên bệnh nhân có RLLM

2.2.2 Thu thập số liệu

- Bệnh nhân đến khám trong thời gian từ tháng 11/2014 - 5/2015 sẽ được đề nghị đưa vào nghiên cứu và thu thập các thông tin cơ bản (theo Mẫu phiếu số 1) Thu thập thông tin đến thời điểm bệnh nhân bắt đầu đợt điều trị RLLM mới nhất tại

cơ sở gọi là To (thông tin ban đầu), trước đó bệnh nhân đã ngừng thuốc ít nhất 1 tháng Tại thời điểm này ghi nhận các thông tin về đặc điểm sinh bệnh lý, tiền sử bệnh và tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân, các thông tin khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cận lâm sàng gồm lipid máu lúc đói (cholesterol toàn phần, TG, HDL-C

và LDL-C), và các xét nghiệm sinh hóa máu khác (bổ sung vào Mẫu phiếu số 1)

- Thu thập thông tin theo dõi điều trị trong các lần tái khám: bao gồm thông tin thăm khám lâm sàng, kết quả các xét nghiệm cận lâm sàng, sự điều chỉnh phác

đồ và thuốc điều trị trong trường hợp cần thiết (ghi nhận vào Mẫu phiếu số 2)

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân ở mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu

- Tuổi, giới, thể trạng, thời gian mắc bệnh đái tháo đường (xem mục 2.2.4.1)

- Tình trạng bệnh lý của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (tăng huyết áp và đái tháo đường, bệnh tim mạch) (hồi cứu bệnh án)

- Chức năng gan, thận và khả năng tổn thương cơ tại thời điểm bắt đầu điều trị (xem mục 2.2.4.2)

- Các chỉ số lipid máu tại thời điểm bắt đầu lấy bệnh nhân để theo dõi (xem mục 2.2.4.3)

- Phân loại các type RLLM (xem mục 2.2.4.4)

- Nguy cơ tim mạch (xem mục 2.2.4.5)

2.2.3.2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc điều trị RLLM ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

- Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc ở thời điểm bắt đầu điều trị (xem mục 2.2.4.6)

- Các thuốc điều trị RLLM được sử dụng (hồi cứu bệnh án)

- Phác đồ khởi đầu và liều khởi đầu (hồi cứu bệnh án)

- Sự thay đổi phác đồ điều trị trong quá trình theo dõi điều trị

- Sử dụng thuốc ở các bệnh nhân có chức năng gan, thận bất thường

2 có RLLM (xem mục 2.2.4.7)

- Hiệu quả kiểm soát các thông số lipid máu lúc đói

- Các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị

- Sự thay đổi chức năng gan - thận trong quá trình điều trị

2.2.3.4 Phân tích các yếu tố liên quan đến việc kiểm soát LDL-C trong điều trị

- Ảnh hưởng của thay đổi phác đồ trong điều trị

- Ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ tim mạch đến hiệu quả điều trị

2.2.4 Tiêu chí đánh giá

2.2.4.1 Đánh giá thể trạng của bệnh nhân

- Chỉ số khối cơ thể được tính theo công thức: BMI = Cân nặng /(chiều cao)2

2

- Phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu chuẩn của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2000 áp dụng cho người dân thuộc các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương

Bảng 2.1 Bảng phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho người dân Châu Á – Thái Bình Dương [68]

- Chức năng gan: chức năng gan của bệnh nhân được đánh giá dựa vào chỉ

số ALAT và ASAT huyết thanh Bệnh nhân được đánh giá tổn thương gan khi có chỉ số này tăng gấp 3 lần trị số tham chiếu bình thường tại cơ sở điều trị

Bảng 2.2 Các chỉ tiêu đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng gan, thận [4]

Chỉ số

ASAT (U/L)

ALAT (U/L)

Creatinin (µmol/l) Ure

(mmol/l)

Bình thường ≤ 37 ≤ 40 62-120 53-100 2,5-7,5 Cao > 37 > 40 > 120 > 110 > 7,5

- Chức năng thận: chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá dựa vào độ

thanh thải creatinin (Clcr) Độ thanh thải creatinin được tính toán theo công thức Cockcroft & Gault:

Clcr =

Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo của Hội thận học Hoa Kỳ [67]

Bảng 2.3 Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo

của Hội thận học Hoa Kỳ Giai đoạn

suy thận

Độ thanh thải creatinin

Bình thường 120 Clcr bình thường

Nguy cơ cao ≥ 90

Clcr bình thường, có yếu tố nguy cơ cho bệnh nhân (THA, ĐTĐ, tuổi già, tiền sử gia đình)

Giai đoạn 1 ≥ 90 Clcr bình thường, có tổn thương thận

(xuất hiện protein niệu) Giai đoạn 2 60 - 89 Clcr giảm nhẹ, có tổn thương thận Giai đoạn 3 30 - 59 Clcr giảm trung bình

Giai đoạn 4 15 - 29 Clcr giảm nặng

Giai đoạn 5 < 15 Suy thận hoàn toàn, cần lọc máu hoặc

điều trị thay thế thận

2.2.4.3 Đánh giá các chỉ số xét nghiệm lipid máu tại thời điểm ban đầu và phân loại type rối loạn lipid máu

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm CT, TG, HDL-C, LDL-C Mối quan

hệ giữa các chỉ số trên theo công thức Friedewald: [LDL-C] = [CT] – [HDL-C] – [TG]/5 (mg/dl) hoặc [LDL-C] = [CT] – [HDL-C] – [TG]/2,2 (mmol)

Quy đổi từ đơn vị mg/dl sang mmol/l theo phụ lục 3 Các công thức trên chỉ

áp dụng với bệnh nhân có TG < 400 mg/dl (4,6 mmol/l)

- Các chỉ số lipid máu của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu được phân loại khuyến cáo NCEP – ATP III

Bảng 2.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III [47]

2.2.4.4 Phân loại các type rối loạn lipid máu

Các type RLLM của bệnh nhân được phân loại theo De Gennes

Bảng 2.5 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes Phân loại Chỉ số cholesterol Chỉ số triglycerid

Tăng cholesterol máu đơn thuần ≥ 5,2 < 1,7

Tăng triglycerid máu đơn thuần < 5,2 ≥ 1,7

2.2.4.5 Đánh giá nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân

Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân dựa trên khuyến cáo của NCEP ATP III (phụ lục 1)

2.2.4.6 Đánh giá sự hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị RLLM ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

- Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị RLLM ở thời điểm ban đầu

Với những bệnh nhân có nồng độ TG ≥ 5,7 mmol/l, giảm TG máu để ngăn ngừa viêm tụy cấp là mục tiêu hàng đầu, dự phòng các biến cố tim mạch chỉ được thực hiện khi TG trở về mức dưới 5,7 mmol/l [47] Trong phạm vi nghiên cứu của chúng tôi với mục đích đánh giá việc sử dụng thuốc để giảm thiểu các biến cố tim