1.4.1. Phƣơng pháp điều trị không dùng thuốc
Điều trị RLLM bao gồm các biện pháp không dùng thuốc (thay đổi chế độ ăn uống luyện tập) và điều trị bằng thuốc. Nền tảng của điều trị vẫn là thay đổi lối sống, trên nền tảng đó thì thuốc mới phát huy được hiệu quả tối ưu.
17
Điều chỉnh chế độ ăn là rất cần thiết đối với các bệnh nhân ĐTĐ type 2 và rối loạn lipid máu. Một chế độ ăn thích hợp có thể giúp kiểm soát cả đường huyết và mỡ máu.
NCEP ATP III và ADA đều thống nhất khuyến cáo kiểm soát chế độ ăn trong điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ tập trung vào việc giảm mỡ bão hòa, mỡ dạng trans và cholesterol, tăng lượng acid béo n-3 (omega-3), chất xơ và stanol/sterol thực vật trong khẩu phần ăn [38], [80].
- Kiểm soát cân nặng nếu thừa cân: bằng chế độ giảm năng lượng, tăng cường vận động. Duy trì mức cân nặng lý tưởng (BMI < 23, vòng bụng không quá 90 ở nam giới, và 80 ở nữ giới).
- Tăng cường tập luyện thể lực, giới hạn thời gian ngồi tại chỗ không quá 2 giờ/ngày và tăng thời gian hoạt động mạnh > 60 phút mỗi ngày. Hoạt động này cần được duy trì đều đặn, ít nhất 3 - 4 lần mỗi tuần.
- Từ bỏ các thói quen xấu: hút thuốc lá, lười vận động.
1.4.2. Điều trị bằng thuốc
1.4.2.1. Lựa chọn thuốc theo các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu.
Theo quan điểm của các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến cáo statin là thuốc hàng đầu để điều trị rối loạn lipid máu.
- NCEP ATP III 2004 khuyến cáo statin là lựa chọn ưu tiên hàng đầu để điều trị RLLM vì tính an toàn, hiệu quả, và dung nạp tốt, thông thường ở liều thấp. Với bệnh nhân không dung nạp được statin thì có thể sử dụng thay thế bằng thuốc gắn acid mật hoặc acid nicotinic [22].
- ESC/EAS 2011 cũng khuyến cáo statin là lựa chọn đầu tiên để giảm nguy cơ tim mạch toàn bộ. Nên kê đơn statin với liều cao nhất có thể dung nạp để đạt mục tiêu. Nếu không dung nạp statin, xem xét dùng thuốc gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thu cholesterol hoặc phối hợp thuốc nếu không đạt mục tiêu với một statin. Chỉ nên xem xét điều trị tăng TG với các trường hợp TG > 2,3 mmol/l mà không thể hạ bằng thay đổi lối sống và người đó có nguy cơ đặc biệt cao bằng các thuốc nhóm fibrat, acid nicotinic hoặc phối hợp acid béo omega-3.
- Tuy nhiên, quan điểm của ACC/AHA 2013 có sự khác biệt với hướng dẫn NCEP ATP III và hướng dẫn của Châu Âu. Ngoài statin, hướng dẫn này đặt các thuốc hạ lipid máu khác ở vị trí thứ yếu, không được khuyến cáo điều trị thường quy và chỉ được xem xét dùng cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao có đáp ứng kém hơn mong đợi với liều tối đa statin dung nạp được. Lý do được đưa ra là do
18
thiếu chứng cứ thuyết phục về hiệu quả phòng ngừa các bệnh lý TMVX của các thuốc này (Bảng 1.8). Các statin được phân loại theo cường độ mạnh, trung bình và thấp dựa vào khả năng giảm LDL-C (Bảng 1.9).
Bảng 1.8. Lựa chọn dùng thuốc điều trị RLLM theo NCEP ATP 2004, ESC/EAS 2011 và ACC/AHA 2013
ACC/AHA 2013 NCEP ATP III 2004 ESC/EAS 2011 Điều trị
hàng đầu
Statin cường độ cao nhất có thể dung nạp.
Thường lựa chọn statin.
Statin liều cao nhất có thể dung nạp được. Phối hợp với nhóm non-statin Không đạt mục tiêu điều trị khi đã dùng statin ở mức cao nhất dung nạp được.
Cân nhắc thêm fibrat hoặc acid nicotinic nhằm ↓ triglycerides hoặc ↑ HDL-C. Không đạt mục tiêu điều trị khi đã dùng statin ở mức cao nhất dung nạp được. Khởi đầu bằng nhóm non-statin
Nếu BN hoàn toàn không dung nạp được statin.
Thuốc gắn acid mật, hoặc acid nicotinic khi BN không dung nạp được statin.
Thuốc gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thu cholesterol
Bảng 1.9. Liệu pháp statin cƣờng độ cao, trung bình và thấp theo AHA/ACC Liệu pháp statin cƣờng độ cao Liệu pháp statin cƣờng độ trung bình Liệu pháp statin cƣờng độ thấp
Liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C ≥ 50%
Liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C: 30-50%
Liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C < 30% Atorvastatin (40) 80 mg Rosuvastatin 20 (40) mg Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20 – 40 mg Pravastatin 40 mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2 – 4 mg Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg
* Thuốc, liều dùng in nghiêng là được cục quản lý thuốc và dược phẩm Hoa kỳ cho phép nhưng chưa được kiểm chứng trong các nghiên cứu thử nghiệm kiểm chứng ngẫu nhiên. Liều atorvastatin 40 mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất (IDEAL), liều này được dùng nếu không dung nạp với liều 80 mg.
Với những người có bệnh tim mạch lâm sàng, hoặc những người > 40 tuổi có kèm YTNC khác, hướng dẫn 2013 của ADA khuyến cáo sử dụng statin và thay đổi
19
lối sống bất kể giá trị lipid ban đầu nào [38] . Những bệnh nhân ở mức nguy cơ thấp hơn như các bệnh nhân không có bệnh tim mạch rõ và dưới 40 tuổi thì nên điều trị statin cùng với thay đổi lối sống trong trường hợp LDL-C > 100 mg/dl hoặc ở những người có nhiều YTNC tim mạch. Không khuyến kết hợp điều trị do không có bằng chứng cho thấy có lợi hơn về mặt tim mạch so với điều trị statin đơn thuần.
Như vậy điều trị RLLM ở bệnh nhân đái tháo đường cũng như ở các đối tượng RLLM nói chung, các statin luôn được ưu tiên lựa chọn, việc phối hợp với các thuốc khác tùy theo các hướng dẫn.
1.4.2.2. Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu
Các nhóm thuốc điều trị RLLM bao gồm các nhóm: dẫn chất statin, dẫn chất fibrat, nhựa gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thụ cholesterol (Bảng 1.12). Hiệu quả của các thuốc được thể hiện qua khả năng giảm nồng độ các lipoprotein trong máu, đặc biệt là LDL-C. Mối quan hệ giữa mức giảm LDL-C với các biến cố BMV được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn (hình 1.2)
Hình 1.2. Mối quan hệ giữa giảm LDL-C và biến cố BMV trong các thử nghiệm lâm sàng [62]
Kết quả đáng chú ý của các thử nghiệm lâm sàng lớn này cho thấy hiệu quả dự phòng thứ phát rõ rệt hơn dự phòng tiên phát và bệnh nhân ĐTĐ là đối tượng được hưởng lợi đáng kể.
20
- Các dẫn chất statin
- Cơ chế tác dụng: ức chế enzym HMG-CoA reductase và ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào. Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu.
- Các nghiên cứu lâm sàng về tính hiệu quả của statin: từ năm 1994 cho đến 2004, đã có ít nhất là 8 công trình nghiên cứu lớn (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS, ASCOT-LLA, HPS, TNT) [70], [77], [71], [78], [51], [54], [76] chứng tỏ hiệu quả của các statin trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch, giảm nguy cơ đột quỵ và nguy cơ mắc bệnh mạch vành (Bảng 1.10).
Bảng 1.10.Các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả trên tim mạch của statin Tên nghiên cứu
(n: cỡ mẫu)
Statin
(mg/ngày) Kết quả nghiên cứu
4S (n=4444)
Simvastatin 20-40 mg/ngày
Giảm LDL-C 35%, giảm tỷ lệ tử vong mọi nguyên nhân 30%, giảm biến cố BMV 34%. CARE
(n=4159)
Pravastatin 40 mg/ngày
Giảm LDL-C 39%, giảm tỷ lệ tử vong 9% (không có ý nghĩa), giảm biến cố BMV 24%. LIPID
(n=9014)
Pravastatin 40 mg/ngày
Giảm LDL-C 25%, giảm tỷ lệ tử vong 22 %, giảm biến cố BMV 24%.
Phòng ngừa nguy cơ cao
HPS (n=20 536)
Simvastatin 40 mg/ngày
Giảm LDL-C 29%, giảm tỷ lệ tử vong mọi nguyên nhân 18%, giảm biến cố BMV 27%.
Phòng ngừa tiên phát
WOSCOPS (n=6595)
Pravastatin 40 mg/ngày
Giảm LDL-C 26%, giảm tỷ lệ tử vong 22%, giảm biến cố BMV 31%. AFCAPS/ TexCAPS (n=6605) Lovastatin 20-40 mg/ngày
Giảm LDL-C 25%, giảm tỷ lệ tử vong 0% (không có ý nghĩa), giảm biến cố BMV tiên phát 37%.
ASCOT-LLA (n=10305)
Atorvastatin 10 mg/ngày
Giảm LDL-C 33%, giảm tỷ lệ tử vong 13%, giảm biến cố BMV 29%.
4S= Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE= Cholesterol and Recurrent Events trial, LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease trial, HPS= Heart Protection Study, WOSCOPS= West of Scotland Coronary Prevention Study, AFCAPS= Air Force Coronary
21
Atherosclerosis Prevention Study, ASCOT-LLA= Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm.
Các hoạt chất statin thường dùng: lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin. Hiệu quả giảm LDL-C của các statin theo thứ tự giảm dần: rosuvastatin > atorvastatin và lovastatin > simvastatin và pravastatin.
- Chỉ định [3]:
+ Điều trị tăng cholesterol nguyên phát do tăng LDL-C (type IIa, IIb). + Dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố mạch vành.
- Chống chỉ định [3]:
+ Bệnh gan tiến triển, hoặc enzym gan tăng kéo dài không rõ nguyên nhân. + Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
- Tác dụng không mong muốn đáng chú ý:
+ Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân.
+ Nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất). + Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT).
- Tương tác thuốc: nguy cơ bệnh cơ tăng lên khi dùng phối hợp với các thuốc ức chế hoặc là cơ chất của CYP3A4: cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, intraconazol, ketoconazol. Phối hợp cùng các thuốc hạ lipid máu khác (fibrat hoặc acid nicotinic) cũng làm gia tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ chảy máu và kéo dài thời gian đông máu ở những bệnh nhân dùng kèm thuốc chống đông coumarin.
- Nhóm fibrat
- Cơ chế tác dụng: ở mức độ tế bào, các fibrat là chất chủ vận của thụ thể nhân PPAR-α (hoạt hóa và làm tăng sinh thụ thể alpha peroxisome) làm kích thích sự tổng hợp các enzym oxid hóa acid béo. Sự oxid hóa acid béo làm giảm VLDL và triglyceride. Ngoài ra còn giảm dòng acid béo về gan, ức chế acetyl-CoA carboxylase tại gan, qua đó gan giảm tổng hợp VLDL dẫn đến giảm LDL. Do vậy các fibrat giảm TG và CT (giảm TG nhiều hơn).
Hiệu quả tăng HDL-C của fibrat có thể bị giảm ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [46] Có hoạt chất chính trong nhóm này là: gemfibrozil và fenofibrat.
- Thử nghiệm lâm sàng: lợi ích lâm sàng của fibrat trong đơn trị liệu được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên tiền cứu Helsinki Heart Study (HHS), Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) [41]. Những thử nghiệm này cho thấy dẫn chất fibrat làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong, mạnh nhất ở bệnh nhân tăng triglycerid và giảm HDL-C. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác
22
trên các bệnh nhân ĐTĐ lại cho kết quả không mấy khả quan. Trong thử nghiệm Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) [57], fenofibrat không thể hiện ích lợi trên tử vong do bệnh tim mạch và nhồi máu cơ tim ở 9765 bệnh nhân đái tháo đường được theo dõi trong 5 năm. Trong thử nghiệm ACCORD Lipid, fenofibrat không làm tăng thêm ích lợi của simvastatin trên tử vong do tim, NMCT và đột quỵ ở 5518 bệnh nhân đái tháo đường theo dõi trong 4,7 năm [64]. Do đó, có thể thấy rằng hiệu quả cuả fibrat trên dự hậu bệnh tim mạch không mạnh bằng statin.
- Chỉ định [3]:
+ Điều trị tăng triglycerid (chủ yếu type IV, V) đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglycerid.
+ Điều trị tăng lipid máu hỗn hợp (type III và IIb).
- Chống chỉ định [3]: suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, sỏi mật. - Tương tác thuốc: các fibrat phối hợp với các thuốc nhóm statin, với cyclosporin làm tăng nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp [2]. Các fibrat phối hợp với các thuốc chống đông đường uống làm tăng tác dụng chống đông, tăng nguy cơ xuất huyết [3]. Fibrat có thể thế chỗ một số thuốc ở protein huyết tương gây tăng độc tính của một số thuốc như cyclosporin, tolbutamid, sulfonylure, phenytoin hay furosemide.
- Tác dụng không mong muốn: thường gặp là rối loạn tiêu hóa.
1.4.2.3. Phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu
- Phối hợp statins với fibrat
Phối hợp statin và fibrat là một lựa chọn trong dự phòng biến cố mạch vành ở bệnh nguy cơ cao có nồng độ triglycerid tăng và HDL-C thấp. Trong đó dẫn chất statin có hiệu quả làm giảm LDL-C, còn dẫn chất fibrat làm giảm triglycerid, tăng kích thước hạt LDL-C và tăng nồng độ HDL-C.
Tuy nhiên, cần lưu ý 2 điểm: (1) chưa có các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả rõ ràng của cặp phối hợp này (2) nguy cơ xuất hiện tổn thương cơ tăng lên, do hầu hết các dẫn chất statin được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua CYP 3A4 trong khi fibrat là các chất cảm ứng CYP 3A4. Như vậy trong trường hợp cần phải phối hợp hai nhóm thuốc này nên lựa chọn một dẫn chất statin và một dẫn chất fibrat dược chuyển hóa qua những con đường không cạnh tranh nhau như rosuvastatin kết hợp với fenofibrat.
- Phối hợp statins với acid nicotinic: Cặp phối hợp này giúp giảm LDL-C rất tốt. Tuy nhiên, nguy cơ tổn thương cơ cũng sẽ tăng lên. Hơn nữa nicotinic có chống chỉ định tương đối đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2.
23
- Phối hợp statins với ezetimibe: Phối hợp ezetimibe với statin giúp hạ LDL rất mạnh vì ức chế cả hấp thu cholesterol ở ruột lẫn tổng hợp cholesterol ở gan, và sử dụng được cho bệnh nhân ĐTĐ.
Bảng 1.11. Một số các thuốc hạ lipid máu [8], [16] Thuốc Liều lƣợng
(Thời gian uống) Tác dụng
TDKMM và CCĐ Nhóm Statin LDL-C: ↓ 20-55% TG: ↓ 7-30% HDL-C: ↑ 5-15% TDKMM: bệnh cơ vân, tăng enzym gan CCĐ: bệnh gan tiến triển hoặc mạn tính Atorvastatin 10-80 mg/ngày Thời điểm bất kỳ Liều để giảm 30-40% LDL-C: 10-20 mg Simvastatin 5-80 mg/ngày Buổi tối
Liều cần thiết giảm 30- 40% LDL-C: 20-40 mg Lovastatin 20-80 mg/ngày
Khi ăn
Liều cần thiết giảm 30- 40% LDL-C: 40 mg Pravastatin 10-80 mg/ngày
Thời điểm bất kỳ
Liều cần thiết giảm 30- 40% LDL-C: 40 mg Fluvastatin 20-80 mg/ngày
Trước khi ngủ
Liều cần thiêt giảm 30- 40% LDL-C: 40-80 mg Rosuvastatin 5-40 mg/ngày Thời điểm bất kỳ Hiệu quả mạnh nhất Liều để giảm 30-40% LDL-C: 5-10 mg Nhóm Fibrat TDKMM: khó tiêu, sỏi mật, bệnh cơ vân CCĐ: suy gan, suy thận nặng Fenofibrat 200mg/1 lần/ngày Khi ăn TG: ↓ 20 - 50% HDL: ↑ 10 - 20% LDL-C: ↓ 6 - 20% Gemfibrozil 600 mg/2 lần/ngày Trước ăn sáng-tối
TG: ↓ 20 - 50%. LDL-C: ↓ 5-20%. HDL: ↑ 10 - 20%.
24 Thuốc gắn acid mật Cholestyramin Colesevelam Colestypeol 4g 1-6 lần/ngày 2,4-4,5g/1 lần/ngày 5-30g/1 lần/ngày LDL: ↓ 15-30% HDL: ↑ 3-5% TG: Không ảnh hưởng hoặc làm tăng nhẹ TDKMM: buồn nôn, chuột rút, táo bón CCĐ: TG trên 400mg/dl, RLLM type III Acid nicotinic 500-1000mg/2 lần/ngày khi đi ngủ
LDL: ↓5-25% HDL (tác dụng rõ nhất): ↑ 15-35% TG: ↓ 20-50% TDKMM: nóng bừng mặt, rối loạn dung nạp glucose, tăng uric máu, độc tính với gan CCĐ: bệnh gan mạn tính, gút nặng Thuốc ức chế hấp thu cholesterol TDKMM: tiêu chảy, đau bụng, viêm khớp. CCĐ: kết hợp với statin ở bệnh nhân bệnh gan tiến triển Ezetimibe 10 mg uống/1 lần/ngày ↓ LDL-C 18% Thực phẩm bổ sung: Omega-3 3-4 g/ngày ↓ TG 29-45% TDKMM: buồn nôn, rối loạn tiêu hóa
25
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Các bệnh nhân được khám, điều trị ngoại trú và có bệnh án theo dõi được lưu trữ tại đơn vị quản lý bệnh nhân Đái tháo đường bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang, trong khoảng thời gian từ tháng 11/2014 - 5/2015.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn