4.2.2.1 Các thuốc điều trị RLLM sử dụng trong nghiên cứu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có hai nhóm hoạt chất chính được sử dụng là nhóm dẫn chất statin và nhóm dẫn chất fibrat.Trong đó tỷ lệ sử dụng statin chiếm ưu thế hơn với 52,8% lượt dùng so với tỷ lệ dùng fibrat chiếm 47,2% lượt dùng. Trong các hoạt chất statin được sử dụng (atorvastatin và rosuvastatin), atorvastatin được sử dụng nhiều hơn chiếm 77,8% các statin. Xu hướng sử dụng chủ yếu statin trong điều trị RLLM là xu hướng chung hiện nay. Trong nghiên cứu của Walley T. và cộng sự tại 13 nước Châu Âu giai đoạn 1997-2003, cũng cho thấy hai nhóm thuốc statin và fibrat được sử dụng phổ biến [83] và statin được sử dụng rộng rãi hơn để điều trị RLLM [86].
Lợi ích của statin trong điều trị dự phòng bệnh tim mạch tiên phát và thứ phát đã được chứng minh qua rất nhiều các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng [47]. Statin có hiệu quả tốt trên bệnh nhân đái tháo đường (đặc biệt là ĐTĐ type 2) [85], bệnh tim mạch và các đối tượng có nguy cơ bệnh tim mạch cao để
62
giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, giảm tiến triển vữa xơ động mạch, giảm nguy cơ tiến hành các thủ thuật can thiệp mạch vành.
Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến cáo statin là lựa chọn hàng đầu trong đa số trường hợp RLLM để đạt được mục tiêu nền tảng LDL-C. Với các bệnh nhân đã có nồng độ LDL-C tối ưu, cần tiếp tục điều trị để đạt được mục tiêu non- HDL-C, phác đồ statin đơn độc vẫn có hiệu quả. Chỉ khi bệnh nhân không dung nạp được với statin thì mới xem xét lựa chọn các thuốc khác thay thế: nhựa gắn acid mật, acid nicotinic hoặc các dẫn chất fibrat. Trong một số trường hợp, các phác đồ phối hợp thuốc cũng được xem xét ưu tiên sử dụng (statin với fibrat hoặc acid nicotinic) như rối loạn lipid máu hỗn hợp không đạt được mục tiêu điều trị với statin đơn độc, hoặc các trường hợp HDL thấp và TG tăng (thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ). Phác đồ fibrat đơn độc không được khuyến cáo cho bệnh nhân sử dụng để đạt mục tiêu LDL-C cũng như non-HDL-C. Trong nhiều nghiên cứu fibrat cũng chưa cho thấy được hiệu quả trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ [57], [64]. Như vậy việc sử dụng phác đồ fibrat đơn độc trong nghiên cứu với một tỷ lệ không nhỏ (45,6%) là một vấn đề cần phải lưu ý.
4.2.2.2. Các phác đồ và liều dùng các thuốc ở thời điểm ban đầu
Về phác đồ khởi đầu, đa số bệnh nhân được sử dụng phác đồ đơn độc, trong đó phác đồ statin (48%) chiếm tỷ lệ thấp hơn so với phác đồ fibrat (49,5%). Các phác đồ phối hợp trong nghiên cứu chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ (2,5%). Kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Toàn Thắng (2013) [27] với tỷ lệ phác đồ statin đơn độc là 44,6% thấp hơn phác đồ fibrat (53,2%).
Theo ATP III, dẫn chất statin là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị điều trị RLLM trên bệnh nhân ĐTĐ, và chỉ thay thế bằng các thuốc khác nếu bệnh nhân không dung nạp với statin. Nếu đã có LDL-C tối ưu, có thể xem xét thêm vào fibrat hoặc acid nicotinic để đạt mục tiêu non-HDL-C, phác đồ đơn trị liệu các thuốc không phải statin không được khuyến cáo. Trong nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận trường hợp bệnh nhân nào có chống chỉ định với statin, do đó tại thời điểm ban đầu chỉ có 50,5% số bệnh nhân được sử dụng phác đồ điều trị hợp lý là các
63
phác đồ có chứa dẫn chất statin, số bệnh nhân còn lại (49,5%) điều trị bằng phác đồ fibrat đơn độc nên được xem xét lại.
Khi so sánh với các nghiên cứu khác, tỷ lệ kê đơn phác đồ statin đơn độc trong nghiên cứu của chúng tôi là rất thấp (48%). Trong nhóm bệnh nhân có nồng độ LDL-C cần sử dụng thuốc, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ statin có cao hơn chiếm 55,3% so với phác đồ fibrat (44,7%), tuy nhiên tỷ lệ này vẫn thấp hơn nhiều so với các nghiên cứu khác. Nghiên cứu CEPHEUS (Centralized Pan-Europan survey on the under-treatment of hypercholesterolaemia) tại 8 nước Châu Âu (2010), có tới 93,3% bệnh nhân được kê đơn phác đồ statin đơn độc [55] và tại 8 nước Châu Á (2012) tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn phác đồ statin là 94% [69]. Dẫn chất statin là lựa chọn hàng đầu trong các thuốc điều trị RLLM để đạt được mục tiêu LDL-C và dự phòng biến cố tim mạch. Đặc biệt các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều thuộc nhóm có nguy cơ tim mạch cao và rất cao vì vậy việc phác đồ statin chiếm tỷ lệ thấp trong nghiên cứu của chúng tôi là một vấn đề cần quan tâm.
Về liều dùng các thuốc ở thời điểm ban đầu, phần lớn các hoạt chất statin được chỉ định ở mức liều thấp (atorvastatin 10mg, rosuvastatin 5mg) hoặc trung bình (atorvastatin 20 mg), trong đó atorvastatin 20mg được sử dụng với tỷ lệ cao nhất chiếm 63,4% trong các statin, và 31,2% trong tổng số các thuốc điều trị RLLM. Statin liều cao (rosuvastatin 20mg) được sử dụng với tỷ lệ nhỏ, chiếm 5,9% trong các statin và 2,9% trong toàn bộ thuốc điều trị.
Đặc điểm sử dụng thuốc này khác với nhiều nghiên cứu khác, chủ yếu sử dụng hai hoạt chất atorvastatin và simvastatin với mức liều duy nhất cho toàn bộ các bệnh nhân là 10 mg/ngày [25], [27]. Trong một nghiên cứu khác tại Viện Tim Mạch Việt Nam, trong số 139 bệnh nhân được kê atorvastatin và simvastatin chỉ có 1 bệnh nhân (0,7%) sử dụng liều 40 mg/ngày và 3 bệnh nhân (2,1%) sử dụng liều 20 mg/ngày, liều atorvastatin và simvastatin ở tất cả các bệnh nhân còn lại đều là 10 mg/ngày hoặc thấp hơn [10]. Nghiên cứu REALITY (the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy) tại 6 nước Châu Á (2008) cũng cho thấy có tới 90% bệnh nhân sử dụng phác đồ statin đơn độc với các mức liều hiệu lực từ thấp tới
64
trung bình, trong đó chủ yếu là atorvastatin và simvastatin. Như vậy liều dùng các statin trong nghiên cứu của chúng tôi đã có nhiều sự lựa chọn hơn và đáng chú ý hơn là đã có các statin được sử dụng với mức liều cao hơn liều thông thường với tỷ lệ đáng kể (atorvastatin 20 mg và rosuvastatin 20 mg).
Hướng dẫn của NCEP ATP III (2004) khuyến cáo mức giảm tối thiểu LDL- C yêu cầu với những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao là ≥ 30% và để đạt được mức giảm này, mức liều thấp nhất các statin nên được sử dụng là rosuvastatin 5 – 10 mg/ngày hoặc atorvastatin 10 mg/ngày. Trong nghiên cứu của chúng tôi, với hầu hết các bệnh nhân được đánh giá có nguy cơ tim mạch cao thì các mức liều statin được sử dụng là phù hợp với yêu cầu giảm LDL-C theo NCEP ATP III.
Tuy nhiên với những trường hợp bệnh nhân ĐTĐ type 2 đã có bệnh mạch vành, NCEP ATP III (2004) khuyến cáo nên đạt mức LDL-C tối ưu dưới 70 mg/dl, theo hướng dẫn của EAS/ESC 2011 để đạt được mức mục tiêu này mức giảm LDL- C tối thiểu phải ≥ 50% so với giá trị ban đầu. ACC/AHA 2013 cũng khuyến cáo nên sử dụng các statin cường độ cao có khả năng giảm LDL-C trên 50% đối với các trường hợp bệnh nhân đã có bệnh tim mạch như liều 80 mg atorvastatin hoặc 20 mg rosuvastatin.
Một số nghiên cứu như ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) (2006) [73] và TNT (Treat to New Targets) (2005) [61] đã chứng minh rằng sử dụng statin liều cao ngay từ đầu (rosuvastatin 20mg, atorvastatin 80mg) đặc biệt trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (hội chứng mạch vành cấp, đái tháo đường có bệnh tim mạch) cho hiệu quả giảm LDL-C trên 50% và giảm đáng kể nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch so với các statin liều thấp.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, với nhóm nguy cơ rất cao bao gồm 46 bệnh nhân có mức LDL-C chưa tối ưu tại thời điểm ban đầu, chỉ có 6 trường hợp được kê đơn rosuvastatin 20 mg/ngày, các trường hợp còn lại khi được kê phác đồ statin đều sử dụng mức liều thấp hơn. Đây là những đối tượng có thể cân nhắc mức liều cao hơn để đạt được hiệu quả điều trị.
65
Nhóm dẫn chất fibrat chỉ có duy nhất hoạt chất fenofibrat được sử dụng với mức liều thông thường là 200mg/ngày. Vai trò chủ yếu của fenofibrat là điều trị tăng triglycerid máu (giảm TG tới 30%) và rối loạn lipid sinh xơ vữa. Trong trường hợp triglycerid ≥ 5,7 mmol/l cần ưu tiên điều trị giảm TG để ngăn ngừa viêm tụy cấp, dẫn chất fibrat là nhóm thuốc có hiệu quả nhất. Tuy nhiên với những bệnh nhân có TG < 5,7 mmol/l thì mục tiêu hàng đầu vẫn là mục tiêu dự phòng biến cố tim mạch và dẫn chất statin được ưu tiên lựa chọn để đạt mục tiêu LDL-C cũng như non-HDL-C. Fenofibrat cũng có thể làm giảm LDL-C, tuy nhiên hiệu quả chỉ đạt 15 - 20% so với 39% khi sử dụng liều statin thấp như atorvastatin 10mg/ngày.
4.2.2.3. Thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị
Với thời gian điều trị tối thiểu 3 tháng, đa số các bệnh nhân (70,5%) đều được thay đổi phác đồ điều trị, trong đó chủ yếu là được thay đổi từ 1 đến 2 lần. Trung bình mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được sử dụng 2 phác đồ cho cả đợt điều trị.
Thông thường hiệu quả điều trị được đánh giá lại sau khoảng 6 tuần. Nếu đã đạt được mục tiêu, phác đồ điều trị nên được duy trì. Trong trường hợp chưa đạt được mục tiêu nên tăng liều dẫn chất statin hoặc phối hợp statin với một thuốc điều trị RLLM khác (fibrat). Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 7 trường hợp (2,5%) được tăng liều atorvastatin (từ 10 lên 20 mg/ngày) hoặc rosuvastatin (từ 5 lên 20 mg/ngày), và 12 lượt chuyển từ phác đồ đơn trị liệu sang đa trị liệu (4,3%). Trong khi đó tỷ lệ giảm liều atorvastatin hoặc rosuvastatin chiếm tới 7,2% lượt dùng, nguyên nhân có thể bệnh nhân đã đạt được mục tiêu LDL-C trong nhiều lần tái khám dẫn tới quyết định giảm liều của bác sĩ. Dạng thay đổi thường gặp nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là thay đổi từ fenofibrat sang statin chiếm tỷ lệ cao nhất (37,1%). Nguyên nhân thay đổi có thể do phác đồ fenofibrat ban đầu không đem lại hiệu quả điều trị, đây cũng là lý do tại sao trong phác đồ ban đầu, fibrat chiếm ưu thế nhưng trong toàn bộ quá trình theo dõi phác đồ statin lại được sử dụng nhiều hơn. Tuy nhiên việc thay đổi từ statin sang fibrat cũng chiếm tỷ lệ khá cao (28,6%) và đây cũng là một điểm cần được xem xét. Chúng tôi sẽ bàn luận về khả năng kiểm soát lipid máu khi chuyển đổi phác đồ ở phần sau.
66
Sự chuyển đổi giữa các statin trong nghiên cứu cũng chiếm tỷ lệ không nhỏ (16,4%). Theo phân nhóm cường độ statin của ACC/AHA (2013), atorvastatin 10 và 20 mg/ngày, rosuvastatin 5 mg/ngày có cường độ trung bình, trong khi rosuvastatin 20 mg/ngày là statin cường độ cao. Do đó việc chuyển đổi từ atorvastatin sang rosuvastatin 20 mg (6,8%) làm tăng hiệu lực điều trị, còn đổi giữa atorvastatin với rosuvastatin 5 mg (9,6%) không làm tăng hiệu lực, tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng, rosuvastatin lại tỏ ra có hiệu quả hơn nhiều trong giảm LDL-C và tăng HDL-C so với atorvastatin cùng mức liều với khả năng dung nạp và tỷ lệ gặp tác dụng phụ tương đương nhau [42].
4.2.2.4. Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng gan/thận bất thường
Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, một số bệnh nhân khi uống các dẫn chất statin thì nồng độ enzym gan tăng lên rõ rệt. Khi nồng độ ASAT hoặc ALAT > 3 lần giới hạn bình thường, liệu pháp statin nên được ngừng lại và kiểm tra lại sau 14 ngày, vì đây là khoảng thời gian để nồng độ enzym gan lại trở về bình thường hoặc gần mức bình thường. Các dẫn chất statin nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan. Fenofibrat cũng có tác dụng không mong muốn là làm tăng enzym gan và bị chống chỉ định ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nặng. Vì vậy việc kiểm tra chức năng gan của mỗi bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc điều trị RLLM và định kỳ sau đó là cần thiết. Trong nghiên cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào có mắc bệnh gan hoặc có chỉ số ASAT hoặc ALAT tăng trên 3 lần giới hạn bình thường.
Những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm cũng là những đối tượng cần thận trọng trong lựa chọn liều dùng các thuốc RLLM. Fenofibrat thải trừ chủ yếu qua thận, ở bệnh nhân suy thận nồng độ fenofibrat trong máu tăng làm tăng nguy cơ độc tính, đặc biệt là nguy cơ bệnh cơ. Theo AHFS Drug Information, liều fenofibrat cần được hiệu chỉnh khi độ thanh thải cleatinin < 50 ml/phút/1,73m2, tối đa 43 mg/ngày với viên nang Antara® chứa vi hạt, 54 mg/ngày với dạng viên nén (ví dụ: Lofibra®), 67 mg/ngày với viên nang chứa vi hạt Lofibra®, và 48 mg/ngày với viên nén TriCor®, hoặc 50mg/ngày với viên nén Triglide®. Trong nghiên cứu của chúng
67
tôi có 20 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút/1,73m2nhưng vẫn được chỉ định mức liều fenofibrat 200 mg/ngày.