3.3.5.1. Chức năng gan
Tại thời điểm ban đầu không có bệnh nhân nào có enzym gan AST hoặc ALT cao vượt mức 3 lần giá trị bình thường. Theo dõi bệnh nhân trong thời gian điều trị, ghi nhận 6 (2,7%) trường hợp AST/ALT tăng > 3 lần trị số bình thường. Thống kê các trường hợp này được trình bày ở bảng 3.29:
Bảng 3.29. Các trƣờng hợp ASAT/ALAT tăng gấp 3 lần giá trị bình thƣờng xuất hiện trong điều trị
T T Enzym gan trƣớc điều trị Enzym gan
sau điều trị Thời điểm
Thuốc điều trị
RLLM Xử trí
AST ALT AST ALT
1 32 42 186 198 T3 Rosuvastatin 5mg Ngưng sử dụng 2 24 22 93 134 T4 Rosuvastatin 5mg Ngưng sử dụng 3 23 25 71 153 T3 Fenofibrat 200mg Tiếp tục sử dụng 4 22 23 100 149 T4 Atorvastatin 20mg Ngưng sử dụng 5 83 36 605 105 T3 Rosuvastatin 5mg Ngưng sử dụng 6 32 20 227 78 T3 Fenofibrat 200mg Ngưng sử dụng Nhận xét:
6 trường hợp có enzym gan tăng lên gấp 3 lần trị số bình thường đều có giá trị AST/ALT ban đầu trong giới hạn bình thường hoặc có tăng nhỏ hơn 3 lần giá trị bình thường. Quan sát thấy rằng các trường hợp enzym gan tăng lên thường sau 3 - 4 tháng sử dụng các thuốc điều trị RLLM, trong đó có 3/6 trường hợp sử dụng rosuvastatin 5mg trước đó. Hầu hết các trường hợp này đều được xử trí bằng cách ngưng sử dụng, có một trường hợp trước đó sử dụng fenofibrat 200mg vẫn được
54
tiếp tục điều trị bằng thuốc này và tháng tiếp theo chỉ số enzym gan về bình thường (ASAT và ALAT tương ứng là 22 U/L và 30 U/L).
3.3.5.2. Chức năng thận
Trong quá trình điều trị không ghi nhận bất kỳ trường hợp suy giảm chức năng thận sang giai đoạn V (Clcr < 15 ml/phút). Tại các thời điểm tái khám, có 7 bệnh nhân có Clcr < 30 ml/phút, đây là các bệnh nhân đã được phân loại suy thận giai đoạn IV từ thời điểm ban đầu.
55
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 4.1.1. Tuổi, giới và thể trạng 4.1.1. Tuổi, giới và thể trạng
Tuổi cao là một trong những yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch. Tuổi cao kèm theo có rối loạn lipid máu, đái tháo đường thì nguy cơ này tăng lên rất nhiều lần, có tới 80% tử vong do BMV có tuổi trên 65. Do đó rối loạn lipid máu ở người cao tuổi mắc đái tháo đường thật sự là một vấn đề cần được quan tâm. Các thử nghiệm lâm sàng thực hiện sau hướng dẫn của ATP III (2001) đã chứng minh người cao tuổi là đối tượng được hưởng lợi từ việc giảm LDL-C [52]. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 62,1 ± 9,5 năm, với tuổi thấp nhất là 34 và lớn nhất là 86. Phần lớn bệnh nhân trên 55 tuổi, chiếm 79,5%. Nghiên cứu của một số tác giả Trần Vĩnh Thủy (2007) [29], Tô Văn Hải (2009) [15] và Trương Thị Nhung (2014) [25] tiến hành tại các bệnh viện khác nhau đều có kết quả tương tự với nghiên cứu của chúng tôi. Trong các nghiên cứu này, độ tuổi hay gặp RLLM đều trên 50 tuổi, và phổ biến nhất ở nhóm 60 - 69 tuổi. Như vậy RLLM và ĐTĐ type 2 là các bệnh lý thường gặp ở đối tượng người cao tuổi.
Mối liên quan giữa tuổi và giới trong nghiên cứu của chúng tôi thể hiện ở tỷ lệ nam/nữ thay đổi theo độ tuổi: trước 55 tuổi số bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ cao hơn bệnh nhân nữ, nhưng sau 55 tuổi số lượng bệnh nhân nữ lại chiếm ưu thế hơn bệnh nhân nam. Một số nghiên cứu dịch tễ học trên thế giới cũng có kết luận tương tự [88]. Trong nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân nữ (56%) chiếm tỷ lệ cao hơn so với nam giới (44%). Tỷ lệ nữ gặp nhiều hơn nam phù hợp với kết quả nhiều nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân đái tháo đường, tuy nhiên tỷ lệ nữ/nam lại rất khác nhau giữa các nghiên cứu này. Trong khi nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự (2010) cho kết quả khá tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi thì theo Trần Đức Thọ và cộng sự (1999) [28] tỷ lệ này là 4 nữ/1 nam, nghiên cứu của Trần Vĩnh Thủy tỷ lệ nữ giới cũng gấp hơn 3 lần nam giới. Khác biệt này có thể là do các nghiên cứu được tiến hành tại các bệnh viện khác nhau.
56
Đái tháo đường, rối loạn lipid máu là những rối loạn chuyển hóa có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng béo phì hay tăng cân quá mức. Áp dụng thang phân loại thể trạng bệnh nhân dựa vào chỉ số BMI của WHO (2000) cho người dân các nước thuộc khu vực Châu Á – Thái Bình Dương để đánh giá đặc điểm thể trạng của 225 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả thấy rằng: bệnh nhân có thể trạng bình thường chiếm tỷ lệ cao nhất (50,3%), thể trạng gầy ít nhất (1,8%). Số bệnh nhân béo phì chiếm tỷ lệ 48% trong đó chủ yếu là tiền béo phì (30,7%), tỷ lệ này thấp hơn nghiên cứu của Trần Vĩnh Thủy (2009) (67,9%) [29], nhưng cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự (2010) (23,9%) [22]. Trên những bệnh nhân này, tăng cường tập luyện và điều chỉnh chế độ ăn uống có ý nghĩa rất quan trọng trong điều trị RLLM.
Ngày nay, ngoài chỉ số BMI, tỉ số eo mông W/H (Waist/Hip ratio) biểu hiện cho béo phì vùng trung tâm được quan tâm nhiều hơn trong bệnh lý tim mạch. Nghiên cứu của Huỳnh Tấn Đạt và Nguyễn Thy Khuê trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 đã cho thấy BMI và tỷ số W/H đều có tương quan với các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch nhưng tỷ số W/H có tương quan tốt hơn BMI. Nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ béo phì toàn thân (tính theo BMI) không đáng kể trong khi béo phì trung tâm lại chiếm tỷ lệ cao [20].
4.1.2. Thời gian mắc bệnh đái tháo đƣờng
Các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớn có thời gian mắc đái tháo đường dưới 5 năm (43,3%), trên 10 năm chiếm 21,5%. Điều này phù hợp với nhận định chung về tình hình mắc bệnh đái tháo đường ngày càng gia tăng trên toàn thế giới. Thời gian mắc ĐTĐ càng lâu thì tỷ lệ mắc các biến chứng tim mạch càng cao. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 trên 10 năm cao gấp 2 lần so với những bệnh nhân mắc bệnh dưới 10 năm. Kết quả phân tích từ những nghiên cứu gần đây cho thấy để đạt tới ngưỡng nguy cơ tương đương bệnh mạch vành thông thường là ĐTĐ lâu năm từ 8 - 10 năm sau chẩn đoán lần đầu tiên [75].
57
4.1.3. Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân
Trong nghiên cứu của chúng tôi các bệnh lý phối hợp rất đa dạng, với ba bệnh mắc kèm có liên quan mật thiết với RLLM đó là ĐTĐ, THA và BMV. Có tới 67,1% bệnh nhân có tới 2 - 3 bệnh lý phối hợp. Tương tự kết quả từ nghiên cứu của Nguyễn Phương Dung (2011) [10] tỷ lệ bệnh nhân có đa yếu tố nguy cơ chiếm tới 54,7%. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh lý tim mạch như bệnh mạch vành đã can thiệp, đau thắt ngực, tiền sử TBMMN và XVĐM ngoại vi chiếm tỷ lệ 24%, cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự (2010) (15,5%) [22]. Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA chiếm tới 66,7% trong nghiên cứu của
chúng tôi. THA và ĐTĐ có mối tương quan chặt chẽ với RLLM. Nghiên cứu của Trương Quang Phổ và cộng sự (2010) [26] đã chỉ ra tỷ lệ RLLM ở nhóm ĐTĐ type 2 có THA cao hơn so với nhóm không tăng huyết áp. Nghiên cứu của Nguyễn Khoa Diệu Vân (2009) cũng cho thấy tỷ lệ RLLM ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cao gấp 2 - 3 lần so với người khỏe mạnh và càng tăng cao hơn nữa ở bệnh nhân ĐTĐ có THA [32].
4.1.4. Chức năng gan và thận của bệnh nhân ở thời điểm ban đầu
Sự suy giảm chức năng gan và thận có thể làm giảm sự chuyển hóa và thải trừ các thuốc điều trị RLLM, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương dẫn tới tăng nguy cơ độc tính. Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn bệnh nhân (71,1%) có chức năng gan bình thường. Các bệnh nhân còn lại có chỉ số ASAT hoặc ALAT vượt qua mức bình thường nhưng vẫn chưa vượt qua ngưỡng 3 lần giới hạn bình thường.
Đối với chức năng thận, các bệnh nhân nguy cơ cao và suy thận giai đoạn I chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ 5,9%, chiếm đa số là các bệnh nhân suy thận giai đoạn II và III với các tỷ lệ tương ứng là 48,6% và 41,4%. Có 7 bệnh nhân (3,2%) suy thận giai đoạn IV với Clcr < 30 ml/phút và đều có tuổi trên 70. Đây là những đối tượng cần lưu ý về liều dùng khi sử dụng thuốc điều trị RLLM, đặc biệt là các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận.
58
4.1.5. Đặc điểm rối loạn lipid máu trong mẫu nghiên cứu
Các chỉ số lipid máu trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều ở mức cao. Tăng cao cholesterol, triglycerid và giảm HDL là đặc điểm rối loạn của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi.
Nồng độ cholesterol toàn phần trung bình của các bệnh nhân là 5,8 ± 1,2 mmol/l, cao hơn so với nồng độ trung bình trong nhiều nghiên cứu khác trên cùng đối tượng ĐTĐ type 2 như nghiên cứu của Nguyễn Kim Lương (2001) [23] (5,28 ± 1,19 mmol/l) hay Phạm Hoài Anh (2003) (5,15 ± 1,26 mmol/l) [5].
Trong nghiên cứu này, có tới 86,6% trường hợp có nồng độ TG cao hơn bình thường, trong đó 64,4% có nồng độ triglycerid ở mức cao, 15,1% ở mức cao giới hạn và 7,1% mức rất cao, có những trường hợp chỉ số TG cao đến trên 10 mmol/l. Kết quả này khá tương đồng với kết quả của Trần Đức Thọ và cộng sự (1999) [28] với tỷ lệ tăng triglycerid > 2,3 mmol/l ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2 là 81,82% hay nghiên cứu của Trần Vĩnh Thủy (2007) là 84,6% [29]. Triglycerid cao là một yếu tố quan trọng góp phần vào nguy cơ tim mạch còn tồn dư ở những bệnh nhân đái tháo đường có RLLM dù đã đạt được mục tiêu LDL-C tối ưu. Kết quả từ nhiều nghiên cứu đều cho rằng tăng TG làm tăng nguy cơ bệnh ĐMV với tất cả các mức LDL-C. Kết quà từ nghiên cứu PROVE IT – TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) (2008) chỉ ra rằng dù đã điều trị giảm LDL-C < 1,8 mmol/l bằng statin liều cao, nhưng những bệnh nhân có TG ≥ 2,3 mmol/l vẫn có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hay hội chứng mạch vành cấp tăng 56% so với nhóm TG < 2,3 mmol/l [65]. Nghiên cứu của Đào Thu Giang và cộng sự (2011) cũng cho thấy nguy cơ BMV trong 10 năm tới ở nhóm bệnh nhân có tăng triglycerid cao hơn có ý nghĩa thống kê so với đối tượng có nồng độ triglycerid bình thường [9]. Mặc dù vai trò của TG là một yếu tố nguy cơ độc lập của BMV còn rất nhiều tranh cãi nhưng rõ ràng nồng độ triglycerid cao của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là một điểm đáng chú ý. Nồng độ TG máu vượt quá 1000 mg/dl (khoảng 11,3 mmol/l) làm tăng nguy cơ viêm tụy cấp tính, và những đối tượng có TG ≥ 500 mg/dl (5,7 mmol/l) thì ưu tiên hàng đầu là điều trị dự phòng viêm tụy cấp chứ không phải mục tiêu tim mạch.
59
So với chỉ số triglycerid, sự phân bố chỉ số LDL-C trong nghiên cứu của chúng tôi ở các mức đồng đều hơn, số bệnh nhân có nồng độ LDL-C cao giới hạn chiếm tỷ lệ cao nhất là 28,1%, nhóm cao chiếm 18,3% và rất cao là 11,2%. Nồng độ LDL-C trung bình của mẫu nghiên cứu là 3,5 ± 1,2 mmol/l không phải là mức quá cao so với chỉ số bình thường, điều này phù hợp với đặc điểm của bệnh nhân RLLM kèm ĐTĐ type 2. Tuy nhiên với 100% bệnh nhân trong nghiên cứu nằm trong nhóm nguy cơ cao và rất cao tương ứng với mục tiêu LDL-C cần đạt là dưới 2,6 mmol/l và tối ưu dưới 1,8mmol/l thì số lượng bệnh nhân có mức LDL-C cần được điều trị chiếm tỷ lệ không hề nhỏ.
HDL-C trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 1,0 ± 0,3 mmol/l. Kết quả này tương tự với nhiều nghiên cứu khác trên bệnh nhân đái tháo đường như nghiên cứu của Đàm Thị Lâm (2013) nồng độ HDL-C là 1,04 ± 0,05 mmol/l [21]. Nguy cơ BMV tăng lên khi HDL-C giảm đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu của Đào Thu Giang và cộng sự (2011) cho thấy nguy cơ BMV trong 10 năm ở nhóm bệnh nhân có HDL-C thấp thì cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân có nồng độ HDL-C bình thường [9]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, số bệnh nhân có HDL-C dưới 1 mmol/l chiếm tới gần 50% cho thấy nguy cơ tim mạch cao của BMV.
Như vậy, từ các đặc điểm chỉ số lipid trong mẫu nghiên cứu có thể thấy tăng triglycerid và giảm HDL-C là dạng RLLM phổ biến ở quần thể bệnh nhân nghiên cứu này.
Các thành phần rối loạn lipid máu có thể rối loạn không đồng đều, do đó các type RLLM cần được phân loại cụ thể. Mặc dù thang phân loại của Hiệp hội xơ vữa Châu Âu có ưu điểm hơn là có xét đến thành phần lipoprotein tuy nhiên vì có một số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thiếu hụt chỉ số LDL-C, nên chúng tôi vẫn áp dụng phân loại Gennes là cách phân loại hay được sử dụng. Theo thang phân loại trên, có tới 58,2% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tăng lipid máu hỗn hợp trong khi tăng cholesterol đơn thuần chiếm tỷ lệ thấp nhất (12,9%), có 2 trường hợp có chỉ số lipid máu bình thường tuy nhiên hai bệnh nhân này đã có bệnh mạch vành. Kết quả này tương tự nghiên cứu của Nguyễn Toàn Thắng (2013) [27], Trương Thị
60
Nhung (2014) [25] đều thấy rằng loại tăng lipid máu hỗn hợp chiếm tỷ lệ cao nhất và loại tăng cholesterol máu chiếm tỷ lệ thấp nhất.
4.1.6. Đánh giá nguy cơ tim mạch của mẫu nghiên cứu
Trước khi bắt đầu điều trị RLLM cần đánh giá đúng nguy cơ tim mạch của bệnh nhân để quyêt định việc dùng thuốc hay không cũng như xác định được mức mục tiêu cần đạt được của bệnh nhân. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân RLLM được đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch theo hướng dẫn của NCEP ATP III. Kết quả cho thấy toàn bộ bệnh nhân đều nằm trong nhóm nguy cơ cao và rất cao với tỷ lệ tương ứng 76% và 24%. Nguyên nhân là do toàn bộ các bệnh nhân đều mắc ĐTĐ type 2, mà theo NCEP ATP III, ĐTĐ đã được coi như là một bệnh lý tương đương bệnh mạch vành, trong khi bệnh nhân còn mắc thêm đồng thời nhiều yếu tố nguy cơ khác như bệnh mạch vành, THA và tuổi già. Trong các nghiên cứu khác tiến hành trên quần thể bệnh nhân chung cũng cho thấy tỷ lệ nhóm bệnh nhân nguy cơ rất cao và cao cũng chiếm đa số như nghiên cứu của Nguyễn Phương Dung (2011) tiến hành tại viện Tim Mạch Việt Nam (93,5%) [10], Nguyễn Thanh Hường (2009) tại viện Lão khoa (81,6%) [17]. Với các bệnh nhân này, yêu cầu về việc kiểm soát lipid máu để hạn chế các biến cố tim mạch là hết sức quan trọng.
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLM Ở CÁC BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU
4.2.1. Sự cần thiết của việc sử dụng thuốc RLLM
Vai trò của RLLM trong bệnh lý vữa xơ động mạch đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Theo các hướng dẫn điều trị RLLM hiện nay thì sử dụng thuốc điều trị RLLM không chỉ trên những bệnh nhân có RLLM thực sự mà còn trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao để giảm các biến cố tim mạch. Các nghiên cứu dịch tễ học và các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ LDL-C và các biến cố tim mạch do xơ vữa. Do đó theo các chiến lược điều trị RLLM chuẩn hiện nay, bước đầu tiên là đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân và xây dựng mục tiêu điều trị trước tiên dựa theo mức LDL-C