3.2.3.1. Phác đồ tại thời điểm ban đầu
Kết quả thống kê về các dạng phác đồ khởi đầu được trình bày trong bảng 3.15:
Bảng 3.15. Các dạng phác đồ điều trị RLLM sử dụng tại thời điểm ban đầu
Phác đồ khởi đầu Số lƣợng bệnh nhân (tỷ lệ %) 2 nhóm Nhóm tăng LDL-C Nhóm tăng TG Phác đồ statin đơn độc (atorvastatin, rosuvastatin) 96 (48) 94 (55,3) 2 (6,7) Phác đồ fibrat đơn độc (fenofibrat) 99 (49,5) 71 (41,8) 28 (93,3) Phác đồ phối hợp statin và fibrat 5 (2,5) 5 (2,9) 0 (0)
Tổng 200 (100,0) 170 (100,0) 30 (100,0)
43
Tại thời điểm ban đầu, phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng các phác đồ đơn độc là phác đồ statin hoặc fibrat với tỷ lệ lần lượt là 48,7% và 49,2%. Phác đồ phối hợp statin và fibrat chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ (2,1%).
So sánh tỷ lệ sử dụng phác đồ ở hai nhóm, dễ dàng thấy ở nhóm tăng LDL-C
phác đồ statin chiếm ưu thế hơn so với phác đồ fibrat trong khi đó ở nhóm tăng TG
phác đồ được ưu tiên sử dụng hầu hết là phác đồ fibrat đơn độc.
Theo ATP III, statin là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị RLLM trên bệnh nhân ĐTĐ, và chỉ thay thế bằng các thuốc khác nếu bệnh nhân không dung nạp với statin. Trong trường hợp bệnh nhân đã có LDL-C tối ưu, có thể xem xét thêm vào fibrat để đạt mục tiêu NHDL-C, phác đồ đơn trị liệu fibrat không được khuyến cáo. Tại thời điểm ban đầu, không ghi nhận trường hợp bệnh nhân nào có chống chỉ định với statin.
Do đó, đánh giá tính hợp lý về lựa chọn phác đồ điều trị tại thời điểm ban đầu trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.16:
Bảng 3.16. Đánh giá sự hợp lý về sử dụng phác đồ tại thời điểm ban đầu
Đánh giá tính hợp lý Số lƣợng Tỷ lệ %
Hợp lý 101 50,5
Chưa hợp lý 99 49,5
Tổng 200 100,0
Nhận xét:
Tại thời điểm ban đầu chỉ có 50,5% số bệnh nhân được sử dụng phác đồ điều trị hợp lý là các phác đồ có chứa dẫn chất statin, số bệnh nhân còn lại (49,5%) điều trị bằng phác đồ fibrat đơn độc.
3.2.3.2. Liều khởi đầu của thuốc điều trị rối loạn lipid máu
Kết quả thống kê về liều lượng của các thuốc điều trị RLLM ở phác đồ ban đầu được trình bày ở bảng 3.17:
44
Bảng 3.17. Liều dùng của các thuốc điều trị RLLM ở thời điểm ban đầu
STT Hoạt chất Liều dùng (mg/ngày) Số lƣợng (tỷ lệ %) Nhóm tăng LDL-C (tỷ lệ %) Nhóm tăng TG (tỷ lệ %) 1 Atorvastatin 20 64 (31,2) 64 (36,6) 0 (0) 10 10 (4,9) 10 (5,7) 0 (0) 2 Rosuvastatin 5 21 (10,3) 19 (10,9) 2 (6,7) 20 6 (2,9) 6 (3,4) 0 (0) 3 Fenofibrat 200 104 (50,7) 76 (43,4) 28 (93,3) Tổng 205* (100,0) 175 (100,0) 30 (100,0)
*Có 5 trường hợp sử dụng phác đồ kết hợp: atorvastatin 20mg và fenofibrat 200mg
Nhận xét:
Trong phác đồ khởi đầu, phần lớn các dẫn chất statin được sử dụng với mức liều trung bình**(atorvastatin 10mg và 20 mg, rosuvastatin 5mg) chiếm 94,1% trong tổng số các statin. Trong đó atorvastatin 20mg được sử dụng với tỷ lệ cao nhất 63,4 % trong các statin, và chiếm 31,2% trong tổng số các thuốc điều trị RLLM. Chỉ có 6 trường hợp (5,9%) sử dụng statin ở mức liều cao** (rosuvastatin 20mg), và cả 6 trường hợp này đều nằm trong nhóm tăng LDL-C. (** mức liều của các statin được đánh giá theo ACC/AHA 2013).
Đánh giá sự hợp lý về mức liều các statin dựa vào khả năng giảm LDL-C tối thiểu trên 30% giá trị ban đầu thấy rằng các mức liều trên của statin đều có khả năng làm giảm được ≥ 30% LDL-C. Do đó với các bệnh nhân được điều trị statin trong phác đồ khởi đầu thì toàn bộ các mức liều statin được sử dụng trong nghiên cứu là hợp lý.
Trong khi đó, fenofibrat chỉ sử dụng một mức liều duy nhất là 200mg/ngày là mức liều thông thường được khuyến cáo như trong hướng dẫn của NCEP ATP III.
3.2.4. Số phác đồ, số lần thay đổi phác đồ và các dạng phác đồ thay đổi
Mỗi lần tái khám, bệnh nhân có thể được hiệu chỉnh liều thuốc hoặc thay đổi thuốc điều trị khi cần thiết. Kết quả thống kê số phác đồ được sử dụng của mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong các bảng 3.18:
45
Bảng 3.18. Số phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Số lƣợng phác đồ Số lƣợng (tỷ lệ %) 2 nhóm Nhóm tăng LDL-C Nhóm tăng TG 1 phác đồ 59 (29,5) 42 (24,7) 17 (56,7) 2 phác đồ 90 (45) 82 (48,2) 8 (26,7) 3 phác đồ 40 (20) 37 (21,8) 3 (10) 4 phác đồ 11 (5,5) 9 (5,3) 2 (6,6) Tổng 200 (100,0) 170 (100,0) 30 (100,0) Số phác đồ trung bình (TB ± SD) 2,01 ± 0,04 2,07 ± 0,06 1,67 ± 0,36 Nhận xét:
Trong nhóm tăng LDL-C, số bệnh nhân được sử dụng hai phác đồ chiếm tỷ lệ cao nhất (48,2%), trong khi nhóm tăng TG số bệnh nhân sử dụng 1 phác đồ chiếm ưu thế hơn (56,7%). Xét chung trong 200 bệnh nhân, tỷ lệ sử dụng hai phác đồ điều trị (45%) cao hơn so với tỷ lệ sử dụng các số lượng phác đồ khác và tính trung bình mỗi bệnh nhân được sử dụng 2 phác đồ cho cả đợt điều trị.
Kết quả thống kê số lần thay đổi phác đồ trên mỗi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.19:
Bảng 3.19. Số lần thay đổi phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Thay đổi phác đồ Số lƣợng (tỷ lệ%)
2 nhóm Nhóm tăng LDL-C Nhóm tăng TG
Không thay đổi phác đồ 59 (29,5) 42 (24,7) 17 (56,7) Thay đổi một lần 56 (28,0) 50 (29,4) 6 (20,0) Thay đổi hai lần 49 (24,5) 45 (26,5) 4 (13,3) Thay đổi 3 lần 22 (11,0) 20 (11,8) 2 (6,7) Thay đổi 4 – 5 lần 14 (7,0) 13 (7,6) 1 (3,3)
Tổng 200 (100,0) 170 (100,0) 30 (100,0)
Nhận xét:
Phần lớn các bệnh nhân được thay đổi phác đồ điều trị (70,5%), trong đó chủ yếu là được thay đổi từ 1 - 2 lần (52,5%), thay đổi từ 3 lần trở lên chiếm 18%, có 7% số bệnh nhân được thay đổi đến 4 - 5 lần.
46
Bảng 3.20. Các dạng thay đổi phác đồ của bệnh nhân trong nghiên cứu Các dạng thay đổi phác đồ Số lƣợt
thay đổi Tỷ lệ % Phác đồ ban đầu Phác đồ thay thế
Fenofibrat Statin 104 37,1
Statin Fenofibrat 80 28,6
Chuyển đổi giữa Atorvastatin và Rosuvastatin 5mg 27 9,6 Chuyển đổi giữa Atovastatin và Rosuvastatin 20mg 19 6,8 Giảm liều Atorvastatin 20mg → 10mg 19 6,8 Giảm liều Rosuvastatin 20mg →5mg 1 0,4 Tăng liều Atorvastatin hoặc Rosuvastatin 7 2,5 Atorvastatin/Fenofibrat Atorvastatin + Fenofibrat 12 4,3 Atorvastatin + Fenofibrat Statin/Fenofibrat 11 3,9
Tổng số lƣợt thay đổi 280 100,0
Nhận xét:
Các dạng thay đổi phác đồ thường gặp trong nghiên cứu gồm: thay đổi từ phác đồ fenofibrat sang phác đồ statin (rosuvastatin hoặc atorvastatin) và ngược lại; chuyển đổi giữa các thuốc trong cùng nhóm statin; chuyển từ phác đồ đơn độc sang phối hợp, hoặc thay đổi liều lượng statin. Trong đó, dạng thay đổi hay gặp nhất là từ fenofibrat sang statin (37,1%).
3.2.5. Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng gan/thận bất thƣờng
Sự suy giảm chức năng gan và thận có thể ảnh hưởng tới sự chuyển hóa và thải trừ các thuốc điều trị RLLM. Do đó liều dùng của các thuốc mà phần lớn được chuyển hóa qua gan và thận cần được điều chỉnh cho phù hợp ở những đối tượng bệnh nhân này.
3.2.5.1. Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng gan bất thường
Không có bệnh nhân nào trong mẫu nghiên cứu có chỉ số ASAT hoặc ALAT > 3 lần giới hạn bình thường nên không cần khảo sát chỉ tiêu này.
3.2.5.2. Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng thận bất thường
- Hiệu chỉnh liều dùng của các statin: không có trường hợp bệnh nhân nào suy giảm chức năng thận sử dụng statin cần hiệu chỉnh liều.
- Hiệu chỉnh liều dùng của fenofibrat: toàn bộ các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được sử dụng fenofibrat với một mức liều khởi đầu duy nhất 200mg/ngày. Trong đó có 20 bệnh nhân có độ thanh thải Clcr < 50ml/phút cần được giảm liều fenofibrat sử dụng (phụ lục 3). Kết quả thống kê đặc điểm về các trường hợp này được trình bày trong bảng 3.21:
47
Bảng 3.21. Liều fibrat khởi đầu ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm Giai đoạn suy
thận Độ thanh thải creatinin (ml/ph) Số lƣợng bệnh nhân cần chỉnh liều Liều fenofibrat khởi đầu (mg/ngày)
Giai đoạn III 30 - 50 18 200
Giai đoạn IV 15 - 29 2 200
Nhận xét:
Như vậy trong số các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận có 20 trường hợp cần điều chỉnh liều dùng của fenofibrat và các bệnh nhân này có thể đều chưa được điều chỉnh lại liều phù hợp.
3.3. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 3.3.1. Hiệu quả kiểm soát lipid máu lúc đói tại các thời điểm 3.3.1. Hiệu quả kiểm soát lipid máu lúc đói tại các thời điểm
Giảm LDL-C là mục tiêu ưu tiên hàng đầu trong chiến lược điều trị RLLM. Sự thay đổi nồng độ LDL-C của 200 bệnh nhân tại các thời điểm theo dõi được thể hiện hình 3.3:
Hình 3.3. Nồng độ LDL-C của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tại các thời điểm theo dõi
48
Sử dụng mô hình tuyến tính ảnh hưởng hỗn hợp (linear mixed effects model) để đánh giá ảnh hưởng của yếu tố thời gian tái khám tới hiệu quả kiểm soát LDL-C. Kết quả theo mô hình được trình trong bảng 3.22:
Bảng 3.22. Phân tích hiệu quả kiểm soát LDL-C theo mô hình tuyến tính ảnh hƣởng hỗn hợp
Mô hình Thông số (95% CI) Chỉ số tƣơng quan
ICC Yij = 0j + 1xij + ij 0j = 00 + 0j 00 = 3,49 (3,37 – 3,60) 0j2= 0,32 1 = - 0,156 [(-0,188) - (-0,125)] ij2 = 0,64 ICC = 0j2 /(0j2 +ij2 ) = 0,33
Trong đó: Yij : nồng độ LDL-C của bệnh nhân j tại thời điểm i.
0j: nồng độ LDL-C của bệnh nhân j thời điểm ban đầu.
1: tốc độ giảm LDL-C theo từng thời điểm (tháng) của các bệnh nhân.
00: nồng độ LDL-C trung bình ban đầu của các bệnh nhân mẫu nghiên cứu.
0j2: phương sai giữa các bệnh nhân.
ij2: phương sai trong các bệnh nhân.
xij: thời gian tái khám thứ i của bệnh nhân j.
Nhận xét:
Mô hình này cho thấy tốc độ giảm LDL-C là 0,156 mmol/l sau mỗi lần tái khám (trung bình là 1 tháng) (p < 0,001). Như vậy LDL-C có xu hướng giảm dần theo thời gian và có ý nghĩa thống kê.
Chỉ số tương quan ICC nồng độ LDL-C giữa các bệnh nhân = 0,33 cho thấy sự dao động nồng độ LDL-C trong mỗi bệnh nhân ở các thời điểm tái khám trong mẫu nghiên cứu thì lớn hơn sự dao động LDL-C giữa các cá thể.
3.3.2. Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị LDL-C tại các thời điểm
Việc đánh giá đạt mục tiêu điều trị được dựa trên việc đạt được mức mục tiêu LDL-C cụ thể cho từng nhóm bệnh nhân đã được phân nguy cơ tim mạch theo NCEP-ATP III. Do trong nghiên cứu của chúng tôi toàn bộ bệnh nhân nằm trong nhóm nguy cơ cao và rất cao, với các trường hợp không đạt được đích mục tiêu
49
LDL-C cụ thể, coi mức giảm ≥ 30% so với giá trị LDL-C ban đầu là đã đạt hiệu quả kiểm soát LDL-C.
Trong các trường hợp đã đạt được mục tiêu LDL-C, xét tiếp tới mục tiêu thứ hai là NHDL-C. Kết quả thống kê tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo cả hai mục tiêu điều trị được trình bày trong bảng 3.23:
Bảng 3.23. Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị tại các thời điểm
Thời điểm Số lƣợng (tỷ lệ %) Mục tiêu LDL-C Tổng số BN đạt LDL-C Tổng số BN đạt cả mục tiêu LDL-C và NHDL-C Đạt đích LDL-C Đạt mục tiêu giảm % LDL-C T0 (N=200) 30 (15) 0 (0) 30 (15) 15 (7,5) T1 (N=200) 37 (18,5) 17 (8,5) 54 (27) 20 (10) T2 (N=200) 52 (26) 15 (7,5) 67 (33,5) 37 (18,5) T3 (N=200) 78 (39) 25 (12,5) 103 (51,5) 57 (28,5) T4 (N=107) 39 (36,4) 8 (7,5) 47 (43,9) 25 (23,4) T5 (N=53) 18 (34) 3 (5,7) 21 (39,7) 12 (22,6) T6 (N=25) 9 (36) 0 (0) 9 (36) 7 (28) T7 (N=7) 3 (42,9) 1 (14,1) 4 (57) 3 (42,9) T8 (N=4) 2 (50) 0 (0) 2 (50) 2 (50) Nhận xét:
Tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-C tăng dần qua các thời điểm, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu LDL-C là 51,5%, tỷ lệ đạt được cả hai mục tiêu LDL-C và non-HDL-C là 28,5%. Sau thời điểm T3, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C dao động từ 36 - 57%, đạt cả hai mục tiêu dao động từ 22,6 - 50%.
Tại thời điểm T7 và T8, tỷ lệ đạt mục tiêu cao nhất, tuy nhiên số bệnh nhân tại hai điểm này rất ít để kết luận tỷ lệ đạt đích tại hai thời điểm này cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các thời điểm trước đó, và số bệnh nhân đạt cả mục tiêu LDL- C và NHDL-C là chính những bệnh nhân đã đạt hai mục tiêu này từ đầu.
3.3.3. Ảnh hƣởng của một số yếu tố đến hiệu quả kiểm soát lipid máu
3.3.3.1. Mối liên quan giữa thay đổi phác đồ điều trị với khả năng kiểm soát LDL-C
Trong điều trị RLLM, giảm trên 30% so với giá trị LDL-C ban đầu được xem là kiểm soát hiệu quả lipid máu với những bệnh nhân nguy cơ cao và rất cao.
50
Để khảo sát ảnh hưởng của yếu tố thay đổi phác đồ tới hiệu quả điều trị, chúng tôi đặt giả thiết rằng những trường hợp bệnh nhân được điều trị thuốc hạ lipid máu nhưng lại làm tăng 30% giá trị LDL-C so với thời điểm trước đó đồng thời không đạt được đích mục tiêu LDL-C theo hướng dẫn của NCEP tại thời điểm đó được coi là những trường hợp không kiểm soát trong điều trị.
Ảnh hưởng của sự thay đổi phác đồ tới khả năng kiểm soát LDL-C trong quá trình điều trị được trình bày trong bảng 3.24:
Bảng 3.24. Ảnh hƣởng của thay đổi phác đồ đến khả năng kiểm soát LDL-C
Yếu tố ảnh hƣởng
Không kiểm soát LDL-C
n (%)
OR (95% CI)
Không thay đổi phác đồ (n = 341) 34 (43,5) 1
Thay đổi phác đồ (n = 255) 44 (56,5) 1,8 (1,2 – 3,0), p = 0,01
Tổng (n = 596) 78 (100,0)
Nhận xét:
Sử dụng mô hình hồi quy logistic, cho kết quả OR của nhóm thay đổi phác đồ dẫn tới không kiểm soát LDL-C = 1,8 (95% khoảng tin cậy: 1,2 – 3,0 với p = 0,01). Như vậy, việc thay đổi phác đồ điều trị làm tăng có ý nghĩa nguy cơ không kiểm soát được LDL-C.
Kết quả thống kê các trường hợp thay đổi phác đồ dẫn đến không kiểm soát giá trị LDL-C được trình bày trong bảng 3.25:
Bảng 3.25. Các trƣờng hợp thay đổi phác đồ làm không kiểm soát LDL-C Các dạng thay đổi phác đồ Số lƣợt Tỷ lệ %
Atorvastatin/Rosuvastatin/
Atorvastatin + Fenofibrat Fenofibrat
34 77,3
Fenofibrat Atorvastatin 1 2,3
Rosuvastatin Atorvastatin 4 9,0
Giảm liều Atorvastatin 3 6,8
Tăng liều Atorvastatin 10mg → 20mg 1 2,3
Giảm liều Rosuvasatatin 1 2,3
Tổng 44 100,0
Nhận xét:
Dạng thay đổi phác đồ dẫn tới không kiểm soát LDL-C chiếm tỷ lệ cao nhất là thay đổi từ phác đồ chứa statin sang phác đồ fibrat (77,3%). Thay đổi giữa các
51
statin hay giảm liều các statin chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ. Cá biệt có hai trường hợp, tăng liều atorvastatin và chuyển phác đồ từ fenofibrat sang atorvastatin lại làm tăng giá trị LDL-C.
Ảnh hưởng của việc chuyển đổi từ phác đồ chứa statin sang phác đồ fibrat đến hiệu quả điều trị được trình bày trong bảng 3.26:
Bảng 3.26. So sánh ảnh hƣởng của các dạng thay đổi phác đồ tới khả năng kiểm soát LDL-C
Yếu tố ảnh hƣởng
Không kiểm soát LDL-C
n (%)
OR (95% CI)
Thay đổi từ statin sang fenofibrat (n = 78) 34 (77,3) 12,9 (5,9 – 28,1) Các dạng thay đổi khác (n = 177) 10 (22,7) 1
Tổng 44 (100,0)
Nhận xét:
Sử dụng mô hình hồi quy logistic, cho kết quả: OR của nhóm thay đổi phác đồ chứa statin sang phác đồ fibrat dẫn tới không kiểm soát LDL-C so với các thay đổi khác cũng làm tăng LDL-C = 12,9 (95% khoảng tin cậy 5,9 – 28,1 với p < 0,001). Như vậy việc thay đổi phác đồ điều trị từ phác đồ chứa statin sang phác đồ fibrat là một yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ không kiểm soát được lipid máu trong điều trị một cách có ý nghĩa thống kê.
3.3.3.2. Mối liên quan của nguy cơ tim mạch đến khả năng đạt đích điều trị
Nguy cơ tim mạch được phân nhóm theo hướng dẫn của NCEP, trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi các bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nguy cơ rất cao và nguy cơ cao. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ tim mạch đến tỷ lệ đạt đích LDL-C sau 3 tháng điều trị được trình bày ở bảng 3.27:
Bảng 3.27. Ảnh hƣởng của nguy cơ tim mạch tới khả năng đạt đích điều trị
Nhóm nguy cơ Không đạt đích Đạt đích
Nguy cơ rất cao (n = 51) 43 8
Nguy cơ cao (n = 149) 79 70
Tổng (n = 200) 122 78
Kiểm định Fisher’s exact OR = 4,8 (95% khoảng tin cậy: 1,1 – 5,4); p < 0,001