Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh việntim mạch cần thơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯƠNG HUỲNH KIM NGỌC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯƠNG HUỲNH KIM NGỌC

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN

TIM MẠCH CẦN THƠ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯƠNG HUỲNH KIM NGỌC

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN

TIM MẠCH CẦN THƠ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : 8720205

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI, 2017

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thị

Liên Hương – trưởng bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã

dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo tận tình, luôn luôn giúp đỡ tôi để hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lực - Dược lâm sàng cùng toàn thể thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi kiến thức chuyên môn và giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ban lãnh đạo bệnh viện tim mạch Cần Thơ, phòng công nghệ thông tin, phòng kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ tại bệnh viện đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ nhiệt tình để tôi hoàn thành luận văn

Sau cùng, tôi xin cảm ơn chân thành đến gia đình, đồng nghiệp, bạn bè đã luôn chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 29 tháng 3 năm 2018

Học viên

Trương Huỳnh Kim Ngọc

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Thành phần lipid và bệnh rối loạn lipid máu 3

1.1.1 Thành phần lipid 3

1.1.2 Rối loạn lipid máu 4

1.1.3 Rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch 5

1.2 Tổng quan các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu 6

1.2.1 Phân tầng nguy cơ tim mạch và lựa chọn đối tượng cần điều trị bằng thuốc 7

1.2.2 Mục tiêu điều trị và chỉ định điều trị rối loạn lipid máu 9

1.2.3 Các bước thực hành điều trị rối loạn lipid máu 16

1.3 Điều trị rối loạn lipid máu 18

1.3.1 Lợi ích 18

1.3.2 Điều trị rối loạn lipid máu bằng cách thay đổi lối sống 18

1.3.3 Dùng thuốc điều trị rối loạn lipid máu 19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 28

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 29

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 30

2.2.5 Căn cứ sử dụng để phân tích kết quả trong nghiên cứu 30

CHƯƠNG III KẾT QUẢ 37

3.1 Khảo sát đặc điểm ban đầu của bệnh nhân nghiên cứu 37

3.1.1 Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân 37

3.1.2 Khảo sát đặc điểm bệnh lý rối loạn lipid máu của BN nghiên cứu 39

3.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân trong thời gian khảo sát 41

3.2.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên BN nghiên cứu 41

3.2.2 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân nghiên cứu 42

3.2.3 Các phác đồ điều trị rối loạn lipid máu sử dụng trong mẫu nghiên cứu 43 3.2.4 Tương tác thuốc bất lợi giữa thuốc điều trị rối loạn lipid máu với các thuốc khác trong đơn 47

3.3 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM 49

3.3.1 Phân tích quyết định khởi đầu điều trị bằng thuốc trên bệnh nhân 49

3.3.2 Phân tích lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị trên bệnh nhân nghiên cứu 50

3.3.3 Liều dùng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân theo chức năng thận 51

3.3.4 Quản lý bệnh nhân trong quá trình điều trị 51

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 55

4.1 Khảo sát đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 55

4.1.1 Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân 55

4.1.2 Khảo sát đặc điểm bệnh lý rối loạn lipid máu của BN nghiên cứu 56

4.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân trong thời gian khảo sát 59

4.2.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên BN nghiên cứu 59

4.2.2 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân nghiên cứu 59

4.2.3 Các phác đồ điều trị rối loạn lipid máu sử dụng trong mẫu nghiên cứu 60 4.3 Phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc điều trị RRLPM 63

4.3.1 Phân tích quyết định khởi đầu điều trị bằng thuốc trên BN 63

4.3.2 Phân tích lựa chọn thuốc điều trị trên bệnh nhân nghiên cứu 64

4.3.3 Liều dùng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bênh nhân theo chức năng thận 68

4.3.4 Quản lý bệnh nhân trong quá trình điều trị 68

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 71

KẾT LUẬN 71

KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACC Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) AHA Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association)

ALAT Alanine aminotransferase

Apo Apolipoprotein

ASAT Aspartate aminotransferase

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

EAS Hội Xơ Vữa Động Mạch Châu Âu

(European Atherosclerosis Society) ESC Hội Tim Châu Âu

(European Society of Cardiology) HCCH Hội chứng chuyển hóa

HDL Lipoprotein tỷ trọng cao

(High density lipoprotein-Cholesterol) HMG-CoA

reductase β hydroxy - β metyl - glutaryl CoA- reductase

HTMHVN Hội tim mạch học Việt Nam

IDL Lipoprotein tỷ trọng trung gian

(Intermediate density lipoprotein - Cholesterol) LDL Lipoprotein tỷ trọng thấp

(Low density lipoprotein - Cholesterol)

LP Lipoprotein

LPL Lipoprotein Lipase

MĐKC Mức độ khuyến cáo

MĐCC Mức độ chứng cứ

NHLBI Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia Hoa Kỳ

(National Heart, Lung, and Blood Institute) NMCT Nhồi máu cơ tim

RLLPM Rối loạn lipid máu

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson 4

Bảng 1.2 Phân loại hội tim mạch học Châu Âu 5

Bảng 1.3 Bảng phân tầng nguy cơ tim mạch theo HTMHVN 7

Bảng 1.4 Bốn nhóm hưởng lợi từ liệu pháp statin 8

Bảng 1.5 Khuyến cáo về phân tích lipid trong phòng ngừa bệnh tim mạch theo HTMHVN 2015 và ESC/EAS 2016 9

Bảng 1.6 Khuyến cáo mục tiêu điều trị của LDL-C của HTMHVN 2015 10

Bảng 1.7 Khuyến cáo về mức mục tiêu điều trị đối với non-HDL-C 10

Bảng 1.8 Khuyến cáo điều trị RLLPM hỗn hợp của HTMHVN 2015 11

Bảng 1.9 Hướng dẫn điều xử lý tăng TG của HTMHVN 2015 11

Bảng 1.10 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị tăng TG của HTMHVN 2015 12

Bảng 1.11 Khuyến cáo điều trị tăng triglycerid máu của ESC/EAS 2016 12

Bảng 1.12 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị HDL-C thấp của HTMHVN 2015 và ESC/EAS 2016 13

Bảng 1.13 Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp 13

Bảng 1.14 Lựa chọn cường độ liệu pháp statin cho các đối tượng bệnh nhân hưởng lợi từ statin 14

Bảng 1.15 So sánh hướng dẫn 2013 của ACC/AHA và hướng dẫn ESC/EAS 2016, HTMHVN 2015 15

Bảng 1.16 Mức độ % cần giảm để đạt LDL-C đích tùy theo trị số ban đầu 16

Bảng 1.17 Chiến lược can thiệp dựa vào nguy cơ tim mạch toàn thể và nồng độ LDL-C 17

Bảng 1.18 Chế độ dinh dưỡng khuyến cáo cho bệnh nhân RLLPM 19

Bảng 1.19 Đặc điểm một số Statin 20

Bảng 1.20 Một số nghiên cứu lâm sàng lợi ích khi điều trị RLLPM 21

Bảng 2.1 Phân loại RLLPM của bệnh nhân theo hiệp hội xơ vữa châu Âu 31

Bảng 2.2 Căn cứ đánh giá tính phù hợp khi dùng thuốc ngay trên BN 33

Bảng 2.3 Căn cứ đánh giá tính phù hợp lựa chọn thuốc điều trị RLLPM 34

Bảng 2.4 Đánh giá tính hợp lý trong lựa chọn thuốc statin 34

Bảng 2.5 Tính hợp lý trong giám sát hiệu quả điều trị 35

Bảng 3.1 Bảng đặc điểm tuổi, giới tính của bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng gan của BN tại thời điểm bắt đầu điều trị 38

Bảng 3.3 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 39

Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số lipid máu của BN 39

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh mắc lý kèm của bệnh nhân nghiên cứu 41

Bảng 3.6 Các nhóm thuốc điều trị RLLPM 41

Bảng 3.7 Các thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân 42

Bảng 3.8 Phác đồ khởi đầu điều trị trên bệnh nhân 43

Bảng 3.9 Phác đồ khởi đầu phân theo týp RLLPM 44

Bảng 3.10 Phân loại phác đồ khởi đầu theo nguy cơ tim mạch 45

Bảng 3.11 Số lần thay đổi phác đồ trên bệnh nhân nghiên cứu 46

Bảng 3.12 Các kiểu thay đổi phác đồ điều trị so với phác đồ khởi đầu 46

Bảng 3.14 Mức độ tương tác thuốc trên BN nghiên cứu 48

Bảng 3.15 Các cặp tương tác thuốc trong đơn 48

Bảng 3.16 Phân tích quyết định khởi đầu điều trị 49

Bảng 3.17 Phân tích lựa chọn thuốc và liều khởi đầu trên BN 50

Bảng 3.18 Liều khởi đầu thuốc fenofibrat ở BN có chức năng thận suy giảm 51

Bảng 3.19 Thời gian xét nghiệm lipid máu trong các lần tái khám 52

Bảng 3.20 Số lượt BN thay đổi phác đồ trong 6 tháng điều trị 53

Bảng 3.21 Tính phù hợp khi thay đổi phác đồ 53

Bảng 3.22 Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của thuốc 54

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử lipoprotein 3

Hình 2.1 Các bước phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 32

Hình 2.2 Hướng dẫn theo dõi và xử lý men gan trong quá trình điều trị 36

Hình 3.1 Phân loại các týp RLLPM của BN 40

Hình 3.2 Phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 40

Hình 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị RLLPM theo cường độ statin 43

Hình 3.4 Đánh giá quyết định khởi đầu điều trị 49

Hình 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ tái khám qua các tháng 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch (BTM) là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trên toàn cầu [41] Bệnh tim mạch bao gồm nhiều biểu hiện trên lâm sàng, tuy nhiên có ba bệnh lý nổi bật: bệnh mạch vành (BMV), bệnh mạch não và bệnh động mạch ngoại biên chiếm tỉ lệ cao [41] Nguyên nhân chính của các bệnh lý trên là rối loạn lipid máu (chủ yếu là tăng cholesterol) hình thành nên xơ vữa động mạch (XVĐM) [22][31][49] Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), 1/3 số bệnh nhân thiếu máu cục bộ tế bào cơ tim trên toàn cầu có tăng cholesterol Ước tính tăng cholesterol gây tử vong 2,6 triệu người (chiếm 4,5%) và 29,7 triệu người tàn tật mỗi năm trên thế giới [76] Tại Mỹ, 73,5 triệu người trưởng thành (chiếm 31,7%) tăng cholesterol [50] Tại Việt Nam, bệnh tim thiếu máu cục bộ với yếu tố nguy cơ hàng đầu là rối loạn lipid máu (RLLPM) làm tử vong 36,5 ngàn người vào năm 2012 [50][77]

Vì vậy, việc kiểm soát tốt mức lipid máu mang ý nghĩa to lớn trong giảm nguy cơ tử vong và tàn tật do xơ vữa động mạch, giảm gánh nặng kinh tế toàn cầu đặt biệt ở các nước đang phát triển Điều trị rối loạn lipid máu giúp phòng ngừa tiên phát bệnh mạch vành, phòng ngừa thứ phát, thoái triển mảng xơ vữa [8][32]

Tuy có khá nhiều hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu nhưng thực tế việc điều trị đạt mục tiêu LDL-C không cao Tại các nước Châu Âu năm 2010, phát hiện hơn 45% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu không đạt mục tiêu LDL-C [43] Tương tự, đối với các nước khu vực Châu Á chỉ có 49,1% bệnh nhân đạt được LDL-C mục tiêu [48], trong đó Việt Nam có tỉ lệ đạt LDL-C mục tiêu là 40,1% [56] Rõ ràng, vẫn còn một tỉ lệ cao bệnh nhân tăng cholesterol máu đang được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ở các nước châu Á chưa đạt mục tiêu LDL-C như khuyến cáo Quan trọng hơn, những bệnh nhân này có nhiều khả năng sẽ bị các biến cố tim mạch nặng

Bệnh viện (BV) tim mạch Cần Thơ được thành lập năm 2015 trên cơ sở nâng cấp trung tâm chẩn đoán y khoa trực thuộc sở y tế Bệnh nhân đến khám ngoại trú với số lượng lớn, đều được lưu lại thông tin trên phần mềm để quản lý, theo dõi

đặc biệt rối loạn lipid máu đến khám ngoại trú tại bệnh viện ngày càng tăng nhưng chưa có nghiên cứu nào được triển khai để đánh giá tính hợp lý, hiệu quả trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu Do đó, việc tiến hành nghiên cứu để tìm hiểu, đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu là thực sự cần thiết Xuất phát từ

thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều

trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện tim mạch Cần Thơ” với 3 mục tiêu :

1 Khảo sát các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân điều trị rối loạn lipid máu ngoại trú tại bệnh viện tim mạch Cần Thơ

2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện trên

3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện trên

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Thành phần lipid và bệnh rối loạn lipid máu

1.1.1 Thành phần lipid

1.1.1.1 Lipid và lipoprotein

Lipid gồm nhiều loại khác nhau có một số tính chất chung Thành phần bao gồm 3 nhóm chính: triglycerid (TG), phospholipid, cholesterol Những thành phần trên không tan trong nước, do đó lipid được vận chuyển trong huyết tương bằng cách liên kết với protein tạo thành phức hợp lipoprotein Thành phần protein của phức hợp này gọi là apoprotein [4][35]

1.1.1.2 Chuyển hoá lipoprotein [8][25]

Lipoprotein được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với

sự tham gia của các enzym LPL (lipoproteinlipase), HL (hepatic lipase) và LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase) Gồm các loại sau:

Chylomicron (CM): được tạo thành từ lipid thức ăn hấp thu qua niêm mạc ruột Chức năng chính của CM là vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh (từ thức ăn) tới gan

VLDL: giàu TG, được tạo thành chủ yếu ở gan có vai trò vận chuyển TG nội sinh cho mô mỡ, sau khi chuyển TG chúng tăng tỷ trọng hình thành IDL và LDL

IDL: là loại lipoprotein có tỷ trọng ở giữa VLDL và LDL, còn gọi là VLDL

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử lipoprotein [25]

Cholesterol

Neutral lipid core Amphipathic helix

Phospholipid

LDL: là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, LDL chứa nhiều cholesterol LDL giúp vận chuyển phần lớn cholesterol từ gan tới các mô thông qua thụ thể LDL trên bề mặt tế bào

HDL: được tổng hợp phần lớn ở gan HDL chứa nhiều protein, chức năng chính của HDL là vận chuyển ngược các phân tử cholesterol từ các mô ngoại vi về gan

1.1.2 Rối loạn lipid máu

1.1.2.1 Định nghĩa

Rối loạn lipid máu bao gồm tất cả các trường hợp tăng cholesterol (TC) triglycerid (TG) máu, tăng cả hai hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch [1][7]

1.1.2.2 Phân loại

• Phân loại theo Lipoprotein máu (Fredrickson)

Năm 1965, Fredrickson phân RLLPM thành 5 kiểu sau này được phát triển

và bổ sung thêm bằng cách tách kiểu II thành 2 kiểu IIa và IIb [35]

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson [35]

Kiểu rối loạn Tăng Lipoprotein Tăng Lipid

• Phân loại theo lipid máu (De Gennes)

Theo De Gennes, hội tim mạch học Châu Âu, RLLPM được chia thành tăng cholesterol, tăng triglycerid và tăng hỗn hợp, cách phân loại này đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn

Bảng 1.2 Phân loại hội tim mạch học Châu Âu [37]

Cholesterol

Tăng Triglycerd

Tăng hỗn hợp

Thành phần lipoprotein tăng LDL VLDL LDL + VLDL Thành phần lipid tăng TC TG TC + TG

1.1.2.3 Nguyên nhân

• Những nguyên nhân nguyên phát

Nguyên nhân nguyên phát gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít TG hay cholesterol Những rối loạn tiên phát là nguyên nhân hàng đầu gây rối loạn lipid máu ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành [22][35]

• Nguyên nhân thứ phát

Những nguyên nhân thứ phát đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện rối loạn lipid máu ở người trưởng thành Nguyên nhân thứ phát thường gặp nhất ở các nước phát triển là ít vận động, ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hòa, cholesterol Những nguyên nhân thứ phát khác gồm tiểu đường, uống nhiều rượu bia, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật tiên phát, dùng các thuốc như thiazid, chẹn bêta giao cảm, estrogen, và glucocorticoid [8][28]

1.1.3 Rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch

1.1.3.1 Định nghĩa xơ vữa động mạch

Xơ vữa động mạch là những thay đổi nội mạc (intima) do các mảng bám bên trong động mạch, với sự tích tụ lipid, cholesterol, calci…dẫn tới biến đổi trung mạc (media) Hình thành những "màng xơ vữa" bao gồm một vùng hoại tử giàu lipid, bao bọc bởi một vỏ xơ Theo thời gian, mảng xơ vữa trở nên cứng và thu hẹp lòng mạch gây các bệnh lý nghiêm trọng: đau thắt ngực (ĐTN), nhồi máu cơ tim (NMCT), đột quỵ… và có thể dẫn đến tử vong [9][51]

1.1.3.2 Vai trò của LDL trong sinh bệnh học xơ vữa động mạch

Xơ vữa mạch là kết quả của sự tương tác đa yếu tố và phức tạp: RLLPM,

đóng vai trò đáp ứng với các yếu tố gây xơ vữa và là yếu tố tạo sự nhạy cảm của thành mạch đối với các kích thích gây ra xơ vữa, còn các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ tiến triển của bệnh (phát triển mảng xơ vữa)[5] Giữa nhiều yếu tố cùng tham gia, mức cholesterol máu cao đóng một vai trò nổi bật trong

cả sự khởi đầu và tiến triển xơ vữa động mạch Những nghiên cứu thực nghiệm đã

hỗ trợ trực tiếp vai trò trung tâm của cholesterol có lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL-C) trong bệnh sinh mảng vữa [28]

Trong quá trình tiến triển mảng xơ vữa thì vệt mỡ là tổn thương khởi đầu của VXĐM Dạng tổn thương sớm này có lẽ là do gia tăng sự di trú các LDL ở các vùng dưới nội mạc mạch máu Sự tích lũy của các phần tử LDL-C chủ yếu là do các lipoprotein này có thể tập trung ở thành động mạch vì chúng gắn với các phần tử của lưới ngoại bào, làm tăng thời gian cư trú của các phân tử giàu lipid này bên trong thành động mạch và sau đó trải qua sự biến đổi oxy hóa [41]

Các thành phần của LDL-C đã được biến đổi oxy hóa có thể làm tăng trình diện các phân tử kết dính bạch cầu Điều này giải thích vì sao sự tích lũy lipoprotein

ở nội mạc động mạch có thể liên kết về mặt cơ chế với sự bắt giữ của bạch cầu, một chìa khóa cho việc hình thành tổn thương [41]

Một khi đã cư trú trong nội mạc, các bạch cầu đơn nhân phát triển thành các đại thực bào và trở thành các tế bào bọt chứa đầy lipid Các bạch cầu đơn nhân gắn với nội mạc mạch máu, di trú vào lớp nội mạc và biến thành các đại thực bào, khởi động cho sự hình thành các vệt mỡ, một tiền tố của một mảng vữa xơ hình thành đầy đủ [41]

Giai đoạn tiếp theo của quá trình phát triển XVĐM do sự quá sản tế bào cơ trơn, tăng tổng hợp collagen, sợi đàn hồi và proteoglycans, LDL-C oxy hóa còn làm tăng thấm calci vào tế bào Những mảng xơ có thể gây biến chứng làm hẹp mạch hoặc tắc mạch dẫn đến các bệnh lý nguy hiểm như bệnh ĐMV, động mạch não [9]

1.2 Tổng quan các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu

Nhìn chung, các hướng dẫn điều trị RLLPM hiện nay đều nhấn mạnh tầm quan trọng của giảm LDL-C để dự phòng biến cố tim mạch Tuy vậy, các tiếp cận

tiếp cận theo mục tiêu LDL-C để điều trị RLLPM và mục tiêu điều trị được xácđịnh, điều chỉnh theo mức nguy cơ tim mạch toàn thể của bệnh nhân, thứ hai là xác định nhóm đối tượng hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc dựa trên các kết quả thử nghiệm lâm sàng Hướng dẫn điều trị RLLPM của Hội tim mạch học Việt Nam

2015 (HTMHVN 2015), Hội tim Châu Âu và Hội động xơ vữa động mạch Châu Âu

2016 (ESC/EAS 2016) điều trị theo mục tiêu LDL-C, ngược lại Trường môn tim Hoa Kỳ và Hiệp hội tim Hoa Kỳ 2013 (ACC/AHA 2013) tiếp cận theo đối tượng hưởng lợi

1.2.1 Phân tầng nguy cơ tim mạch và lựa chọn đối tượng cần điều trị bằng thuốc

Theo hướng dẫn HTMHVN 2015 và ESC/EAS 2016 thì việc phân tầng nguy

cơ tim mạch giúp xác định LDL-C mục tiêu cần đạt từ đó xem xét sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân Cả hai hướng dẫn đều dùng thang điểm SCORE (phụ lục 1) để xác định nguy cơ tim mạch toàn thể sau 10 năm Thang điểm SCORE

có 2 biểu đồ riêng cho nhóm các nước nguy cơ cao (chủ yếu là các nước Tây Âu) và nhóm các nước nguy cơ thấp (chủ yếu là các nước Đông Âu) Tại Việt Nam, sử dụng bảng cho nhóm có nguy cơ thấp [11]

Bảng 1.3 Bảng phân tầng nguy cơ tim mạch theo HTMHVN

Phân tầng nguy cơ tim mạch

Nguy cơ rất cao Nguy cơ cao Nguy cơ

trung bình Nguy cơ thấp

-Điểm SCORE ≥ 5% và <10% (tử vong 10 năm do BTM)

Điểm SCORE ≥ 1% và <5% (tử vong 10 năm do BTM)

Điểm SCORE

<1% (tử vong 10 năm do BTM)

Nhìn chung, phân loại nguy cơ tim mạch của HTMHVN 2015 và ESC/EAS

2016 gần như tương đồng chỉ có một điểm khác biệt HTMHVN 2015 xếp bệnh nhân suy thận mạn trung bình-nặng (độ lọc cầu thận < 60mL/phút/1,73m2) vào nhóm nguy cơ rất cao còn ESC/EAS 2016 xếp bệnh thận mạn nặng (độ lọc cầu thận

< 30mL/phút/1,73m2) vào nhóm nguy cơ rất cao trong khi bệnh thận mạn trung bình (độ lọc cầu thận 30-59 mL/phút/1,73 m2) thuộc nhóm nguy cơ cao

ACC/AHA 2013 đánh giá nguy cơ BTMXV trong 10 năm bằng thang điểm Pooled Cohort Equations (Phụ lục 2) Phân thành 4 nhóm bệnh nhân hưởng lợi từ liệu pháp statin

Bảng 1.4 Bốn nhóm hưởng lợi từ liệu pháp statin

Nhóm 1 Có bệnh tim mạch xơ vữa (BTMXV) biểu hiện lâm sàng → liệu pháp

statin dùng cho nhóm đối tượng này là nhằm phòng ngừa thứ phát

Tuổi 40-75, có LDL-C 70-189 mg/dl và nguy cơ các biến cố tim mạch

do XVĐM trong 10 năm tới ≥ 7,5% → dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV

BTMXV: hội chứng mạch vành cấp, hoặc tiền sử NMCT, đau thắt ngực không ổn định, tái lưu thông mạch vành hoặc mạch máu khác, đột quị, cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa

1.2.2 Mục tiêu điều trị và chỉ định điều trị rối loạn lipid máu

1.2.2.1 Mục tiêu điều trị

RLLPM có thể biểu hiện nhiều dạng Tăng LDL-C được quan tâm nhiều nhất

do có nhiều bằng chứng lâm sàng và đều thống nhất rằng giảm LDL-C có thể dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố tim mạch [26][33][34] Vì vậy, HTMHVN

2015 và ESC/EAS 2016 đều đồng thuận LDL-C là mục tiêu điều trị chính ACC/AHA 2013 nhấn mạnh tầm quan trọng của giảm LDL-C nhưng không đưa ra mục tiêu LDL-C cần đạt vì ACC/AHA 2013 cho rằng các RCT hiện tại không so sánh hiệu quả điều trị khi đưa ra các mục tiêu cholesterol máu khác nhau mà chỉ chứng minh điều trị RLLPM bằng dẫn chất statin có thể phòng ngừa các biến cố tim mạch do xơ vữa

Bảng 1.5 Khuyến cáo về phân tích lipid trong phòng ngừa bệnh tim mạch theo

CT nên được xem là mục tiêu điều trị nếu các chỉ số

xét nghiệm Lipid khác không có sẵn IIa A Non-HDL-C nên được xem là một mục tiêu phụ

trong điều trị rối loạn Lipid máu, đặc biệt là trong

tăng Lipid máu hỗn hợp, ĐTĐ,HCCH hoặc CKD

IIa B

• Mục tiêu điều trị đối với LDL-C

Khuyến cáo mục tiêu LDL-C của HTMHVN 2015 và ESC/EAS 2016 đều giống nhau

Bảng 1.6 Khuyến cáo mục tiêu điều trị của LDL-C của HTMHVN 2015

chứng cứ

Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch RẤT CAO,

mục tiêu LDL-C là <1,8 mmol/L (70 mg/dL) và/hoặc

giảm LDL-C ≥ 50% khi không thể đạt được mục tiêu

Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch CAO nên xem xét

mục tiêu LDL-C < 2,6 mmol/L (100 mg/dL) IIa A

Ở những đối tượng có nguy cơ TRUNG BÌNH nên

xem xét mục tiêu LDL-C < 3,0 mmol/L (115 mg/dL) IIa C

• Mục tiêu điều trị đối với non- HDL-C

Mục tiêu non-HDL-C được dùng khi mục tiêu LDL-C đã đạt được nhưng TG còn cao và/hoặc HDL-C còn thấp Hướng dẫn của HTMHVN 2015 và ESC/EAS

2016 đều giống nhau về mục tiêu non-HDL-C

Bảng 1.7 Khuyến cáo về mức mục tiêu điều trị đối với non-HDL-C

Phân tầng nguy cơ

Mức mục tiêu điều trị

Non-HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL)

Thấp < 130 (3,3 mmol/L) < 100 (2,6 mmol/L) Trung bình < 130 (3,3 mmol/L) < 100 (2,6 mmol/L) Cao < 130 (3,3 mmol/L) < 100 (2,6 mmol/L) Rất cao < 100 (2,6 mmol/L) < 70 (1,8 mmol/L)

Trong rối loạn lipid máu hỗn hợp, statin vẫn là liệu

pháp hàng đầu, khi không đạt mục tiêu LDL-C và

non-HDL-C thì nên xem xét phối hợp thêm thuốc

thứ hai

IIb C

Phối hợp statin + fibrat có thể ưu tiên xem xét, đặc

biệt khi có HDL-C thấp và TG tăng IIb B

Nếu TG vẫn chưa kiểm soát được bằng statin hoặc

fibrat, có thể cho thêm Omega 3 vì an toàn và dung

nạp tốt dù hiệu quả còn khiêm tốn

IIb C

• Điều trị tăng triglycerid

Bảng 1.9 Hướng dẫn điều xử lý tăng TG của HTMHVN 2015

Nồng độ triglycerid Hướng dẫn điều trị

TG ≥ 500 mg/dL

Dùng thuốc giảm làm TG phối hợp với các biện pháp thay đổi lối sống với mục đích phòng ngừa viêm tụy cấp

TG từ 200 – 499 mg/dL Tính non-HDL-C và điều trị theo mục tiêu non-HDL-C

TG từ 150 – 200 mg/dL Điều chỉnh lối sống qua chế độ luyện tập và qua chế độ

ăn uống

Bảng 1.10 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị tăng TG của HTMHVN 2015

Khuyến cáo dùng fibrat I B

statin + fibrat IIa B

Có thể xem xét kết hợp fibrat với axit béo n-3 IIb B

ESC/EAS 2016 nhận định so với chứng cứ về lợi ích của giảm LDL-C, chứng cứ về lợi ích của giảm triglycerid vẫn còn khiêm tốn [37][55][74]

Do vậy, việc sử dụng thuốc giảm triglycerid chỉ có thể xem xét ở những đối tượng nguy cơ cao khi triglycerid > 2,3 mmol/L (200 mg/dL) và không thể giảm bằng các biện pháp thay đổi lối sống Các can thiệp bằng thuốc có sẵn bao gồm statin, fibrat, ức chế PCSK9 Acid nicotinic hiện không được chấp thuận bởi Cục Dược Phẩm Châu Âu EMA [38]

Bảng 1.11 Khuyến cáo điều trị tăng triglycerid máu của ESC/EAS 2016

Điều trị thuốc nên được xem xét ở các bệnh nhân nguy cơ cao

với triglycerid > 2,3 mmol/L (200 mg/dL) IIa B Điều trị statin có thể được xem xét như thuốc đầu tay để giảm

nguy cơ bệnh tim mạch ở những người tăng triglycerid máu

nguy cơ cao

IIb B

Ở các bệnh nhân nguy cơ cao với triglycerid > 2,3 mmol/L

(200 mg/dL) mặc dù điều trị statin, fenofibrat có thể được

xem xét phối hợp với statin

IIb C

• Điều trị HDL-C thấp

Kết quả từ một phân tích gộp của bốn thử nghiệm can thiệp về sử dụng siêu

âm nội mạch để đánh giá sự thay đổi của thể tích mảng xơ vữa động mạch vành, cho thấy tăng 7,5% HDL-C cùng với giảm LDL-C đến mục tiêu 2,0 mmol/L (< 80 mg/dL) là yêu cầu tối thiểu cho thoái triển mảng xơ vữa [53] Tuy nhiên, cho đến

hiện tại chưa có chứng cứ rõ ràng rằng tăng HDL-C thực sự hiệu quả trong dự phòng BTM

Bảng 1.12 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị HDL-C thấp của HTMHVN 2015

[11]và ESC/EAS 2016[37]

Statin và fibrat làm tăng HDL-C gần như

nhau, có thể xem xét dùng IIb B

Hiệu quả làm tăng HDL-C của fibrat có thể

giảm ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 IIb B

• Khuyến cáo ACC/AHA 2013

Không có mục tiêu chỉ số LDL-C hoặc non-HDL-C cụ thể Thay vào đó là lựa chọn mức liều statin phù hợp với từng nhóm đối tượng bệnh nhân Theo đó, statin đuọc chia thành 3 nhóm: statin cường độ mạnh giúp hạ LDL-C ≥ 50%, statin cường độ trung bình hạ LDL-C từ 30 đến < 50% và statin cường độ yếu hạ LDL-C

<30%

Bảng 1.13 Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp [66]

Liệu pháp statin cao

(mg/ngày)

Liệu pháp statin trung bình (mg/ngày)

Liệu pháp statin yếu (mg/ngày)

Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg

Bảng 1.14 Lựa chọn cường độ liệu pháp statin cho các đối tượng bệnh nhân

hưởng lợi từ statin [66]

Nhóm hưởng lợi từ statin Ghi chú Cường độ statin

Statin mạnh

Nguy cơ BTMXV 10 năm ≤ 7.5%

Statin trung bình

Nhóm 4 Nguy cơ BTMXV 10

năm ≥ 7.5% 40-75 tuổi

Statin trung bình hoặc mạnh

• So sánh các khuyến cáo điều trị RLLPM hiện nay

- Để đưa ra hướng điều trị RLLPM các khuyến cáo đều dựa trên ước tính nguy cơ tim mạch 10 năm: thang điểm SCORE (ESC/EAS và HTMHVN) và phương trình Pooled Cohort Equations (ACC/AHA)

- Không còn mức LDL-C và Non-HDL-C mục tiêu trong khuyến cáo của ACC/AHA nhưng đối với ESC/EAS và HTMHVN vẫn giữ mức LDL-C và non-HDL-C mục tiêu

- ACC/AHA xác định 4 nhóm BN hưởng lợi từ liệu pháp statin trong khi ESC/EAS và HTMHVN phân chia theo mức độ nguy cơ tim mạch toàn thể (4 mức)

để làm cơ sở điều trị Nhìn chung, 2 cách phân nhóm đối tượng này có nhiều điểm tương đồng (bảng 1.15) nhưng đáng lưu ý là ESC/EAS xếp đối tượng BN suy thận

mạn mức độ nặng vào nhóm có nguy cơ tim mạch rất cao cần được kiểm soát lipid tích cực trong khi ACC/AHA lại không phân BN suy thận nặng vào nhóm được hưởng lợi từ statin

Bảng 1.15 So sánh hướng dẫn 2013 của ACC/AHA và hướng dẫn ESC/EAS

2016, HTMHVN 2015 ACC/AHA 2013 ESC/EAS 2016 & HTMHVN 2015 Nhóm nguy cơ Điều trị Nhóm nguy cơ Điều trị

Người có bệnh tim

mạch do xơ vữa

Liệu pháp statin cường độ cao

Người có bệnh tim mạch do xơ vữa

10 năm ≥ 7.5%:

statin cường độ cao

Đái tháo đường (týp 1 hoặc 2) có tổn thương cơ quan đích

Tăng cholesterol gia đình

Hạ LDL-C xuống

< 100 mg/dL hoặc < 70 mg/dL nếu nguy cơ rất cao

Không thuộc các nhóm nguy cơ cao hoặc rất cao: ước tính xác suất chết

do bệnh tim mạch trong 10 năm theo SCORE

<7,5%: xem xét liệu pháp statin cường

độ vừa

Xác suất 1% -

<5%: hạ LDL-C

< 115 mg/dL

- So với ESC/EAS 2016 và HTMHVN thì ACC/AHA 2013 xem các thuốc non statin có vai trò không đáng kể trong điều trị RLLPM chỉ được xem xét dùng cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao đáp ứng kém với liều statin tối đa dung nạp được Lý do được ban biên soạn đưa ra là các chứng cứ hiện có không cho thấy là thuốc hạ lipid máu ngoài statin (như fibrat, niacin, axít béo omega-3) ngăn ngừa được các biến cố tim mạch [12][66]

1.2.3 Các bước thực hành điều trị rối loạn lipid máu

Hội tim mạch học Việt Nam 2015 và ESC/EAS 2016 hướng dẫn thực hành điều trị RLLPM tương tự nhau, được thực hiện như sau:

-Xét nghiệm lipid máu được thực hiện sau 12 giờ nhịn đói: TC, LDL-C, HDL-C và TG

- Đánh giá nguy cơ BTM toàn thể của bệnh nhân

- Xác định mức LDL-C đích tuỳ theo phân tầng nguy cơ tim mạch

- Tính tỷ lệ % LDL-C cần giảm để đạt mức LDL-C đích (bảng 1.16)

- Chọn loại statin mà có thể giảm được tỷ lệ % này

-Do đáp ứng với statin khác nhau với từng người, cần chỉnh liều tăng dần để đạt mức LDL-C đích

- Theo dõi hiệu quả và tác dụng phụ của statin

- Thực hiện các biện pháp điều chỉnh lối sống và chế độ dinh dưỡng hợp lý

Bảng 1.16 Mức độ % cần giảm để đạt LDL-C đích tùy theo trị số ban đầu [37]

LDL-C ban đầu % giảm LDL-C để đạt đích

>6,2 >240 >70 >60 >55 5,2-6,2 200-240 65-70 50-60 45-55 4,4-5,2 170-200 60-65 40-50 30-45 3,9-4,4 150-170 55-60 35-40 25-30 3,4-3,9 130-150 45-55 25-35 10-25 2,9-3,4 110-130 35-45 10-25 <10

70 -<100 mg/dL (1,8-<2,6 mmol/L)

100- <155 mg/dL (2,6- <4,0 mmol/L)

155- < 190 mg/dL (4,0- <4,9 mmol/L)

≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)

< 1 Không can

thiệp lipid

Không can thiệp lipid

Không can thiệp lipid

Không can thiệp lipid

Can thiệp lối sống, xem xét dùng thuốc nếu không kiểm soát MĐKC/

MĐCC I/C I/C I/C I/C IIa/A

≥ 1 đến 5 Không can

thiệp lipid

Không can thiệp lipid

Can thiệp lối sống, xem xét dùng thuốc nếu không kiểm soát

Can thiệp lối sống, xem xét dùng thuốc nếu không kiểm soát

Can thiệp lối sống, xem xét dùng thuốc nếu không kiểm soát MĐKC/

MĐCC I/C I/C IIa/A IIa/A I/A

Can thiệp lối sống, xem xét dùng thuốc nếu không kiểm soát

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

Can thiệp lối sống và thuốc đồng thời

MĐKC/

MĐCC IIa/A IIa/A I/A I/A I/A

Từ bảng trên cho thấy, thay đổi lối sống chính là yếu tố then chốt của toàn bộ chiến lược điều trị Hướng dẫn nhấn mạnh lại tầm quan trọng tiên quyết của biện pháp thay đổi lối sống bao gồm chế độ ăn và tập luyện thể dục

Theo ACC/AHA 2013, bước đầu tiên trong điều trị RLLPM cũng cần xác định nồng độ các thành phần lipid máu (LDL-C, TC, TG, HDL-C) sau khi nhịn đói

12 giờ, bước tiếp theo phân chia bệnh nhân theo 4 nhóm đối tượng hưởng lợi từ statin, cuối cùng là chọn cường độ statin phù hợp với từng đối tượng Các bước thực hành điều trị RLLPM cụ thể được trình bày trong phụ lục 3

1.3 Điều trị rối loạn lipid máu

1.3.2 Điều trị rối loạn lipid máu bằng cách thay đổi lối sống

Các khuyến cáo gần đây đều nhấn mạnh tầm quan trọng của thay đổi lối sống trong điều trị RLLPM [37][56]

1.3.2.1 Cân nặng và hoạt động thể lực

Quá cân ( 30 kg/m2 >BMI ≥25 kg/m2 ), béo phì (BMI ≥30kg/m2), béo bụng (vòng eo ở nam ≥ 90 cm, ở nữ ≥ 80 cm) đối với người Châu Á Quá cân, béo phì, béo bụng góp phần gây RLLPM Do đó, giảm cân làm cải thiện lipid máu, hơn nữa còn tác động có lợi lên các yếu tố nguy cơ BTM khác thường đi kèm trên các bệnh nhân này Bệnh nhân cần quản lý cân nặng trong giới hạn, hoạt động thể lực đều đặn ít nhất 30 phút mỗi ngày [37][66]

1.3.2.2 Chế độ dinh dưỡng [37][66]

Một chế độ dinh dưỡng hợp lý, tránh sử dụng thuốc lá hoặc tiếp xúc với khói thuốc lá có ích đối với bệnh nhân RLLPM

Bảng 1.18 Chế độ dinh dưỡng khuyến cáo cho bệnh nhân RLLPM

Chế độ dinh dưỡng Khuyến cáo

Lượng lipid Tổng lượng lipid ăn vào nên khoảng 25-35% calo thu nhập Lượng

Carbonhydrat

Lượng carbonhydrat nên chiếm khoảng 45-55% calo thu nhập Khuyến khích ăn nhiều rau, trái cây, hạt, và ngũ cốc nguyên hạt Hạn chế các loại nước ngọt Cần tiết chế chặt chẽ hơn với bệnh nhân có tăng cân hay tăng triglycerid máu

Rượu Lượng rượu tối đa mỗi ngày mà không làm tăng triglycerid

là 20-30g với nam, và 10-20g ở nữ Đối với người tăng triglycerid, khuyến cáo bỏ rượu

1.3.3 Dùng thuốc điều trị rối loạn lipid máu

1.3.3.1 Các thuốc ức chế HMG- CoA reductase ( các statin)

Đây là nhóm thuốc được chỉ định hàng đầu trong điều trị tăng LDL-C vì nhiều bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả rất rõ rệt ( bảng 1.27)

• Cơ chế tác dụng[2][3]

Statin ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu

Statin tác động làm giảm tiết apoB ở gan kèm với tăng receptor apoB/E ở gan, giảm hồi phục hoạt động của men HMG-CoA reductase nên làm giảm tổng hợp VLDL và triglycerid

• Tác dụng trên lipid máu [23]

Giảm LDL-C: 20-55% phụ thuộc vào liều và statin sử dụng

Giảm triglycerid: 10-33%

Tăng HDL-C: 5 - 10%

• Dược động học

Sau khi uống sự hấp thu thuốc rất khác nhau tùy thuộc từng loại statin 85%) Phần lớn các thuốc đều qua chuyển hóa lần đầu ở gan Các chất chuyển hóa đều là những chất có tác dụng hạ lipid huyết Simvastatin và lovastatin ở dạng tiền chất, có hoạt tính khi chuyển hóa qua gan lần đầu Lovastatin bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn (tăng sinh khả dụng khi dùng với thức ăn), các statin khác ít bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn Nồng độ thuốc trong máu đạt cao nhất sau 1 - 4 giờ Sau khi vào máu, trên 90% thuốc gắn vào protein huyết tương [3][27]

(30-T1/2 của các statin khoảng 1-4 giờ, ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin, có

t1/2 là 20 giờ, simvastatin có t1/2 là 12 giờ [3]

Bảng 1.19 Đặc điểm một số Statin [3]

Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin

Liều (mg) 10-80 20-80 20-80 10-40 5-80 Giảm LDL 39 - 60% 22 - 24% 20 - 40% 20 - 40% 28 - 45% Giảm TG 26 - 45% 7 -12% 10-19% 9-15% 4-19% Tăng HDL 5-15% 2 - 4% 7 -10% 12-16% 5-12% Ảnh hưởng

thức ăn Không Không

Tăng SKD 50% Không Không Hoạt tính

• Chỉ định:

Thuốc hàng đầu trong điều trị RLLPM theo các khuyến cáo HTMHVN 2015, ACC/AHA 2013, ESC/EAS 2016

• Tác dụng phụ [22][27]

Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/tiêu chảy, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất)

Tăng enzym gan (ASAT, ALAT) Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân, suy thận cấp tính Nguy cơ bị tác dụng phụ này tăng khi phối hợp với gemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azol (ức chế CYP3A4)

• Theo dõi ADR trên gan và cách xử lý

Do tác dụng phụ của thuốc làm tăng enzym gan ASAT, ALAT nên theo khuyến cáo của HTMHVN 2015 tất cả bệnh nhân phải được chỉ định xét nghiệm chức năng gan ( ASAT, ALAT) trước khi sử dụng thuốc

Trong quá trình điều trị: bệnh nhân phải được xét nghiệm enzym gan sau mỗi

3 tháng điều trị, enzym gan tăng ≥ 3 lần so với mức bình thường, phải ngưng dùng thuốc đế tránh tác động độc hại của thuốc lên tế bào gan

• Bằng chứng lâm sàng lợi ích statin

Có rất nhiều bằng chứng lâm sàng chứng minh hiệu quả của statin trong dự phòng tiên phát và thứ phát các biến cố tim mạch

Bảng 1.20 Một số nghiên cứu lâm sàng lợi ích khi điều trị RLLPM

Nghiên cứu 4S [61]

Mô tả Nghiên cứu mù đôi giả dược với 4444 bệnh nhân có TC cao, đã có đau

thắt ngực hoặc NMCT dùng thuốc nhóm statin

Kết quả -Giảm được TC 25%, LDL-C 35%, nâng được HDL-C lên 8%

-Giảm 42% tử vong do BMV; 34% tử vong do tim mạch; 30% tử vong

do mọi nguyên nhân

WOSCOPS [75]

Mô tả Nghiên cứu ngẫu nhiên, giả dược và pravastatin 40mg, trên 6595 bệnh

nhân nam, theo dõi 4 - 9 năm

Kết quả -Kết quả giảm 28% tử vong do BMV và 22% tử vong chung

-Giảm 37% can thiệp tái phân bố mạch vành

Kết quả Giảm 36% nguy cơ tương đối bệnh mạch vành

Heart Protection Study Collaborative Group [42]

Mô tả Nghiên cứu ngẫu nhiên trên 20.536 bệnh nhân đã có bệnh mạch vành,

ĐTĐ được dùng simvastatin và giả dược

Kết quả Giảm 13% tử vong chung và 18% tử vong do ĐMV

1.3.3.2 Thuốc gắn với acid mật (resin)

Các resin là những nhựa trao đổi ion có cấu trúc polymer, ít được hấp thu sau khi uống, gồm: cholestyramin, colesevelam, colestipol

• Cơ chế tác động :

Các resin sẽ trao đổi ion với các acid mật, tạo thành phức hợp không hấp thu

và đào thải qua phân Khi đó tế bào gan sẽ gia tăng sự sinh tổng hợp acid mật từ cholesterol Nhu cầu gia tăng của cholesterol ở gan cũng kích thích tế bào gan tạo nhiều receptor LDL để tiếp nhận cholesterol từ LDL trong máu, do đó các resin có tác dụng làm hạ LDL trong huyết tương [3]

• Tác dụng trên lipid [71]

Làm giảm LDL-C: 18-25% (24g Cholestyramin và 30g Colestipol có thể giảm LDL tối đa 25% nhưng có thể tăng TG ở một số bệnh nhân)

Thuốc gắn acid mật đã được nghiên cứu lâm sàng góp phần chứng minh hiệu quả của giảm LDL-C trong giảm các biến cố tim mạch ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu với lợi ích tỉ lệ thuận với mức độ giảm LDL-C

• Khuyến cáo điều trị

ESC/EAS 2016 hướng dẫn nếu không đạt được LDL-C mục tiêu xem xét phối hợp statin với thuốc gắn acid mật (IIb, C) hoặc nếu bệnh nhân không dung nạp với statin (IIa, C) HTMHVN 2015 không khuyến cáo đơn trị liệu hay phối hợp thuốc gắn acíd mật với các nhóm khác ACC/AHA 2013 khuyến cáo ở BN có nguy

cơ tim mạch cao đáp ứng kém hơn mong đợi với liều statin tối đa dung nạp được,

có thể xem xét phối hợp một thuốc hạ cholesterol ngoài statin nếu lợi ích giảm nguy

cơ tim mạch vượt trội so với tiềm năng gây tác dụng ngoại ý của thuốc này (khuyến cáo class IIb theo ACC/AHA và mức E theo NHBLI)

1.3.3.3 Dẫn xuất acid fibric (fibrat)

Từ năm 1967, một dẫn chất đầu tiên của nhóm acid fibric là clofibrat đã được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu Tuy nhiên clofibrat không có tác dụng làm giảm các biến chứng về bệnh tim mạch và thực tế tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch còn gia tăng Các fibrat được thực hành phổ biến trên lâm sàng: fenofibrat, gemfibrozil [27] Đây là nhóm thuốc có hiệu quả trong giảm triglycerid và tăng HDL-C [22]

• Cơ chế tác dụng [2]

Ở mức độ tế bào, các fibrat là chất đồng vận cho yếu tố chuyển nhân (hoạt hóa và làm tăng sinh thụ thể alpha peroxisome- PPARα) làm kích thích sự tổng hợp

Tăng hoạt tính lipoprotein lipase ở các mô nhất là ở cơ; điều này sẽ làm tăng tốc độ ly giải thành phần triglycerid trong VLDL và tăng tốc độ chuyển hóa VLDL làm giảm tổng hợp VLDL ở gan và tăng sự hấp thu LDL vào gan

Mặc dù, trong nghiên cứu HHS và VA-HIT: gemfibrozil làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim không tỷ vong so với giả dược Nhưng đối với các nghiên cứu trên

BN ĐTĐ không thực sự khả quan, trong nghiên cứu FIELD: 9795 bệnh nhân bị đái tháo đường type 2 được chọn ngẫu nhiên sử dụng fenofibrat hoặc giả dược Sau 5 năm không có sự khác biệt đáng kể về các biến cố tim mạch (tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không nguy kịch) Vì vậy, những lợi ích của fibrat cần được xác nhận

• Khuyến cáo điều trị

ESC/EAS 2016 hướng dẫn xem xét phối hợp statin với fibrat ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao kèm TG > 2,3 mmol/L (IIb, C) hoặc nếu bệnh nhân không dung nạp với statin (IIa, C) HTMHVN 2015 khuyến cáo sử dụng fibrat đơn độc ở bệnh nhân có TG ≥ 5,7 mmol/L (I, B) ACC/AHA 2013 khuyến cáo ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao đáp ứng kém hơn mong đợi với liều statin tối đa dung nạp được, có thể xem xét phối hợp một thuốc hạ cholesterol ngoài statin nếu lợi ích

giảm nguy cơ tim mạch vượt trội so với tiềm năng gây tác dụng ngoại ý của thuốc này (khuyến cáo class IIb theo ACC/AHA và mức E theo NHBLI)

1.3.3.4 Acid nicotinic (niacin)

Niacin là một vitamin nhóm B (vitamin B3, vitamin PP) và được phát hiện

có tác dụng hạ lipid huyết vào năm 1955 [3]

1.3.3.5 Thuốc ức chế sự hấp thu Cholesterol: Ezetimib

• Khuyến cáo điều trị

ACC/AHA 2013 vẫn xem ezetimib là thuốc thứ yếu trong điều trị RLLPM, ESC/EAS 2016 khuyến cáo trong trường hợp không dung nạp statin, ezetimib xem xét phối hợp (IIa, C), HTMHVN 2015 khuyến cáo nếu không đạt mục tiêu LDL-C xem xét phối hợp statin với ezetimib nhất là đối với BN suy thận mạn hoặc sau hội chứng vành cấp (I, B)

• Tác dụng phụ

Thuốc được sử dụng đường tiêm dưới da nên tác dụng phụ thường gặp nhất

là ngứa tại nơi tiêm và triệu chứng giống cúm Trong một số vài nghiên cứu tác dụng phụ trên nhận thức đã đươc mô tả, phát hiện này đòi hỏi phải có sự giám sát

kỹ hơn

• Bằng chứng lâm sàng

Dữ liệu sơ bộ từ các thử nghiệm pha 3 cho thấy giảm các biến cố tim mạch cùng với giảm LDL-C [57] Một phân tích gộp gần đây tiếp tục khẳng định lợi ích nhóm thuốc này [52] Thuốc không có tác dụng lên HDL-C và triglycerid huyết tương Nhóm thuốc này có hiệu quả giảm LDL-C ở tất cả bệnh nhân có khả năng biểu lộ thụ thể LDL ở gan Do đó, thuốc ức chế PCSK9 hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân bao gồm bệnh nhân tăng cholesterol dị hợp tử và hiệu quả thấp hơn ở bệnh nhân tăng cholesterol đồng hợp tử với biểu lộ thụ thể LDL tồn dư Bệnh nhân tăng cholesterol đồng hợp tử thiếu thụ thể LDL đáp ứng kém với điều trị

• Khuyến cáo điều trị

Theo ESC/EAS 2016, xem xét sử dụng thuốc ức chế PSCK9 ở đối tượng bệnh nhân nguy cơ rất cao, tăng cholesterol dị hợp tử (và một số bệnh nhân tăng cholesterol đồng hợp tử) với LDL-C tăng kéo dài mặc dù điều trị liều statin cao nhất dung nạp được, phối hợp với ezetimib hoặc ở bệnh nhân không dung nạp statin( IIb,

C) Hướng dẫn ACC/AHA 2013 và HTMHVN 2015 vẫn chưa cập nhật nhóm thuốc

ức chế PCSK9 trong khuyến cáo

1.3.3.7 Phối hợp thuốc trong điều trị RLLPM

• Phối hợp statin và fibrat

Về mặt lý thuyết, sẽ mang lại lợi ích cho bệnh nhân vừa tăng LDL-C vừa tăng TG Tuy nhiên, trong thử nghiệm ACCORD : trên BN ĐTĐ type 2 không có

sự khác biệt các biến cố tim mạch giữa nhóm kết hợp simvastatin + fenofibrat và simvastatin + giả dược[23]

• Phối hợp statin với ezetimib

Nghiên cứu đầu tiên chứng tỏ tiềm năng của phối hợp thuốc này là SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study), cho thấy hạ LDL tích cực (đạt mục tiêu LDL < 70 mg/dL) khi phối hợp statin với ezetimib giảm có ý nghĩa bề dày thành động mạch cảnh so với hạ LDL qui ước (đạt mục tiêu LDL < 100 mg/dL) [39] Hiệu quả giảm các biến cố tim mạch của ezetimib phối hợp với simvastatin được chứng minh ở bệnh nhân hẹp động mạch chủ trong nghiên cứu SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis study) [58], bệnh nhân bệnh thận mạn trong nghiên cứu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) [63] và bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp[30]

Các nghiên cứu này ủng hộ ezetimib nên được sử dụng như điều trị hàng thứ hai phối hợp với statin khi mục tiêu điều trị không đạt được với liều statin cao nhất dung nạp được hoặc ở các bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với statin

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân khám ngoại trú được chẩn đoán RLLPM trong thời gian từ 01/2017-03/2017 tại khoa khám bệnh – Bệnh viện tim mạch Cần Thơ

Bệnh nhân được chẩn đoán RLLPM lần đầu trong thời gian từ 03/2017 tại khoa khám bệnh – Bệnh viện tim mạch Cần Thơ

01/2017-Bệnh nhân được làm đầy đủ các xét nghiệm lipid máu (TC, LDL-C, HDL-C

và triglycerid) trước khi điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân là phụ nữ mang thai và đang cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu theo dõi dọc thời gian trên bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

• Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, thu thập toàn bộ các bệnh án đạt tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian từ tháng 01/2017 – 03/2017

Tại bệnh viện, các bệnh được mã hoá theo mã ICD10 (bệnh RLLPM có mã E78) Hai số đầu của mã bệnh án biểu thị năm bệnh nhân đến khám lần đầu tiên

Để tránh bỏ sót bệnh nhân trong trường hợp chỉ được lưu mã bệnh theo bệnh chính Chúng tôi chọn thêm mã ĐTĐ (E10,E11) và THA (I10), đây là hai bệnh thường đi mắc kèm RLLPM

Lấy toàn bộ bệnh nhân chẩn đoán RLLPM từ tháng 01/2017 đến tháng 03/2017 theo mã bệnh ICD10 (E78) dựa trên phần mềm quản lý thông tin bệnh nhân ngoại trú tại phòng công nghệ thông tin của bệnh viện được 1046 bệnh nhân

Từ 1046 bệnh nhân, chúng tôi dựa vào mã bệnh án bắt đầu là 17 để lấy ra những bệnh nhân chẩn đoán lần đầu từ tháng 01/2017- tháng 03/2017 được 148 bệnh nhân

Lấy toàn bộ bệnh nhân chẩn đoán ĐTĐ, THA từ tháng 01/2017 đến tháng 03/2017 theo mã bệnh ICD10 (E10, E11, I10) dựa trên phần mềm quản lý thông tin bệnh nhân ngoại trú tại phòng công nghệ thông tin của bệnh viện được 1478 bệnh nhân Từ 1478 bệnh nhân, chúng tôi dựa vào mã bệnh án bắt đầu là 17 để lấy ra những bệnh nhân chẩn đoán lần đầu từ tháng 01/2017- tháng 03/2017, sau đó vào thông tin của từng bệnh nhân để chọn ra bệnh nhân có chẩn đoán RLLPM, được 59 bệnh nhân Vậy tổng cộng thu được 207 bệnh nhân

• Quy trình thu thập thông tin

- Tại thời điểm bệnh nhân khám lần đầu, chúng tôi thu thập các thông tin: tên, tuổi, giới tính, thói quen hút thuốc lá, huyết áp, các chỉ số cận lâm sàng (TC, LDL-C, HDL-C, TC, ASAT, ALAT, creatinin), chẩn đoán, thuốc chỉ định

- Theo dõi quá trình tái khám của bệnh nhân trong 6 tháng liên tục Mỗi lần tái khám thu thập thông tin cận lâm sàng về chỉ số lipid, enzym gan, creatinin, chẩn đoán, thuốc chỉ định

- Tiến hành xử lý số liệu, phân tích và bàn luận kết quả

- Quy ước: thời điểm ban đầu điều trị được ký hiệu T0, tái khám sau 1 tháng,

2 tháng, 3 tháng, 4 tháng, 5 tháng, 6 tháng điều trị được ký hiệu lần lượt là T1, T2,

T3, T4, T5, T6

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm ban đầu của bệnh nhân

- Khảo sát một số đặc điểm chung của bệnh nhân:

+ Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân nghiên cứu

+ Chức năng gan của bệnh nhân trước khi điều trị RLLPM trong nghiên cứu

- Khảo sát đặc điểm bệnh lý RLLPM:

+ Đặc điểm về chỉ số lipid máu của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị

+ Phân loại về các týp RLLPM của bệnh nhân nghiên cứu

+ Phân loại nguy cơ bệnh tim mạch của bệnh nhân

+ Đặc điểm bệnh lý kèm theo trên bệnh nhân nghiên cứu

2.2.3.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân nghiên

- Các nhóm thuốc lựa chọn điều trị RLLPM trên bệnh nhân nghiên cứu trong suốt thời gian khảo sát

- Các thuốc trong mỗi nhóm sử dụng cho bệnh nhân điều trị RLLPM trong suốt thời gian khảo sát

- Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu:

+ Phác đồ khởi đầu trong mẫu nghiên cứu

+ Các kiểu thay đổi phác đồ trong mẫu nghiên cứu

- Tương tác xảy ra giữa thuốc điều trị rối loạn lipid máu và các thuốc khác trong đơn

2.2.3.3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị RLLPM

- Tính hợp lý được phân tích dựa trên các khía cạnh sau:

+ Phân tích quyết định khởi đầu điều trị bằng thuốc trong mẫu nghiên cứu + Lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị RLLPM trên BN

- Phân tích về quản lý bệnh nhân trong quá trình điều trị:

+ Phân tích tuân thủ tái khám của bệnh nhân

+ Phân tích việc giám sát hiệu quả điều trị

+ Phân tích tính hợp lý khi thay đổi phác đồ

+ Phân tích việc giám sát ADR trên gan của thuốc

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Số liệu từ mẫu thu thập số liệu được xử lý bằng phần mềm Excel 2016

- Thống kê mô tả: Các biến số phân hạng được biểu diễn bằng tỷ lệ % Các biến số liên tục phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung bình  độ lệch chuẩn (TB  SD) Biến số liên tục phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng trung vị và khoảng tư phân vị

2.2.5 Căn cứ sử dụng để phân tích kết quả trong nghiên cứu

2.2.5.1 Đánh giá chứng năng thận

Do thiếu thông tin về chiều cao, cân nặng của bệnh nhân nghiên cứu nên đánh giá chức năng thận theo tốc độ lọc cầu thận ước tính bằng công thức MDRD hiệu chỉnh: