phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type ii tại khoa khám bệnh bệnh viện đa khoa tỉnh bắc ninh

Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên BN ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục .... Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên

LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2019

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý - dược lâm sàng

MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: PGs Ts Nguyễn Thị Liên Hương

Thời gian thực hiện: 7/2018-11/2018

NĂM 2019

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Hiệu trưởng, Ban giám hiệu Phòng sau đại học, Bộ môn dược lâm sàng và các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành đến PGs.Ts Nguyễn Thị Liên Hương là người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo bệnh viện, tới các đồng nghiệp tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

Cuối cùng tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình, bạn bè những người luôn động viên chia sẻ và giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Bắc Ninh, tháng năm 2018

HỌC VIÊN

Phan Thị Hoa

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan chung về rối loạn lipid máu 3

1.1.1 Lipid máu 3

1.1.2 Lipoprotein 3

1.1.3 Khái niệm rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch 4

1.1.4 Phân loại rối loạn lipid máu 4

1.2 Tổng quan RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II 5

1.2.1 Đặc điểm RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II 5

1.2.2 Một số nghiên cứu về kháng insulin và RLCH lipid trên BN ĐTĐ type II 6

1.3 Tổng quan các hướng dẫn điều trị RLLPM 7

1.3.1 Một số hướng dẫn điều trị RLLPM chung 7

1.3.2 Một số hướng dẫn điều trị RLLPM trong các hướng dẫn điều trị ĐTĐ type II 15 1.4 Các thuốc điều trị RLLPM 17

1.4.1 Dẫn chất statin 17

1.4.2 Dẫn chất của acid fibric 20

1.4.3 Các thuốc điều trị RLLPM khác 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.1.3 Mẫu nghiên cứu 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 27

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 29

2.2.5 Căn cứ sử dụng để phân tích kết quả trong nghiên cứu 29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân RLLPM, đái tháo đường type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh 33

3.1.1 Đặc điểm chung của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 33

3.1.2 Chức năng gan, thận của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 34

3.1.3 Khảo sát đặc điểm bệnh lý RLLPM của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 35

3.1.4 Khảo sát chỉ số đường huyết của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 36

3.1.5 Khảo sát chỉ số HA của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 37

3.1.6 Khảo sát việc tuân thủ tái khám của BN 37

3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên BN ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục 38

3.2.1 Phân tích danh mục thuốc điều trị RLLPM trong nghiên cứu 38

3.2.2 Phân tích sử dụng thuốc RLLPM tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) 39

3.2.3 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM qua 3 tháng điều trị (thời điểm T1, T2, T3) 43

3.2.4 TTT bất lợi giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác trong đơn 46

3.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc 48

3.2.7 Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của statin 49

3.3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đường huyết, huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 50

3.3.1 Kiểm soát lipid máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 50

3.3.2 Kiểm soát đường huyết sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 52

3.3.3 Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân rối loạn lipid máu, đái tháo đường type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh 55

4.1.1 Đặc điểm chung của Bệnh nhân 56

4.1.2 Chức năng gan, thận của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 56

4.1.3 Đặc điểm bệnh lý RLLPM của BN nghiên cứu 56

4.1.4 Đặc điểm về chỉ số đường huyết của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 58

4.1.5 Đặc điểm chỉ số huyết áp của BN 59

4.1.6 Đặc điểm tuân thủ tái khám của BN 59

4.2 Tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên BN ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng liên tục 59

4.2.1 Danh mục thuốc điều trị RLLPM trong nghiên cứu 59

4.2.2 Phân tích sử dụng thuốc RLLPM tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) 60

4.2.3 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh tại thời điểm T1, T2, T3 66

4.2.4 TTT bất lợi giữa các thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác trong đơn 68

4.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc 69

4.2.6 Phân tích tính phù hợp trong giá sát ADR trên gan của statin 70

4.3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đường huyết và HA sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 70

4.3.1 Kiểm soát lipid máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị : 70

4.3.2 Kiểm soát đường huyết máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị : 71

4.3.3 Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 72

4.4 Hạn chế của đề tài 72

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa

kỳ) ACC/AHA American College of Cardiology/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines

CTTA Thuốc đối kháng với thụ thể Angiotensin II

DL Lipoprotein tỷ trọng trung gian (Intermediate density lipoprotein

- Cholesterol)

EMC Electronic Medicines Compendium (Thông tin hướng dẫn sử

dụng thuốc của Anh

Atherosclerosis Society (EAS) 

HA Huyết áp

HbA1C Glycosylated Haemoglobin ( Hemoglobin gắn glucose)

HMG-CoA

reductase β hydroxy - β metyl - glutaryl CoA- reductase

IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế) LCAT Lecithin-cholesterol-acyl-transferase

VLDL Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (Very low density Lipoprotein -

Cholesterol)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson/WHO 4

Bảng 1.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội xơ vữa Châu Âu 5

Bảng 1.3 Bốn nhóm BN hưởng lợi từ liệu pháp statin 7

Bảng 1.4 Khuyến cáo mục tiêu điều trị đối với LDL-C 9

Bảng 1.5 Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc 10

Bảng 1.6 Liệu pháp statin và các mức hạ LDL-C 10

Bảng 1.7 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị Triglycerid tăng 11

Bảng 1.8 So sánh hướng dẫn ACC/AHA 2013 (ATP IV) và hướng dẫn ESC/EAS, HTMHVN 2015 14

Bảng 1.9 Hướng dẫn điều trị RLLPM của ADA 2017 16

Bảng 1.10 So sánh dược động học và tác dụng hạ LDL-C, TG và tăng HDL-C của các statin 18

Bảng 1.11 Một số nghiên cứu lâm sàng lợi ích khi điều trị RLLPM của các statin 20

Bảng 1.12 Một số đặc điểm dược động học của nhóm fibrat 21

Bảng 1.13 Một số thuốc điều trị RLLPM khác 23

Bảng 2.1 Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân 27

Bảng 2.2 Đánh giá enzym gan 29

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh ĐTĐ và bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu 33

Bảng 3.2 Đặc điểm enzym gan của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 34

Bảng 3.3 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 35

Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số lipid máu của BN 36

Bảng 3.5 Khảo sát chỉ số HbA1C, FPG của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 37

Bảng 3.6 Chỉ số huyết áp của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 37

Bảng 3.7 Danh mục các thuốc điều trị RLLPM sử dụng trong nghiên cứu 38

Bảng 3.8 Phác đồ sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm T0 39

Bảng 3.9 Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên nhóm bệnh nhân đạt và chưa được LDL-C mục tiêu 40

Bảng 3.10 Sử dụng thuốc RLLPM trên BN có tăng TG>5,62 mmol/l 41

Bảng 3.11 Phân tích sử dụng thuốc RLLPM trên BN có tăng enzym gan 42

Bảng 3.12 Phân tích sử dụng thuốc fenofibrat trên BN có chức năng thận suy giảm 42 Bảng 3.13 Phân tích việc sử dụng thuốc rosuvastatin trên BN có chức năng thận suy giảm 43

Bảng 3.14 Số lần thay đổi phác đồ thuốc điều trị RLLPM sau 3 tháng điều trị 43

Bảng 3.15 Các PĐ thuốc điều trị RLLPM được sử dụng tại thời điểm T1, T2, T3 44

Bảng 3.16 Phân tích tính hợp lý khi thay đổi phác đồ tại thời điểm T3 45

Bảng 3.17 Phân tích chỉ số LDL-C của BN không được sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm T1, T2, T3 46

Bảng 3.18 Tỷ lệ BN gặp tương tác thuốc trong đơn 47

Bảng 3.19 Mức độ tương tác thuốc trên BN nghiên cứu 47

Bảng 3.20 Các cặp tương tác thuốc trong đơn 47

Bảng 3.21 Các tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình điều trị 48

Bảng 3.22 Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của Statin 49

Bảng 3.23 Kiểm soát LDL-C sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 50

Bảng 3.24 Kiểm soát TG sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 51

Bảng 3.25 Kiểm soát HDL-C sau 3 tháng, 6 tháng 51

Bảng 3.26 So sánh cholesterol giữa các thời điểm 52

Bảng 3.27 Kiểm soát đường huyết sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 53

Bảng 3.28 Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Hướng dẫn ACC-AHA/ATP IV 8

Hình 1.2 Hướng dẫn theo dõi và xử lý men gan trong quá trình điều trị 12

Hình 2.1 Lưu đồ tổng hợp kết quả số lượng BN trong mẫu nghiên cứu qua các thời điểm 26

Hình 3.1 Phân loại các type RLLPM của BN 35

Hình 3.2 Tỷ lệ BN tuân thủ tái khám qua các tháng 38

Hình 3.3 Mô tả LDL-C tại các thời điểm 50

Hình 3.4 Mô tả TG tại các thời điểm 51

Hình 3.5 Mô tả HDL-C tại các thời điểm 52

1

ĐẶT VĂN ĐỀ

Tần suất mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) ngày càng gia tăng trên toàn thế giới Theo thống kê năm 2017, xấp xỉ 425 triệu người mắc ĐTĐ trong đó 95% là ĐTĐ type II và ước tính đến năm 2045, con số này sẽ tăng đến khoảng 629 triệu với phân nửa số đó không được chẩn đoán, đem lại gánh nặng y tế nặng nề đặc biệt là các nước có thu nhập trung bình và kém [28] Mặc dù đến nay đã có nhiều bước tiến trong điều trị nhưng do vấn đề đô thị hóa nhanh chóng, chế độ ăn uống không lành mạnh và lối sống lười vận động ĐTĐ vẫn là một trong những bệnh lý chuyển hóa phức tạp ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến tỉ lệ tử vong và tàn phế trong cộng đồng, trong đó biến chứng tim mạch là nguyên nhân hàng đầu Nguy cơ mắc bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2-4 lần so với những bệnh nhân không ĐTĐ và có đến 70% số bệnh nhân cuối cùng đều tử vong do nguyên nhân này [38] [22]

Trong các bệnh lý thường đi kèm ĐTĐ, rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của xơ vữa động mạch, cả bệnh ĐMV [28] Bệnh ĐMV và các bệnh lý xơ vữa động mạch là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nước phát triển Trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất rất lớn bệnh nhân mắc RLLPM trong quần thể ĐTĐ type II Tại Việt Nam, thống kê của nhiều tác giả về tỷ lệ gặp RLLPM ở những bệnh nhân đái tháo đường là rất cao chiếm tỷ lệ trên 60%, với thời gian mắc bệnh càng dài thì

tỷ lệ có RLLPM càng nhiều [12] [19]

Mặc dù đã có rất nhiều bằng chứng chứng minh lợi ích rõ ràng của việc kiểm soát tốt RLLPM trong giảm tử vong và biến cố tim mạch ở các bệnh nhân mắc ĐTĐ nhưng RLLPM vẫn chưa được quan tâm đúng mức và điều trị đầy đủ, do đó hiệu quả kiểm soát vẫn chưa thực sự cao Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu

Âu (Centralized Pan-European survey on the Undertreatment of hypercholeSterolemia) cho thấy 42,6% bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc hạ lipid

máu ở châu Âu không đạt mục tiêu LDL-C [41] Ở châu Á thông tin về việc dùng thuốc hạ lipid máu cũng như về tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C còn ít ỏi Theo kết quả của

nghiên cứu REALITY-Asia (Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy in

2

Asia) được thực hiện tại 6 nước châu Á và công bố gần đây, chỉ có 48% bệnh nhân

đạt được mục tiêu LDL-C theo hướng dẫn của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ [39]

Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 1.000 giường Hiện tại bệnh viện quản lý hơn 1.500 bệnh nhân ngoại trú ĐTĐ type

II, trong số đó có rất nhiều bệnh nhân phải sử dụng thuốc điều trị RLLPM Tuy nhiên chưa có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện để đánh giá về việc sử dụng thuốc cũng như hiệu quả kiểm soát RLLPM Vì vậy để góp phần nâng cao chất lượng điều trị RLLPM cho bệnh nhân điều trị ngoại trú và để hạn chế các nguy cơ

biến chứng cũng như hậu quả của bệnh tim mạch, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân

tích sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type II tại khoa Khám bệnh Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh” với các mục tiêu sau:

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân rối loạn lipid máu, đái tháo đường type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh

Mục tiêu 2: Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đường huyết và huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan chung về rối loạn lipid máu

1.1.1 Lipid máu

Lipid là tiền thân của một số hormon và acid mật, là chất truyền tín hiệu ngoại bào và nội bào Các lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo, triglycerid (TG), cholesterol (CT) và phospholipid (PL) Các lipid này không tan không nước, để lưu thông trong huyết tương chúng phải tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là apolipoprotein (Apo) [26]

1.1.2 Lipoprotein

Lipoprotein ngoài thành phần protein còn có các thành phần khác như phospholipid, TG, CT Lipoprotein có dạng hình cầu, các phân tử lipid và protein được liên kết với nhau chủ yếu bằng liên kết Vander Wal Trong phân tử lipoprotein, apolipoprotein và phospholipid chiếm phần vỏ ngoài, rồi đến cholesterol tự do ở phía sau Phần trung tâm gồm triglycerid và cholesterol ester hóa không phân cực Phần vỏ gồm phospholipid và apolipoprotein phân cực, đảm bảo tính hòa tan của lipoprotein trong huyết tương[26]

Lipoprotein được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với

sự tham gia của các enzym LPL (lipoprotein lipase), HL (hepatic lipase) và LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase[26]

* Lipoprotein được phân thành 5 loại theo tỷ trọng tăng dần như sau: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)

Đặc điểm của các loại lipoprotein

Chylomicron (CM): được tạo thành từ lipid thức ăn hấp thu qua niêm mạc ruột Chức năng chính của CM là vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh (từ thức ăn) tới gan

VLDL: giàu TG (50-60%), được tạo thành chủ yếu ở gan có vai trò vận chuyển TG nội sinh cho mô mỡ, sau khi được phân hủy bởi emzym lipase chúng giải phóng ra TG, chúng tăng tỷ trọng hình thành IDL và LDL

HDL: được tổng hợp phần lớn ở gan HDL chứa nhiều protein, chức năng chính của HDL là vận chuyển ngược các phân tử cholesterol từ các mô ngoại vi về gan [26]

1.1.3 Khái niệm rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông

số lipid bị rối loạn (tăng CT hoặc tăng TG, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C…) RLLPM thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết - chuyển hóa Đồng thời RLLPM cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này [1]

Xơ vữa động mạch là sự tích đọng cholesterol dưới lớp áo trong của động mạch làm thành mạch dày lên (thu hẹp lòng mạch), tiếp đó là sự lắng đọng calci đưa đến thoái hóa, loét, sùi do thiếu nuôi dưỡng và làm mô xơ phát triển tại chỗ, sự loét

và sùi khiến nội tâm mạc mất sự trơn nhẵn, tạo điều kiện cho tiểu cầu bám vào và khởi động quá trình đông máu (gây tắc mạch), xơ vữa là bệnh của các mạch tương đối lớn (nhiều lớp áo) [13]

1.1.4 Phân loại rối loạn lipid máu

* Năm 1965, Fredrickson phân RLLPM thành 5 kiểu, sau này được phát triển và bổ sung thêm bằng cách tách kiểu II thành 2 kiểu IIa và IIb [25]

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson/WHO

Type Loại lipoprotein tăng Thành phần lipid tăng

III Cấu trúc bất thường của LDL Triglycerid và Cholesterol

5

* Phân loại theo lipid máu (De Gennes)

Theo De Gennes, Hiệp hội xơ vữa Châu Âu, RLLPM được chia thành tăng cholesterol, tăng triglycerid và tăng hỗn hợp, cách phân loại này đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn

Bảng 1.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội xơ vữa châu Âu [35]

Các chỉ số Tăng Cholesterol

(type IIa)

Tăng TG (type IV)

Tăng lipid máu hỗn hợp (type IIb)

1.2 Tổng quan RLLPM ở bệnh nhân đái tháo đường type II

1.2.1 Đặc điểm RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II

Tình trạng kháng insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng trong

cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ mà gián tiếp bởi lipase nhạy cảm hocmon (HSL: Hormon-sensitive lipase) Sự hoạt hóa HSL được kích thích bởi cathecholamin dẫn tới giải phóng acid béo vào bào tương Trong tình trạng kháng insulin do béo, insulin không ngăn được HSL, sự thủy phân lipid xảy ra không kìm hãm được, làm tăng nồng độ acid béo

Tăng sản xuất VLDL tại gan: VLDL là dạng vận chuyển chính của TG Acid béo từ huyết tương được este béo trở lại thành glycerid tại gan Tăng sản xuất VLDL do tăng TG từ acid béo trong tuần hoàn có thể là lý do quan trọng nhất trong rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ type II

Giảm thanh thải VLDL: hoạt động của LDL ở ĐTĐ type II thường bình thường, nhưng giảm thanh thải VLDL do tăng sản xuất VLDL LDL trở nên bão hòa ở nồng độ triglycerid 150-250 mg/dl (1,7-2,9 mmol/l) làm mất sự thanh thải phù hợp của VLDL

Tăng nồng độ IDL, LDL dạng nhỏ đặc, IDL được chuyển hóa bởi men lipase của gan tạo thành LDL Hoạt động của men lipase của gan tăng ở bệnh nhân ĐTĐ type II có lẽ tham gia vào quá trình biến đổi LDL thành LDL nhỏ đặc

Như vậy bộ ba bất thường: tăng TG, giảm HDL và tăng các tiểu phân LDL nhỏ đậm đặc là đặc trưng của rối loạn chuyển hóa lipid gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type II [37] Trong khi đó đái tháo đường type I lại ít có những bất thường về chuyển hóa lipid cho đến khi xuất hiện biến chứng thận, làm tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, TG, lipoprotein (a) và giảm HDL-C [2]

1.2.2 Một số nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ type II

Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy có tới 70 - 100% bệnh nhân ĐTĐ type II là có bất thường một hay nhiều thành phần lipid máu

Nghiên cứu của Haffner và cộng sự (1991) đã chứng minh các yếu tố liên quan đến sự kháng insulin như béo phì, ĐTĐ type II, THA, tăng TG, tăng CT và giảm HDL-C [40]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Kim Lương (2001) nghiên cứu đặc điểm biến đổi thành phần lipoprotein ở bệnh nhân ĐTĐ type II và bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, tình trạng kháng insulin ở cả hai nhóm bệnh nhân này và đưa

ra chỉ số nguy cơ tương đối của các thông số lipid với biến chứng mạch máu cho kết quả BN có ĐTĐ không có THA tăng TG và giảm HDL-C; BN có ĐTD và THA tăng CT, TG, Apo B, BN tăng HA đơn thuần tăng Apo B, tăng tỷ số Apo B là đặc điểm chung của 3 nhóm Cả 3 nhóm BN có hàm lượng insulin máu và chỉ số kháng insulin tăng rõ rệt giữa các nhóm (p<0,001) Bệnh nhân có biến chứng vi mạch (biến chứng thận, biến chứng võng mạc) có đặc điểm tăng tỷ số CT/HDL-C Bệnh nhân có biến chứng mạch máu lớn có tăng CT, TG, Apo B, tỷ số CT/Apo B, giảm

tỷ số Apo AI/Apo B [18]

7

Nguyễn Thị Thu Hương và Vũ Thị Thanh Huyền (2015) nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân cao tuổi đái tháo đường type II cho kết quả có 80,3% BN có RLLPM, tỷ lệ bệnh nhân RLLPM giảm dần theo tuổi, nồng độ CT và LDL-C trung bình ở nữ giới cao hơn nam giới, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Nồng độ TG trung bình ở cả hai giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) [14]

1.3 Tổng quan các hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu

1.3.1 Một số hướng dẫn điều trị RLLPM chung

Nhìn chung, các hướng dẫn điều trị RLLPM hiện nay đều nhấn mạnh tầm quan trọng của giảm LDL-C để dự phòng biến cố tim mạch Tuy vậy, các tiếp cận

để giảm LDL-C lại khác nhau, được chia thành 2 hướng khuyến cáo: thứ nhất là tiếp cận theo mục tiêu LDL-C để điều trị RLLPM và mục tiêu điều trị được xác định, điều chỉnh theo mức nguy cơ tim mạch toàn thể của bệnh nhân, thứ hai là xác định nhóm đối tượng hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc dựa trên các kết quả thử nghiệm lâm sàng

RLLPM có thể biểu hiện nhiều dạng Tăng LDL-C được quan tâm nhiều nhất

do có nhiều bằng chứng lâm sàng và đều thống nhất rằng giảm LDL-C có thể dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố tim mạch [30][33]

* Hướng dẫn của ACC-AHA/ATP IV (2013) [50]

ACC/AHA 2013 đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa 10 năm theo thang điểm Pooled Cohort Equations (Phụ lục 1) Từ đó phân thành 4 nhóm BN hưởng lợi

từ statin và đưa ra chiến lược điều trị cụ thể

Bảng 1.3 Bốn nhóm BN hưởng lợi từ liệu pháp statin

Nhóm 1

Có bệnh TMXV (hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ rim, đau thắt ngực ổn định, bệnh mạch vành hoặc mạch máu khác đã được tái tưới máu, đột quỵ, tai biến mạch máu não thoáng qua, các bệnh mạch máu ngoại biên do căn nguyên xơ vữa) liệu pháp statin dùng cho nhóm đối tượng này là nhằm phòng ngừa thứ phát

Nhóm 2 LDL-C ≥ 190 mg/dL dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên

phát BTMXV

Nhóm 3

ĐTĐ tuổi 40-75 và có LDL-C 70-189 mg/dL và chưa có biểu hiện của bệnh tim mạch xơ vữa dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV

8

Nhóm 4

Không có ĐTĐ, có nguy cơ BTMXV trong 10 năm tới ≥ 7,5% , mức LDL: 1,8-4,9 mmol/l dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV

Chiến lược điều trị như sau:

* Độ tuổi 10-75 tuổi

Hình 1.1 Hướng dẫn ACC-AHA/ATP IV

Nhóm bệnh nhân hưởng lợi ích từ statin trong dự phòng bệnh tim mạch xơ vữa BN hiện tại đang không điều trị hạ Cholesterol, ước tính nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm mỗi 4-6 năm trên các bệnh nhân tuổi 40-75 chưa có bệnh tim mạch xơ vữa hoặc đái tháo đường trên lâm sàng và có LDL trong

khoảng 70-189 mg/dl (khoảng 1,8-5 mmol/l)

Bệnh TMXV lâm sàng

LDL-C >=190 mg/dL

độ mạnh

Statin cường độ trung bình BN>

75 tuổi hoặc nếu BN không dung nạp với statin cường độ mạnh

Statin cường độ cao (statin cường

độ trung bình nếu bệnh nhân không dung nạp với statin cường

Ước tính nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm sử dụng

phương trình Pooled Cohort

Có

Có

Statin cường độ trung bình đến mạnh

Lợi ích dự phòng bệnh TMXV bằng liệu pháp statin có thể không được rõ ràng như các nhóm BN

khác, cân nhắc các YTNC kèm theo ảnh hưởng đến nguy cơ TMXV và lợi ích phòng ngừa so với

nguy cơ tiềm tàng của tác dụng ngoại ý, khả năng tương tác thuốc và lựa chọn của BN đối với

9

* Hướng dẫn của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [6] và ESC/EAS 2016 [35]

Hướng dẫn của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 và ESC/EAS 2016 sử dụng thang điểm SCORE dự báo tỉ lệ mắc BTM gây tử vong trong 10 năm Thang điểm SCORE có 2 biểu đồ riêng cho nhóm các nước nguy cơ cao (chủ yếu là các nước Tây Âu) và nhóm các nước nguy cơ thấp (chủ yếu là các nước Đông Âu) Tại Việt Nam, sử dụng bảng cho nhóm có nguy cơ thấp (Phụ lục 2)

Thang điểm Score giúp phân tầng nguy cơ tim mạch, từ đó xác định LDL-C mục tiêu cần đạt để xem xét chọn loại statin với liều phù hợp với mức LDL-C mục tiêu

Bảng 1.4 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị đối với LDL-C

chứng cứ

Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch rất cao (BTM,

ĐTĐ type II, ĐTĐ type I có tổn thương cơ quan đích, CKD

trung bình - nặng hoặc điểm SCORE >=10 %, mục tiêu

LDL-C là <1,8 mmol/l (khoảng 70 mg/dl và hoặc giảm 50%

LDL-C khi không thể đạt mục tiêu điều trị

Ở bệnh nhân có nguy cơ rất cao như bệnh nhân sau hội

chứng vành cấp thì mục tiêu là < 1,8 mmol/l (khoảng 70

mg/dl) và tốt hơn nữa là đạt đến mức 1,3 mmol/l (khoảng 53

mg/dl)

Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (các yếu tố nguy cơ

đơn độc tăng rõ rệt, điểm 5 ≤ Score < 10 %) nên xem xét

mục tiêu LDL-C <2,5 mmol/l (khoảng 100 mg/dl)

Ở những đối tượng có nguy cơ trung bình (điểm Score >1%

đến <=5%) nên mục tiêu LDL-C <3,0 mmol/l (khoảng 115

mg/dl)

Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc:

10

Bảng 1.5 Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc

cứ

Kê đơn statin đến liều cao nhất được khuyến cáo mà

bệnh nhân có thể dung nạp được để đạt được mục tiêu

điều trị

Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì phối hợp statin

với thuốc ức chế hấp thu cholesterol (ezetimib), nhất là

trong bệnh cảnh CKD hoặc sau hội chứng vành cấp

Thuốc ức chế hấp thu cholesterol cũng có thể được xem

Liệu pháp hạ statin và các mức hạ LDL-C

Bảng 1.6 Liệu pháp statin và các mức hạ LDL-C Liệu pháp statin mạnh

(mg/ngày)

Liệu pháp statin trung bình (mg/ngày)

Liệu pháp statin yếu (mg/ngày)

Hạ LDL-C ≥ 50% Hạ LDL-C 30% đến < 50% Hạ LDL-C < 30%

Atorvastatin 40-80 mg

Rosuvastatin 20 -40mg

Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5)10 mg Simvastatin 20-40 mg Pravastatin 40 (80) mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2-4 mg

Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg

- Hướng dẫn xử trí tăng TG

Phòng ngừa viêm tụy cấp: một trong các nguy cơ cao trên lâm sàng là khi TG tăng quá cao có thể gây viêm tụy cấp TG cao chiếm tới 10% trong các nguyên nhân gây viêm tụy, đặc biệt khi TG tăng cao trên 10 mmol/l (880 mg/dl) Nhiều trường hợp xảy ra viêm tụy ngay cả khi TG chỉ 5-10 mmol/l (440-880 mg/dl)

11

Phòng ngừa biến cố tim mạch: có các phân tích ghi nhận rằng điều trị tăng TG bằng fibrat có thể làm giảm 13% các biến cố tim mạch chính, chủ yếu là biến cố động mạch vành và lợi ích của fibrat thể hiện rõ hơn khi TG

>2,3 mmol/l (~200 mg/dl) Tuy nhiên, những nghiên cứu này chưa chứng minh được là fibrat làm giảm được tỷ lệ tử vong chung

Khi TG ≥ 500 mg/dl: dùng thuốc giảm làm TG phối hợp với các biện pháp thay đổi lối sống với mục đích phòng ngừa viêm tụy cấp

Khi TG từ 200 - 499 mg/dL: tính non-HDL-C và điều trị theo mục tiêu non-HDL-C

Khi TG từ 150 - 200 mg/dl: điều chỉnh lối sống qua chế độ luyện tập và qua chế độ ăn kiêng, giảm cân nặng, bỏ hút thuốc lá

Bảng 1.7 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị Triglycerid tăng

Có thể xem xét kết hợp

- Theo dõi hiệu quả điều trị và giám sát tác dụng không mong muốn

+ Xét nghiệm lipid máu

Chứng cứ từ các thử nghiệm về xét nghiệm nên được thực hiện để theo dõi lipid ở bệnh nhân đang điều trị còn rất hạn chế

Trước khi bắt đầu điều trị thuốc giảm lipid máu nên thực hiện ít nhất hai lần xét nghiệm cách nhau 1-12 tuần, ngoại trừ các trường hợp cần điều trị thuốc ngay lập tức như các bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp và nguy cơ rất cao

Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc giảm lipid máu nên xét nghiệm lipid máu 8±4 tuần, 8±4 tuần sau khi chỉnh liều đến khi trong phạm vi mục tiêu

Khi bệnh nhân đạt mục tiêu hoặc nồng độ lipid tối ưu thì xét nghiệm lipid máu hàng năm (trừ khi có vấn đề tuân thủ hoặc các lý do chuyên biệt cần đánh giá thường xuyên hơn)

12

Tối thiểu là đánh giá TC nhưng tốt nhất là bộ xét nghiệm lipid máu đầy đủ gồm HDL-C, LDL-C, CT và TG

+ Giám sát chức năng gan

Bệnh nhân cần được giám sát chức năng gan theo sơ đồ sau:

Hình 1.2 Hướng dẫn theo dõi và xử lý enzym gan trong quá trình điều trị

- Xét nghiệm CK ở bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị RLLPM

+ Trước khi điều trị: nếu CK >4 ULN không sử dụng thuốc RLLPM và kiểm tra lại

Enzym gan ban đầu bình thường

Kiểm tra enzym gan sau 12 tuần điều trị

lâmsàng bất thường

13

+ Không cần theo dõi CK thường quy Kiểm tra CK nếu bệnh nhân đau cơ Thận trọng về bệnh cơ và tăng CK ở bệnh nhân có nguy cơ như: người cao tuổi, bệnh gan, bệnh thận…

+ Khi đang dùng statin:

Nếu xét nghiệm CK>5 ULN: ngừng điều trị, kiểm tra lại chức năng thận và theo dõi CK mỗi 2 tuần Đánh giá CK có tăng do nguyên nhân khác không Xem xét bệnh cơ nếu CK còn tăng

Nếu CK≤5 ULN: nếu không có tổn thương cơ, tiếp tục dùng statin (hướng dẫn bệnh nhân theo dõi biểu hiện bệnh cơ, kiểm tra CK sau đó) Nếu có triệu chứng bệnh cơ, theo dõi triệu chứng và CK đếu đặn

* So sánh các hướng dẫn điều trị

- Để đưa ra hướng điều trị RLLPM các khuyến cáo đều dựa trên ước tính nguy cơ tim mạch 10 năm: thang điểm SCORE (ESC/EAS 2016 và HTMHVN 2015) và phương trình Pooled Cohort Equations (ACC/AHA 2013)

- Không còn mức LDL-C và Non-HDL-C mục tiêu trong khuyến cáo của ACC/AHA ATP IV (2013) nhưng đối với ESC/EAS 2016 và HTMHVN 2015 vẫn giữ mức LDL-C và non-HDL-C mục tiêu

- ACC/AHA ATP IV xác định 4 nhóm BN hưởng lợi từ liệu pháp statin trong khi ESC/EAS 2016 và HTMHVN 2015 phân chia theo mức độ nguy cơ tim mạch toàn thể (4 mức) để làm cơ sở điều trị Nhìn chung, 2 cách phân nhóm đối tượng này có nhiều điểm tương đồng (Bảng 1.8) nhưng đáng lưu ý là ESC/EAS

2016 xếp đối tượng BN suy thận mạn mức độ nặng vào nhóm có nguy cơ tim mạch rất cao cần được kiểm soát lipid tích cực trong khi ACC/AHA 2013 lại không phân

BN suy thận nặng vào nhóm được hưởng lợi từ statin

14

Bảng 1.8 So sánh hướng dẫn ACC/AHA 2013 ATP IV và hướng dẫn

ESC/EAS 2016, HTMHVN 2015

Người có biểu hiện

lâm sàng của bệnh

tim mạch do XVĐM

Liệu pháp statin cường độ cao Nếu không hạ được LDL-C >=50 % Xem xét phối hợp thuốc

độ cao

Đái tháo đường

(type I hoặc II)

có tổn thương cơ quan đích

Tăng cholesterol gia đình

Hạ LDL-C xuống

< 100 mg/dl hoặc

<70 mg/Dl nếu nguy cơ rất cao

Xác suất 5%-7,5%

xem xét liệu pháp statin cường độ vừa

Không thuộc các nhóm nguy cơ cao hoặc rất cao, ước tính xác suất tử vong do bệnh tim mạch trong vòng 10

%-<100 mg/dl Xác suất 1%-

<5%: hạ LDL-C

< 115 mg/dL

+ Ở BN không có các nguy cơ ở trên, nên xem xét điều trị statin kết hợp với thay đổi lối sống nếu nồng độ LDL- C vẫn còn >100 mg/dL (2,6 mmol/l) hay có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch

+ Ở BN không có bệnh TMXV, mục tiêu chính là LDL- C<100 mg/dL (2,6 mmol/L) Ở BN đã có bệnh TMXV, mục tiêu LDL-C là <70 mg/dL (1,8 mmol/L),

có thể xem xét dùng statin liều cao

+ Nếu BN không đạt được mục tiêu lipid máu với với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể đặt mục tiêu điều trị là giảm LDL ∼30–40% so với ban đầu

+ Các mục tiêu lipid máu khác bao gồm nồng độ TG <150 mg/dL (1,7 mmol/L) và HDL-C>40 mg/dL (1,0 mmol/L) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở

nữ Cần chú ý ưu tiên mục tiêu điều trị LDL-C với statin trước

+ Nếu vẫn không đạt được mục tiêu với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể phối hợp statin và thuốc hạ lipid máu khác, tuy nhiên các phối hợp này chưa được đánh giá trong các nghiên cứu về hiệu quả lên tim mạch hay tính an toàn Theo nghiên cứu ACCORD lipid, nếu TG≥ 204 mg/dL (2,3 mmol/L) và HDL-C ≤

34 mg/dL (0,9 mmol/L) ở nam giới có thể phối hợp statin với fenofibrat

* BTMXV là những bệnh đã được chẩn đoán xác định bằng các thăm dò xâm

lấn hoặc không xâm lấn (như chụp mạch vành, xạ hình tưới máu cơ tim, siêu âm tim gắng sức, mảng xơ vữa động mạch cảnh trên siêu âm), tiền sử NMCT, hội chứng mạch vành cấp, can thiệp mạch vành qua da, phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành và các thủ thuật can thiệp động mạch khác, đột quị do thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên

Khuyến nghị cụ thể theo bảng sau:

Bảng 1.9 Hướng dẫn điều trị RLLPM của ADA 2017

Trung bình phối hợp ezetimib

Trung bình phối hợp ezetimib

**Nguy cơ bệnh TMXV bao gồm LDL-C>2,6 mmol/l, hút thuốc lá, thừa cân, béo phì, tiền sử gia đình có người bị bệnh TMXV sớm

17

1.4 Các thuốc điều trị RLLPM

Các nhóm thuốc điều trị RLLPM bao gồm các nhóm: dẫn xuất statin, dẫn chất fibrat, nhựa gắn acid mật, acid nicotinic, thuốc ức chế hấp thu cholesterol Chu trình tổng hợp lipid ở gan và vận chuyển lipid ra ngoài gan quyết định đích tác dụng của các thuốc điều trị RLLPM Hiệu quả của thuốc thể hiện bằng sự giảm nồng độ lipid máu, đặc biệt là LDL-C LDL-C càng giảm nhiều thì càng ít xảy ra biến cố tim mạch trên bệnh nhân và hiệu quả điều trị được nâng cao

1.4.1 Dẫn chất statin [25][3]

Nhóm thuốc bao gồm: atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin

Dược động học: các thuốc trong nhóm đều là tiền chất, vào trong cơ thể

được chuyển hóa thành chất có hoạt tính Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa 40-75%, sinh khả dụng của thuốc thấp do thuốc bị chuyển hóa bước đầu ở gan, nồng độ đỉnh của chất có hoạt tính 1-4 h với mọi statin, thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương 95-98% trừ pravastatin 55-60% Thuốc qua được hàng rào máu não trừ fluvastatin và pravastatin, thuốc được chuyển hóa ở gan, cụ thể lovastatin, simvastatin và atorvastatin được chuyển hóa bởi Cyp 3A4, fluvastatin bởi Cyp 2A9, pravastatin liên hợp với sulfat, thời gian bán thải khoảng 1-4h trừ atorvastatin là 14h Thải trừ chủ yếu qua phân, khoảng 5-20% qua thận

Cơ chế tác dụng: statin ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, ngăn

chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL-C và do đó tăng loại trừ LDL-C khỏi máu

Mặt khác, các thuốc trong nhóm cũng làm tăng sinh LDL-Receptor ở màng

tế bào, giúp nhận LDL-C vào trong tế bào và thải trừ lipid qua enzym ở lysosome

Hiệu lực tác dụng của các thuốc trong nhóm khác nhau và phụ thuộc vào liều dùng Các simvastatin hiệu lực gấp hai lần lovastatin, fluvastatin hiệu lực bằng nửa lovastatin…

Các statin đều làm giảm nồng độ LDL-C từ 25-45% tùy theo kiểu

Chuyển hóa qua P450

Nửa đời bán thải

Dự phòng các tai biến mạch vành, nhồi máu cơ tim, xơ vữa động mạch

Simvastatin ngoài các chỉ định chung ở trên thuốc còn chỉ định tốt trong các trường hợp tăng cholesterol máu đồng và dị hợp tử có tính chất gia đình hoặc tăng lipoprotein máu hỗn hợp

Atorvastatin chỉ định tốt trong các trường hợp tăng cholesterol máu đồng, dị hợp tử có tính chất gia đình và tăng lipoprotein máu các type IIa, IIb, III và IV

Pravastatin chỉ định tốt trong các trường hợp tăng lipoprotein máu các type IIa, IIb, III, IV và V

Chống chỉ định

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Người mang thai và thời kỳ cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi

Suy gan, thận, tăng cao transaminase

19

Tác dụng không mong muốn [5][47]

Đau, tiêu cơ vân do tăng phân giải cơ dẫn tới myoglobulin niệu, đau khớp, ban da

Rối loạn tiêu hóa, suy thận

Tăng transaminase (cao gấp 3 lần ULN), bình thường trở lại sau 1-2 tháng ngừng thuốc, tăng creatininkinase

Thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ, suy nhược…

Tương tác thuốc

Tác dụng của thuốc tăng lên khi dùng cùng các thuốc ức chế enzym chuyển hóa ở gan như kháng sinh nhóm macrolid, cyclosporin, ketoconazol, verapamil, ritonavir, delavirdin và tacrolimus

Lưu ý tương tác với nhóm fibrat nhất là gemfibrozil, macrolid, azol… làm tăng tiêu cơ, theo dõi nồng độ creatinin trong huyết thanh một cách chặt chẽ.[36]

Chế phẩm và liều dùng

Lovastatin (Mevacor, Lochol, Recol) viên nén 10 mg, 20 mg, liều khởi đầu

20 mg/lần/ngày, uống vào lúc ăn tối Sau đó, liều thay đổi 10 mg đến 80 mg/ngày, chia nhiều lần Chỉnh liều sau mỗi 4 tuần hoặc lâu hơn Bệnh nhân đang dùng thuốc

ức chế miễn dịch liều dùng như sau bắt đầu 10 mg/ngày, tối đa 20 mg/ngày Phụ nữ mãn kinh bị tăng cholesterol máu từ nhẹ đến vừa dùng 10 mg/ngày, suy thận nặng dùng tối đa 20 mg/ngày

Simvastatin (Zocor, Ladales) viên nén 5 mg, 10 mg, 20 mg Thuốc uống vào buổi tối, liều trung bình 5 mg- 10 mg/ngày Thay đổi liều mỗi 4 tuần nếu cần, tối đa

80 mg/ngày, tăng cholesterol máu đồng và dị hợp tử có tính chất gia đình 40 mg/ngày Bệnh lý mạch vành 20 mg/ngày, sau chỉnh liều

Atorvastatin (Atocor) viên nén10 mg, 20 mg, liều trung bình 10-80 mg/ngày Pravastatin (Vasten) viên nén 10 mg, liều trung bình 10-20 mg/ngày

Fluvastatin (Lescol) viên nén 10 mg, 40 mg, liều trung bình 10-80 mg/ngày Bằng chứng lâm sàng lợi ích của statin

20

Bảng 1.11 Một số nghiên cứu lâm sàng lợi ích khi điều trị RLLPM của

các statin Tên nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Kết quả nghiên cứu

4S [47]

Nghiên cứu mù đôi giả dược với 4444 bệnh nhân có TC cao,

có đau thắt ngực hoặc NMCT dùng thuốc statin

Giảm được TC 25 %, LDL-C 35 %, nâng HDL-

C lên 8%, giảm 42 % tử vong do bệnh mạch vành, 34% tử vong do tim

mạch, 30 % tử vong do mọi nguyên nhân

AFCAPS/TexCA

PS [34]

Nghiên cứu mù đôi giả dược và lovastatin trên 6605 bệnh nhân (5608 nam và 97 nữ)

Giảm 36 % nguy cơ tương đối bệnh mạch vành

Giảm 13 % tử vong chung

và 18%tử vong do ĐMV

CARE [45]

Nghiên cứu mù đôi giả dược, bệnh nhân có NMCT dùng pravastatin

Giảm 24 % tử vong do BMV và giảm tỷ lệ tái phát NMCT, giảm 27% nhu cầu các can thiệp tái phân bố mạch vành

1.4.2 Dẫn chất của acid fibric [25][3]

Từ năm 1967, một dẫn chất đầu tiên của nhóm acid fibric là clofibrat đã được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu Tuy nhiên clofibrat không có tác dụng làm giảm các biến chứng về bệnh tim mạch và thực tế tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch còn gia tăng Các fibrat được thực hành phổ biến trên lâm sàng: fenofibrat, gemfibrozil [31] Đây là nhóm thuốc có hiệu quả trong giảm triglycerid và tăng HDL-C [27]

Đặc điểm dược động học

21

Các thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa khi uống trong bữa ăn, hấp thu kém khi đói Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương 95-98%, chủ yếu gắn vào albumin huyết tương Vì vậy có thể đẩy được một số thuốc cùng gắn mạnh vào albumn huyết tương như viatmin K, các thuốc chống đông máu loại dicumarol, wafarin… hầu hết các thuốc thuộc nhóm đều thủy phân thành chất có hoạt tính Sau khi tác dụng, thuốc được chuyển hóa qua gan, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucorunic, một phần thuốc qua phân

Bảng 1.12 Một số đặc điểm dược động học của các thuốc nhóm fibrat

Thuốc

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương

Thời gian xuất hiện nồng

độ đỉnh của thuốc trong protein huyết tương (giờ)

Thời gian bán thải (giờ)

Tăng hoạt tính lipoprotein lipase ở các mô nhất là ở cơ; điều này sẽ làm tăng tốc độ ly giải thành phần TG trong VLDL và tăng tốc độ chuyển hóa VLDL làm giảm tổng hợp VLDL ở gan và tăng sự hấp thu LDL vào gan

22

Thường sử dụng trên bệnh nhân tăng TG huyết chủ yếu do tăng VLDL đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng TG

Chống chỉ định

Các trường hợp suy gan, suy thận nặng

Người mang thai và thời kỳ cho con bú

Sỏi mật

Trẻ em dưới 10 tuổi

Tác dụng không mong muốn

Thuốc có thể gây rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, khó tiêu, đau bụng, tiêu chảy Đau cơ, viêm cơ, teo cơ

Rối loạn thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, loạn nhịp tim Rối loạn về máu: giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, thiếu máu Ngoài ra thuốc có thể gây tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm, rụng lông, tóc, giảm khả năng tình dục

Tương tác thuốc [49]

Phối hợp thuốc thuộc nhóm với thuốc ức chế HMG-CoA reductase nhóm statin (lovastatin, pravastatin…), cyclosporin làm tăng nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp

Phối hợp với thuốc chống đông máu loại coumarin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông, vì vậy sẽ tăng nguy cơ xuất huyết do do đẩy các thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương

Phối hợp với các thuốc độc với gan (ức chế MAO, perhexillin) làm tăng độc tính của thuốc

Liều dùng [3]

- Fenofibrat: 100 mg fenofibrat không vi hạt tương đương 67 mg hạt vi chuẩn

+ Dạng bào chế vi hạt chuẩn: 200 mg/ngày hoặc 67 mg x 2-4 lần/ngày

+ Chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến: 40-160 mg/ngày

+ Dạng bào chế không vi hạt: 200- 400 mg/ngày

- Clofibrat: 1.000 mg x 2 lần/ngày

23

- Gemfibrozil: 600 mg x 2 lần/ngày

Khuyến cáo sử dụng và các nghiên cứu chứng minh hiệu quả

- Theo ESC/EAS 2016 có các phân tích ghi nhận rằng điều trị tăng TG bằng fibrat có thể làm giảm 13% các biến cố tim mạch chính, chủ yếu là biến cố động mạch vành và lợi ích của fibrat thể hiện rõ hơn khi TG>2,3 mmol/l (200 mg/dl), tuy nhiên những nghiên cứu này chưa chứng minh fibrat làm giảm tỷ lệ tử vong[35]

- Hiệu quả lâm sàng của fibrat đã được xác định qua một số nghiên cứu ngẫu nhiên: Helsinki Heart Study (HHS), Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study, Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) [52][43][36]

-2-6 g/ngày chia làm 3 lần

-Giãn mạch da,

đỏ bừng, rối loạn tiêu hóa

-Tăng enzym gan, tăng glucose ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng acid uric -CCĐ: rối loạn chức năng gan cấp tính, bệnh gout nặng CCĐ tương đối ở bệnh nhân ĐTĐ

Ezetimib

[27][32]

-Ức chế hấp thu CT

-10 mg/ngày -Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh

bụng, tiêu chảy, viêm khớp

-CCĐ: kết hợp

24

nhẹ TG, tăng nhẹ HDL-C

thận

với statin ở bệnh nhân gan tiến triển

Omega 3

[29]

-Ức chế tổng hợp VLDL ở gan nên có tác dụng giảm TG huyết tương

-BN tăng TG máu, nên phối hợp cùng với fibrate

- 2-5 g/ngày

-TDKMM: buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, táo bón, tiêu chảy đặc biệt khi dùng liều cao

HDL-C:3-5%

-RLPPM type IIa

statin trường hợp không đạt đích điều trị LDL-C

statin

Cholestyram

g/ngày

- Colestipol 5-20 g/ngày

- Colesevelam 2,6-3,8 g/ngày

25

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân điều trị ngoại trú ĐTĐ type II và có bệnh án theo dõi được lưu trữ tại khoa Khám bệnh bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Ninh, mỗi bệnh nhân được theo dõi trong vòng 6 tháng, trong khoảng thời gian từ tháng 01/2018 - 07/2018 Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu nếu thoả mãn các tiêu chuẩn sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- BN đến khám ở khoa Khám bệnh tại phòng khám ngoại trú nội tiết

- BN được chẩn đoán ĐTĐ type II và đang được điều trị bằng thuốc ĐTĐ

- BN được chẩn đoán RLLPM hoặc phải điều trị bằng thuốc điều trị RLLPM

- BN được làm đầy đủ các xét nghiệm lipid máu (LDL-C, HDL-C, TG, CT); HbA1C và FPG tại thời điểm thu nhận vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân phải nhập viện điều trị nội trú

- Bệnh nhân tử vong

2.1.3 Mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, thu thập toàn bộ các bệnh án đến khám trong 2 tuần đầu của tháng 1/2018 từ ngày 2/1/2018-17/1/2018 thỏa mãn tiêu chẩn lựa chọn và tiêu chẩn loại trừ thu được 304 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Tiến hành nghiên cứu mô tả dọc theo thời gian Mẫu thu được được trình bày theo lưu

đồ mẫu dưới đây:

26

Hình 2.1 Lưu đồ tổng hợp kết quả số lượng bệnh nhân trong mẫu

nghiên cứu qua các thời điểm 2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu theo dõi dọc theo thời gian trên bệnh nhân có RLLPM trên bệnh nhân đái tháo đường type II tại khoa Khám bệnh

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

* Quy trình thu thập thông tin

Quy trình khám ngoại trú tại khoa Khám bệnh như sau: các bệnh nhân được bác sỹ khám lâm sàng tại Phòng khám, sau đó cho đi làm xét nghiệm sinh hóa tại khoa Xét nghiệm Sau khi có kết quả xét nghiệm bác sỹ sẽ cho đơn thuốc và dặn dò bệnh nhân, hẹn tái khám sau 1 tháng

Thông tin bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm được ghi chép, lưu trữ trên bệnh án ngoại trú và được thu thập theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 3) Quy ước thời gian bắt đầu nghiên cứu được ký hiệu là T0, tái khám sau

1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng lần lượt là T1, T2, T3, T6

Quá trình thu thập thông tin được thực hiện cụ thể như sau:

T0: 304 bệnh nhân Tiêu chuẩn loại trừ Tiêu chuẩn lựa chọn

T1: 288 bệnh nhân 16 BN không tái khám

T2: 277 bệnh nhân 27 BN không tái khám

T3: 281 bệnh nhân 23 BN không tái khám

T6: 281 bệnh nhân 23 BN không tái khám

27

Bảng 2.1 Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân

- Đơn thuốc: tên biệt dược, hoạt chất, hàm lượng, liều dùng, cách dùng

- Tác dụng không mong muốn (nếu có) Thời điểm: liên tục

mỗi tháng trong 3

tháng (T1, T2, T3),

và sau 6 tháng (T6)

Thu thập thông tin về sử dụng thuốc của BN

- Đơn thuốc: tên biệt dược, hoạt chất, hàm lượng, liều dùng, cách dùng

- Các xét nghiệm sinh hóa máu: bộ lipid máu (LDL-C,

HDL-C, TG, CT), FPG, HbA1C, ASAT, ALAT

- TDKMM (nếu có)

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân rối loạn lipid máu, đái tháo đường type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh

- Đặc điểm chung của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

- Chức năng gan, thận của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

- Khảo sát đặc điểm bệnh lý RLLPM của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

- Khảo sát chỉ số đường huyết của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

28

- Khảo sát chỉ số HA của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

- Khảo sát việc tuân thủ tái khám của BN

2.2.3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục

* Phân tích danh mục thuốc điều trị RLLPM trong nghiên cứu

* Phân tích sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

(T0)

- Phác đồ sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm T0

- Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên nhóm bệnh nhân đã đạt

+ Phân tích tính hợp lý khi thay đổi phác đồ tại thời điểm T3

+ Phân tích chỉ số LDL-C của BN không được sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại các thời điểm T1, T2, T3

* Tương tác thuốc bất lợi giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác

trong đơn

* Tác dụng không mong muốn của thuốc

* Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của statin

2.2.3.3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đường huyết và huyết áp sau

29

3 tháng, 6 tháng điều trị

- Kiểm soát lipid máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

- Kiểm soát đường huyết sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

- Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

- Số liệu từ mẫu thu thập số liệu được xử lý bằng phần mềm Excel 2016,

SPSS 16.0

- Thống kê mô tả: các biến số phân hạng được biểu diễn bằng tỷ lệ % Các

biến số liên tục phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung bình  độ lệch chuẩn (TBSD) Biến số liên tục phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng trung

vị và khoảng tư phân vị

2.2.5 Căn cứ sử dụng để phân tích kết quả trong nghiên cứu

* Đánh giá chức năng thận

- Dựa vào công thức tính độ thanh thải của Cockcroft & Gault

Trong đó: tuổi BN (năm), thể trọng (kg), creatinin huyết thanh (mmol/l) Dựa vào Tờ thông tin sản phẩm về hiệu chỉnh liều của fenofibrat biệt dược Colestrim 160 mg và chống chỉ định, hiệu chỉnh liều của rosuvastatin biệt dược Surotadina 5 mg và Colarosu 10 mg, Tờ thông tin sản phẩm trên EMC [7][42], phân loại Clcr theo các mức <30 ml/phút, 30-49 ml/phút và 50-60 ml/phút và ≥60 ml/phút

* Đánh giá enzym gan

Dựa vào 2 thông số ASAT, ALAT

Bảng 2.2 Đánh giá enzym gan Enzym gan